Производные пиримидона в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов gsk3&beta или gsk3&beta и cdk5/p25

Есть еще 12 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Производное пиримидона, представленное формулой (III)

Рисунок 1

где R1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С3-6циклоалкильной группой, С1-4алкильной группой, С1-4алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;

R3 и R4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, С1-6алкильную группу, гидроксигруппу, С1-4алкоксигруппу или атом галогена;

R5 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу или атом галогена;

когда m равно 0, р равно 1, 2 или 3,

когда m равно 1, р равно 0, 1 или 2,

когда m равно 2, р равно 0 или 1.

2. Производное пиримидона, представленное формулой (III) по п.1, где R5 представляет собой атом галогена.

 

Текст

Смотреть все

009456 Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны в качестве промежуточного соединения для получения соединений, обладающих ингибирующей активностью в отношении GSK3 или GSK3 и cdk5/p25 и полезных в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью GSK3 или GSK3 и cdk5/p25, более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Сущность изобретения Согласно настоящему изобретению предложено производное пиримидона, представленное формулой (III) где R1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С 3-6 циклоалкильной группой,С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;R3 и R4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, C1-6 алкильную группу, гидроксигруппу, C1-4 алкоксигруппу или атом галогена;R5 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу или атом галогена; когда m равно 0, р равно 1, 2 или 3,когда m равно 1, р равно 0, 1 или 2,когда m равно 2, р равно 0 или 1. Предпочтительными являются производные пиримидона, представленные формулой (III), где R5 представляет собой атом галогена. Подробное описание изобретения При использовании здесьC1-6 алкильная группа представляет собой прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, например метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, неопентильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу и подобные; С 1-4 алкоксигруппа представляет собой алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, например метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу и подобные; атом галогена представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода. Способ получения Соединения формулы (III) можно получить способом, представленным на схеме 1. Схема 1(В указанной выше схеме определения R1, R3, R4, R5, р и m такие, как описано ранее.) В соответствии с этим способом проводят взаимодействие 3-кетоэфира формулы (IV) с соединением формулы (V). Эту реакцию можно осуществлять в присутствии карбоната калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол и подобные, или без него, при подходящей температуре в интервале от 25-140C в атмосфере обычного воздуха. Альтернативно, соединения формулы (III), где R5 представляет собой атом водорода, можно галогенировать для того, чтобы получить соединения формулы (III), где R5 представляет собой атом галогена, такой как атом брома или атом хлора. Эту реакцию можно осуществить в кислой среде, такой как уксусная кислота или пропионовая кислота, в присутствии бромсукцинимида, или хлорсукцинимида, или брома. Кроме того, соединения формулы (III), где R5 представляет собой атом фтора, можно получить по аналогии со способом, описанным в Tetrahedron Letters, Vol. 30,45, pp. 613-616, 1989. Соединения формулы (V) или (IV) имеются в продаже, или их можно синтезировать способами, хо-1 009456 рошо известными специалистам в данной области техники. Например, соединения формулы (IV), где R1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой или атомом галогена, можно получить путем взаимодействия пиримидин-4-карбоновой кислоты, возможно замещенной С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой или галогеном, с моноэфиром малоновой кислоты. Это взаимодействие можно осуществлять способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например в присутствии связывающего агента, такого как 1,1'-карбонил-бис-1H-имидазол, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре в интервале от 20 до 70C. Соединения по изобретению могут быть использованы для получения соединений формулы (I) где X представляет собой два атома водорода, атом серы, атом кислорода или С 1-2 алкильную группу и атом водорода;Y представляет собой связь, этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу, карбонильную группу, атом азота, возможно замещенный С 1-6 алкильной группой, фенильной или бензильной группой; или метиленовую группу, возможно замещенную одной или двумя группами, выбранными из C1-6 алкильной группы, бензильной группы,гидроксигруппы, С 1-4 алкоксигруппы, С 3-6 циклоалкилметилокси, С 1-2 пергалогенированной алкильной группы, аминогруппы, ацетиламиногруппы или фенильной группы;R1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С 3-6 циклоалкильной группой,С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена; когда Y представляет собой связь, возможно замещенную метиленовую группу или карбонильную группу, тогда R2 представляет собой С 1-6 алкильную группу, возможно замещенную С 6,10 арилокси или С 6,10 ариламиногруппой; С 3-6 циклоалкильную группу, С 1-4 алкилтиогруппу, С 1-4 алкоксигруппу, С 1-2 пергалогенированную алкильную группу, C1-3 галогенированную алкильную группу, фенилтиогруппу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетерагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из С 1-6 алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С 1-2 пергалогенированной алкильной группы, С 1-3 галогенированной алкильной группы, гидроксигруппы, С 1-4 алкоксигруппы, нитро,циано, амино, С 1-5 моноалкиламиногруппы, С 2-10 диалкиламиногруппы, С 1-6 алкилкарбониламиногруппы,С 6,10 арилкарбониламиногруппы, С 1-4 алкилсульфонильной группы, С 1-4 алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы; когда Y представляет собой этениленовую группу, этиниленовую группу, атом кислорода, атом серы, сульфонильную группу, сульфоксидную группу или возможно замещенный атом азота, тогда R2 представляет собой С 1-6 алкильную группу (возможно замещенную С 6,10 арилокси или С 6,10 ариламиногруппой), С 3-6 циклоалкильную группу, С 1-2 пергалогенированную алкильную группу, С 1-3 галогенированную алкильную группу, бензильную группу, бензольное кольцо, индановое кольцо, 5,6,7,8-тетрагидронафталиновое кольцо, нафталиновое кольцо, пиридиновое кольцо, пиррольное кольцо, тиофеновое кольцо, фурановое кольцо или имидазольное кольцо; бензильную группу или кольца, возможно замещенные 1-4 заместителями, выбранными из C1-6 алкильной группы, метилендиоксигруппы, атома галогена, С 1-2 пергалогенированной алкильной группы, C1-3 галогенированной алкильной группы, гидроксильной группы, С 1-4 алкоксигруппы, нитро, циано, амино, С 1-5 моноалкиламиногруппы, С 2-10 диалкиламиногруппы, С 16 алкилкарбониламиногруппы, С 6,10 арилкарбониламиногруппы, С 1-4 алкилсульфонильной группы, С 1-4 алкилсульфонилоксигруппы или фенильной группы;R3 и R4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, C1-6 алкильную группу, гидроксигруппу, С 1-4 алкоксигруппу или атом галогена;R5 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу или атом галогена; когда m равно 0, р равно 1, 2 или 3,когда m равно 1, р равно 0, 1 или 2,когда m равно 2, р равно 0 или 1, иn представляет собой 0-3,которые обладают ингибирующей активностью в отношении GSK3 или GSK3 и cdk5/p25 и полезны в качестве активного ингредиента лекарства для профилактического и/или терапевтического лечения заболевания, вызванного ненормальной активностью GSK3 или GSK3 и cdk5/p25, более конкретно нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.-2 009456 Пиримидоновые соединения, представленные указанной выше формулой (I), можно получить в соотвествии со схемой 2. Схема 2(В указанной выше схеме определения R1, R2, R3, R4, R5, X, р, m и n такие, как описано ранее для соединения формулы (I).) Проводят взаимодействие пиримидин-5(1H)-онового производного, представленного указанной выше формулой (III), где R1 такой, как он определен для соединения формулы (I), с основанием, таким как гидрид натрия, карбонат натрия или карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид,N-метилпирролидин, N,N-диметилацетамид или хлороформ, при подходящей температуре в интервале от 0 до 130C в атмосфере обычного воздуха, затем добавляют соединение формулы (II), где R2, X, Y и n такие, как определено для соединения формулы (I), и L представляет собой уходящую группу, предпочтительно бромид или мезилоксигруппу, с получением соединения указанной выше формулы (I). Соединения формулы (II) имеются в продаже, или их можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. В указанных выше реакциях иногда может быть необходима защита и удаление защиты функциональной группы. Подходящую защитную группу Pg можно выбрать в зависимости от типа функциональной группы и можно использовать способ, описанный в литературе. Примеры защитных групп, способов защиты и удаления защиты приведены, например, в Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2ndEd. (John WileySons, Inc., New York). Химические примеры Настоящее изобретение далее объяснено более конкретно со ссылкой на следующие основные примеры, однако, объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. Пример 1 (соединение 24 табл. 1). 3-Хлор-9-(2(S)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 1.1. 2-(Пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Смесь 1,75 г (9,0 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте DE 2705582), 5,0 г (30,55 ммоль), 1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина дигидрохлорида (полученного аналогично патенту США 4262122) и 2,49 г (18,0 ммоль) карбоната калия в 30 мл метанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли путем выпаривания. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 1,15 г (56%) продукта. Точка плавления: 268-272C. 1.2. 3-Хлор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Суспензию 3,0 г (13,09 ммоль) 2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 60 мл уксусной кислоты обрабатывали 1,75 г (15,7 ммоль) N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревали при 90C в течение 18 ч. Охлажденный раствор выпаривали для удаления растворителя и добавляли воду. Продукт выделяли, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 2,95 г (86%) твердого вещества. Точка плавления 208-210C. 1.3. 3-Хлор-9-(2(S)-гидрокси-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,6 г (2,27 ммоль) 3-хлор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 6,7 мл безводного диметилформамида добавляли 0,20 г (5,10 ммоль) гидрида натрия(60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50C в течение 20 мин. Добавляли 0,361 мл (2,73 ммоль) (S)-хлор-1-фенилэтанола и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки путем хроматографии на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4 получали 0,598 г (69%) чистого продукта. Точка плавления 158-160C. Пример 2 (соединение 23 табл. 1). 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9 тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 2.1. 3-Метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Смесь 10,72 г (51,48 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-2-метил-3-оксипропионата (полученного по-3 009456 аналогии со способом, описанным в патенте DE 2705641 и US 4110450), 6,98 г (51,48 ммоль), 1,4,5,6 тетрагидро-2-пиримидинамина дигидрохлорида (полученного аналогично патенту США 4262122) и 7,11 г (51,48 ммоль) карбоната калия в 250 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли путем выпаривания. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией. Фильтрат растворяли в хлороформе и раствор фильтровали и упаривали с получением 8,6 г (69%) продукта. Точка плавления: 206-207C. 2.2. 3-Метил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Раствор, содержащий 0,608 г 3-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в безводном диметилформамиде обрабатывали 0,11 г (2,5 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле), и смесь нагревали до 40C в течение 1 ч. По каплям добавляли 0,497 г (2,5 ммоль) фенацилбромида, растворенного в 5 мл диметилформамида, и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 100/0/0 до 98/2/0,2. Получали чистый продукт, который растирали в диэтиловом эфире с получением 0,309 г (34%) желтого твердого вещества. Точка плавления: 184-185C. Пример 3 (соединение 17 в табл. 1). 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 3.1. 5,5-Дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин. Смесь 2,95 г (16,12 ммоль) 2,2-дифтор-1,3-пропандиамина дигидрохлорида (Tetrahedron (1994) 50(29), 8617-8632), 1,54 г (16,12 ммоль) гуанидина гидрохлорида и 2,19 г (32,23 ммоль) метилата натрия нагревали при 150C в течение 18 ч. Охлажденную смесь использовали как таковую на следующей стадии. 3.2. 7,7-Дифтор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Суспензию 2,17 г (16,12 ммоль) 5,5-дифтор-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамина и 1,81 г (16,12 г) карбоната калия в 30 мл этанола обрабатывали 2,55 г (13,13 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата. Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 32 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали и полученный в результате остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях 97,5/2,5/0,25. Таким образом получали 0,22 г (6,3%) продукта. 3.3. 7,7-Дифтор-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Раствор 0,22 г (0,829 ммоль) 7,7-дифтор-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2 а]пиримидин-4-она в 4 мл безводного диметилформамида обрабатывали 36,2 мг (0,829 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли нагреваться до 40C в течение 30 мин. Охлажденный раствор (-10C) обрабатывали 0,165 г (0,829 ммоль) фенацилбромида и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношении 98/2/0,2 с получением 56 мг (17%) продукта. Точка плавления: 233-234C. Пример 4 (соединение 19 в табл. 1). 9-(2(S)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил(пиримидин-4 ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 4.1. 7,7-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Смесь, содержащую 5,15 г (26,52 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте DE 2705582), 4,34 г (26,52 ммоль) 5,5-диметил-1,4,5,6 тетрагидро-2-пиримидинамина моногидрохлорида (полученного по аналогии с патентом США US 4262122) и 3,66 г (26,5 ммоль) карбоната калия в 60 мл метанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали и добавляли воду. Полученный в результате осадок выделяли фильтрацией и сушили с получением 4,86 г (71%) продукта. Точка плавления: 194-196C. 4.2. 9-(2(S)-Гидрокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-он. К раствору 0,40 г (1,55 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 10 мл безводного диметилформамида добавляли 0,132 г (3,42 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и полученную в результате смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли 0,535 г (3,42 ммоль) (S)-2-хлор-1-фенилэтанола и реакционную смесь нагревали при 50C в течение 7 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракты-4 009456 сушили и упаривали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 95/5 с получением 0,084 г (14%) продукта, который превращали в солянокислую соль обычным способом. Точка плавления 113-115C. []D+54,7C (с=0,6,СН 3 ОН). Пример 5 (соединение 54 в табл. 1). 9-(2(S)-Этокси-2-фенилэтил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4 ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,092 г (0,244 ммоль) 7,7-диметил-9-[2-(2(S)-гидроксифенилэтил)]-2-(пиримидин-4-ил)6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,010 г (0,244 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К этому раствору, охлажденному до 0C, добавляли 0,019 мл(0,244 ммоль) йодэтана и смесь нагревали при 60C в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле,элюируя смесью дихлорметан/метанол/аммиак в соотношениях от 95/5/0,5 с получением 57 мг (56%) продукта. Точка плавления 113-115C. []D+19,4C (с=0,82, СН 3 ОН). Пример 6 (соединение 58 в табл. 1). 9-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-гидроксипропил)-7,7 диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 6.1. 7,7-Диметил-9-(2-оксопропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин 4-он. К раствору 3,815 г (14,83 ммоль) 7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2 а]пиримидин-4-она в 50 мл безводного диметилформамида добавляли 0,771 г (19,28 ммоль) гидрида натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 1,54 мл (19,28 ммоль) 1-хлорпропанона и раствор нагревали при 60C в течение 4 ч. К охлажденному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 90/10 с получением 2,58 г (85%) продукта. 6.2. 9-(2-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-гидроксипропил)-7,7-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,3 г (0,957 ммоль) 7,7-диметил-9-(2-оксопропил)-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 2 мл безводного тетрагидрофурана при -2C добавляли 2,1 мл(9,57 ммоль) раствора 3,4-(метилендиокси)фенилмагнийбромида (1 М раствор в смеси тетрагидрофуран/толуол 50/50) в течение 20 мин. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном и экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/циклогексан в соотношениях от 50/50 до 100/0 с получением 0,210 г (50%) продукта. Точка плавления: 194-196C. Пример 7 (соединение 2 в табл. 2). 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил 2,3-дигидро-1H-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорид (1:1). 7.1. 5,5-Диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-иламина гидробромид (1:1). К раствору 15 г (0,17 ммоль) 1,2-диамино-2-метилпропана в 150 мл воды при 0C частями добавляли 18 г (0,17 моль) бромциана и температуре позволяли нагреваться до комнатной в течение 4 ч. Воду удаляли выпариванием и этанол добавляли и выпаривали. После растирания в смеси диэтилового эфира и этанола получали 29,5 г (89%) продукта в виде аморфного гигроскопического твердого вещества. 7.2. 2,2-Диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1 Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-он. Смесь, содержащую 2,0 г (10,3 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 2,0 г (10,3 ммоль) 5,5-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазол-2-иламина гидробромида и 2,85 г (20,6 ммоль) карбоната калия в 15 мл метанола, нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Растворитель удаляли выпариванием и остаток обрабатывали водой и экстрагировали дихлорметаном. Экстракты сушили и выпаривали с получением 0,960 (39%) продукта. Точка плавления: 238-240C. 7.3. 1-[3-(2-Фторфенил)пропил]-2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1 Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она гидрохлорид (1:1). Раствор 0,2 г (0,822 ммоль) 2,2-диметил-7-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1 Н-имидазо[1,2-а]пиримидин-5-она в 6 мл безводного диметилформамида обрабатывали 39 мг (0,986 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле) и смесь нагревали при 60C в течение 10 мин. К охлажденной реакционной смеси добавляли 0,210 г (0,904 ммоль) 1-[3-(метилсульфонилокси)пропил]-2-фторбензола и нагревание поддерживали при 130C в течение 1 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты-5 009456 промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 99/1 до 90/10 с получением 0,25 г (80%) продукта, который обрабатывали 1 эквивалентом хлористого водорода в изопропаноле с получением моногидрохлорида. Точка плавления: 170-172C. Пример 8 (соединение 1 в табл. 3). 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8-метил-2-(пиримидин-4 ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 8.1. 8-Метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Смесь 7,76 г (40,0 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте DE 2705582), 6,0 г (40,0 ммоль) 6-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2 иламина гидрохлорида (полученного в соотвествии с J. Org. Chem., 20, 1955, 829-838) и 8,29 г (60,0 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 3,81 г (39%) продукта. Точка плавления: 199-201C. 8.2. (4-Фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты метиловый эфир. К суспензии 14,34 г (32,47 ммоль) ацетата свинца(IV) в 100 мл безводного толуола добавляли смесь 5,2 г (30,92 ммоль) 1-(4-фтор-2-метоксифенил)этанона и 15,02 мл (123,13 ммоль) эфирата трифторида бора в 9 мл этанола. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К охлажденной смеси добавляли воду и полученный в результате раствор экстрагировали толуолом. Экстракты промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия. Растворитель выпаривали до сухости с получением 6 г в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 8.3. 2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этанол. К суспензии 1,72 г (45,41 ммоль) литийалюминийгидрида в 120 мл тетрагидрофурана при 0C по каплям добавляли 6 г (30,27 ммоль) растворенного в 120 мл (4-фтор-2-метоксифенил)уксусной кислоты метилового эфира и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл диэтилового эфира при 0C и обрабатывали избытком насыщенного водного раствора сульфата натрия. Добавляли дополнительно твердый сульфат натрия и органическую фазу фильтровали для удаления солей. Растворитель выпаривали до сухости с получением 5,1 г (99%) продукта в виде масла. 8.4. Метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этиловый эфир. К раствору 5,1 г (29,97 ммоль) 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этанола в 30 мл безводного дихлорметана добавляли при 0C 6,26 мл (44,95 ммоль) триэтиламина и 3,5 мл (44,95 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную в результате смесь перемешивали при 0C в течение 1 ч. Эту смесь затем разбавляли водой и дихлорметаном и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и выпаривали с получением 7 г (100%) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира. 8.5. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)-этил]-8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,18 г (0,74 ммоль) 8-метил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 4 мл безводного диметилформамида добавляли 0,033 г (0,81 ммоль) гидрида натрия (60%ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50C в течение 20 мин. Добавляли 0,202 г (0,81 ммоль) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4, получали 0,154 г (53%) чистого продукта. Точка плавления: 148-150C. Пример 9 (соединение 2 в табл. 3). 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 9.1. 8,8-Диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Смесь 2,39 г (12,31 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата (полученного по аналогии со способом, описанным в патенте DE 2705582), 2,33 г (11,19 ммоль) 6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидробромида (полученного в соответствии с Bull. Soc. Chim. Belg., 1950, 59, 573-587) и 3,25 г (23,5 ммоль) карбоната калия в 25 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 1 г (35%) продукта. Точка плавления: 265267C. 9.2. 9-[2-(4-Фтор-2-метоксифенил)этил]-8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидро-пиримидо-6 009456 пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,035 г (0,86 ммоль) гидрида натрия(60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50C в течение 20 мин. Добавляли 0,212 г (0,86 ммоль) метансульфоновой кислоты 2-(4-фтор-2-метоксифенил)этилового эфира и перемешивание продолжали в течение 18 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/4, получали 0,136 г (43%) чистого продукта. Точка плавления: 196-198C. Пример 10 (соединение 11 в табл. 3). 9-(2(S)-Гидрокси-2-фенилэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин 4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,2 г (0,78 ммоль) 8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2 а]пиримидин-4-она в 3 мл безводного диметилформамида добавляли 0,07 г (1,71 ммоль) гидрида натрия(60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50C в течение 1 ч. Добавляли 0,158 г (1,01 ммоль) (1-S)-2-хлор-1-фенилэтанола и смесь оставляли перемешиваться при 120C в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 96/24,получали 0,21 г (72%) чистого продукта. Точка плавления: 178-179C, []D+45,7C (с=0,784, CHCl3). Пример 11 (соединение 15 в табл. 3). 8,8-Диметил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил 6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,24 мл (3,3 ммоль) диметилсульфоксида в 3 мл безводного дихлорметана при -78C добавляли 0,42 мл (2,93 ммоль) трифторуксусного ангидрида в 2 мл безводного дихлорметана и смесь оставляли перемешиваться при -78C в течение 20 мин. Добавляли 0,201 г (0,53 ммоль) 9-(2(S)-гидрокси-2-фенилэтил)-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 2 мл безводного дихлорметана при -78C и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Добавляли 0,62 мл (4,47 ммоль) триэтиламина и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 0,045 г (23%) чистого продукта. Точка плавления: 203-205C. Пример 12 (соединение 19 в табл. 3). 8-Этил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9 тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 12.1. 8-Этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. Смесь 5 г (25,75 ммоль) этил-3-(4-пиримидинил)-3-оксопропионата, 3,83 г (23,41 ммоль) 6-этил 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламина гидрохлорида (полученного в соответствии с J. Org. Chem., 20,1955, 829-838) и 6,794 г (49,16 ммоль) карбоната калия в 50 мл этанола нагревали при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли выпариванием. Полученный остаток обрабатывали водой и осадок выделяли фильтрацией с получением 3,62 г (60%) продукта. Точка плавления: 226-228C. 12.2. 8-Этил-9-(2-оксо-2-фенилэтил)-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин 4-он. К раствору 0,35 г (1,36 ммоль) 8-этил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиримидо[1,2-а]пиримидин-4-она в 7 мл безводного диметилформамида добавляли 0,071 г (1,77 ммоль) гидрида натрия(60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 25C в течение 15 мин. При 0C добавляли 0,352 мл (1,77 ммоль) фенацилбромида. Смесь оставляли перемешиваться при 0C в течение 3 ч и температуре позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и упаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан/метанол в соотношениях от 100/0 до 98/2,получали 0,163 г (32%) чистого продукта. Точка плавления: 187-189C. Пример 13 (соединение 20 в табл. 3). 9-[2-(4-Фторфенил)-2(S)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. 13.1. (1S)-2-Бром-1-фенилэтанол. К раствору 2,30 мл (2,30 ммоль) комплекса боран-тетрагидрофуран (1 М раствор в тетрагидрофуране) добавляли при -30C 0,46 мл (0,46 ммоль) (S)-2-метил-CBS (Corey, Bakshi, Shibata)-оксазаборолидина(1 М раствор в толуоле). К раствору за 1 ч добавляли 0,5 г (2,30 ммоль) 4'-фторфенацилбромида в 1,85 мл безводного дихлорметана в это время температуру внутри поддерживали при -30C. Смесь перемешивали при -20C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 1,85 мл метанола. Раствор нагревали до комнатной температуры, добавляли 5,55 мл водной соляной кислоты (1 н.). Смесь экстрагировали этилацета-7 009456 том, экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением 0,498 г 2 бром-1-фенилэтанола, который использовали без очистки в следующей реакции. 13.2. 9-[2-(4-Фторфенил)-2(S)-гидроксиэтил]-8,8-диметил-2-пиримидин-4-ил-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а]пиримидин-4-он. К раствору 0,3 г (1,17 ммоль) 8,8-диметил-2-(пиримидин-4-ил)-6,7,8,9-тетрагидропиримидо[1,2-а] пиримидин-4-она в 5 мл безводного диметилформамида добавляли 0,105 г (2,57 ммоль) гидрида натрия(60%-ная суспензия в минеральном масле) и смесь оставляли перемешиваться при 50C в течение 1 ч. Добавляли 0,332 г (1,01 ммоль) (1-S)-2-бром-1-фенилэтанола и смесь оставляли перемешиваться при 120C в течение 12 ч. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили и выпаривали с получением неочищенного продукта. После очистки хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получали 0,24 г (52%) чистого продукта. Точка плавления: 176-178C. []D=+51,6C (с=0,844, CHCl3). Перечень химических структур и физических данных для соединений указанной выше формулы (I),иллюстрирующих настоящее изобретение, приведен в табл. 1, 2 и 3. Соединения готовили способами из примера. В этих таблицах R1 представляет собой незамещенную пиримидин-4-ильную группу, Ph представляет собой фенильную группу, Et представляет собой этильную группу, Me представляет собой метильную группу, (S), (R) или (рац.) указывает в колонке "Y" стереохимию атома углерода.(S) означает абсолютную S-конфигурацию. В табл. 1 для соединений формулы (I) "m" и "р" равны 1; в табл. 2 для соединений формулы (I) "m" равно 0 и р равно 1, и в табл. 3 для соединений формулы (I) "m" равно 0 и "р" равно 2. Пример испытания 1. Ингибирующая активность лекарства в отношении GSK3. Можно использовать два разных протокола. По первому протоколу: 7,5 мкМ предварительно фосфорилированного GS1 (гликогенсинтазы 1) пептида и 10 мкМ АТР (аденозинтрифосфата) (содержащего 300000 импульсов в минуту 33 Р-АТР) инкубировали в 25 мМ Tris-HCl (трис(гидроксиметил)аминометан), рН 7,5, 0,6 мМ DTT (дитиотреитола), 6 мМMgCl2, 0,6 мМ EGTA (этилен-бис(оксиэтиленнитрило)тетрауксусной кислоты), 0,05 мг/мл BSA (бычий сывороточный альбумин) буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии GSK3 (общий объем реакционной смеси: 100 мкл). По второму протоколу: 4,1 мкМ предварительно фосфорилированного GS1 пептида и 42 мкМ АТР(содержащего 260000 импульсов в минуту 33 Р-АТР) инкубировали в 80 мМ Mes (2-(N-морфолино)-этансульфоновая кислота)-NaOH, рН 6,5, 1 мМ ацетата Mg, 0,5 мМ EGTA, 5 мМ 2-меркаптоэтанола, 0,02% Твин-20, 10% глицеринового буфера в течение 2 ч при комнатной температуре в присутствии GSK3. Ингибиторы растворяли в DMSO (диметилсульфоксиде) (конечная концентрация растворителя в реакционной среде 1%). Реакцию останавливали 100 мкл раствора, приготовленного из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р 2 О 5), 126 мл 85%-ной Н 3 РО 4, Н 2 О до 500 мл и затем перед применением разбавленного до 1:100. Аликвоту реакционной смеси затем переносили на Whatman P81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Внедренную 33 Р радиоактивность определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии. Фосфорилированный GS-1 пептид имел следующую последовательность:GSK3 ингибирующую активность соединений формулы (I) выражают в IC50 (концентрации, вызывающей 50%-ное ингибирование), и, в качестве иллюстрации, интервал IC50 значений соединений табл. 1 находится между концентрациями 2 нмоль и 2 мкмоль, соединений табл. 2 находится между концентрациями 30 нмоль и 2 мкмоль и соединений табл. 3 находится между концентрациями 1 нмоль и 2 мкмоль. Пример испытания 2. Ингибирующая активность лекарства в отношении cdk5/p25. Можно использовать следующий протокол. 0,4 мг/мл гистона Н 1 и 10 мкМ АТР (содержащего 300000 импульсов в минуту 33 Р-АТР) инкубировали в 50 мМ HEPES, рН 7,2, 1 мМ DTT, 1 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% Твин-20 буфера в течение 1 ч при комнатной температуре в присутствии cdk5/p25 (общий объем реакционной смеси: 100 мкл). Ингибиторы растворяли в DMSO (конечная концентрация в реакционной среде 1%). Реакцию останавливали 100 мкл раствора из 25 г полифосфорной кислоты (85% Р 2 О 5), 126 мл 85%ной Н 3 РО 4, Н 2 О до 500 мл (разбавленного до 1:100 перед применением). Аликвоту реакционной смеси- 18009456 затем переносили на Whatman P81 катионообменные фильтры и промывали раствором, описанным выше. Внедренную 33 Р радиоактивность определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрометрии.Cdk5/p25 ингибирующую активность соединений формулы (I) выражали в виде значений IC50. Обычно использовали 3-кратные серийные разведения ингибитора для по меньшей мере 1000-кратного интервала концентраций. В качестве иллюстрации интервал IC50 значений соединений табл. 1 находится между концентрациями 200 нмоль и 5 мкмоль, соединений табл. 2 находится между концентрациями 100 нмоль и 5 мкмоль и соединений табл. 3 находится между концентрациями 100 нмоль и 5 мкмоль. В качестве иллюстрации конкретные значения IC50 некоторых соединений указанной выше формулы (I), иллюстрирующие настоящее изобретение, приведены в табл. 4. Таблица 4 где R1 представляет собой пиримидиновое кольцо, возможно замещенное С 3-6 циклоалкильной группой,С 1-4 алкильной группой, С 1-4 алкоксигруппой, бензильной группой или атомом галогена;R3 и R4 представляют собой, каждый независимо, атом водорода, С 1-6 алкильную группу, гидроксигруппу, С 1-4 алкоксигруппу или атом галогена;R5 представляет собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу или атом галогена; когда m равно 0, р равно 1, 2 или 3,когда m равно 1, р равно 0, 1 или 2,когда m равно 2, р равно 0 или 1. 2. Производное пиримидона, представленное формулой (III) по п.1, где R5 представляет собой атом галогена.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/519, C07D 235/00, A61P 25/28, C07D 487/04, C07D 239/00

Метки: соединений, gsk3&beta, ингибиторов, качестве, промежуточных, пиримидона, производные, получения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/20-9456-proizvodnye-pirimidona-v-kachestve-promezhutochnyh-soedinenijj-dlya-polucheniya-ingibitorov-gsk3beta-ili-gsk3beta-i-cdk5-p25.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные пиримидона в качестве промежуточных соединений для получения ингибиторов gsk3&beta или gsk3&beta и cdk5/p25</a>

Похожие патенты