Есть еще 12 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение следующей формулы:

Рисунок 1

где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой CRx или N; при условии, что только два из числа X1, X2, X3 и X4 могут быть N одновременно;

каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой CRy или N; при условии, что по крайней мере один из Y1 и Y2 должен являться N;

каждый из R1 независимо представляет собой одну из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, меркапто или циклоалкил;

каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил, галоген, гидрокси, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(циклоалкил), -N(алкил)(циклоалкил),
-NH(гетероциклоалкил), -NH(гетероарил), -NH-алкилгетероциклоалкил, -NH-алкилгетероарил,
-NH(аралкил), циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циано, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкил)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, алкилсульфанил, циклоалкилсульфанил, (циклоалкил)алкилсульфанил, арилсульфанил, аралкилсульфанил, гетероциклоалкилсульфанил, (гетероциклоалкил)алкилсульфанил, гетероарилсульфанил, гетероарилалкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или аминосульфонил;

m представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что когда m_2, две соседние группы R1 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического остатка;

n представляет собой 0, 1, 2 или 3; при условии, что когда n_2, две соседние группы R2 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического остатка; и

каждый из Rx и Ry независимо представляет собой водород или алкил;

где следующие термины, относящиеся к группам/радикалам, как сами по себе, так и в составе других групп/радикалов, имеют следующие значения:

"алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, включающую 1-8 углеродных атомов, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями;

"алкенил" означает линейную или разветвленную алифатическую углеродную группу, которая содержит 2-8 углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь, где данная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями;

"алкинил" означает линейную или разветвленную алифатическую углеродную группу, которая содержит 2-8 углеродных атомов и по меньшей мере одну тройную связь, где данная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями;

"амино" группа означает конечную группу -NRxRy, где каждый из Rx и Ry независимо является водородом, гидроксилом, алкилом, алкоксилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, (гетероциклоалкил)алкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, а также группу
-NRx-, где Rx имеет те же значения, что указаны выше;

"арил" означает фенил, нафтил или бензоконденсированную группу, состоящую из 2-3 колец, где данный арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

"аралкил" означает алкильную группу, замещенную арильной группой, где "алкил" и "арил" определены выше;

"циклоалкил" означает алифатическое карбоциклическое кольцо, состоящее из 3-10 атомов углерода, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями;

"гетероциклоалкил" означает 3-10-членную насыщенную кольцевую структуру, в которой один или несколько атомов кольца являются гетероатомами, например N, О или S, и которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями;

"гетероарил" означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую 5-15 кольцевых атомов, в числе которых один или несколько атомов представляют собой гетероатомы, например N, О или S, причем одно или несколько колец в бициклической или трициклической структуре являются ароматическими, где данный гетероарил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями;

"гетероаралкил" означает алкильную группу, которая замещена группой гетероарил, где "алкил" и "гетероарил" определены как указано выше;

"сульфо" означает группу -SO3H;

"алкокси" означает группу алкил-O-, где термин "алкил" определен как указано выше;

"галоген", или "гало", означает группу фтор, хлор, бром или йод;

или фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды указанных соединений.

2. Соединение по п.1, в котором каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой CRx.

3. Соединение по п.2, в котором каждый из Rx независимо представляет собой водород, незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил или аминоалкил.

4. Соединение по п.2, в котором каждый из Rx независимо представляет собой водород, незамещенный алкил, гидроксиалкил или трифторметил.

5. Соединение по п.2, в котором каждый из Rx независимо представляет собой водород.

6. Соединение по п.2, в котором каждый из X2, X3 и X4 независимо представляет собой -CH- или
-C(CH3)- и X1 представляет собой -CH-.

7. Соединение по п.2, в котором m представляет собой 0, 1 или 2.

8. Соединение по п.7, в котором каждый R1 независимо представляет собой незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, арилоксиалкил, незамещенный алкенил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, амино или меркапто.

9. Соединение по п.7, в котором m представляет собой 1 и R1 представляет собой 6-алкил,
6-алкенил, 6-циклоалкил.

10. Соединение по п.7, в котором и Y1 и Y2 представляют собой N.

11. Соединение по п.10, в котором n представляет собой 1 или 2 и каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино, моногетероариламино, моно((гетероциклоалкил)алкил)амино, моно(гетероаралкил)амино, -N(алкил)(циклоалкил), меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил или алкилсульфонил.

12. Соединение по п.11, в котором n=1, R2 является замещенным в положении 3 и представляет собой одну из следующих групп: -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино, моногетероариламино, моно((гетероциклоалкил)алкил)амино, моно(гетероаралкил)амино.

13. Соединение по п.12, в котором m представляет собой 1 и R1 представляет собой 6-метил, 6-этил, 6-пропил, 6-трифторметил, 6-винил или 6-циклопропил.

14. Соединение по п.1, в котором m представляет собой 0, 1 или 2.

15. Соединение по п.14, в котором R1 является замещенным по положению 5 или 6.

16. Соединение по п.15, в котором R1 представляет собой одну из следующих групп: C1-4алкил,
C1-4алкокси, C1-4алкилтио, галоген или амино.

17. Соединение по п.14, в котором каждый R1 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, незамещенный алкенил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино,
-N(алкил)(циклоалкил), меркапто или циклоалкил.

18. Соединение по п.17, в котором m представляет собой 1 и R1 представляет собой одну из следующих групп: 6-метил, 6-этил, 6-пропил, 6-трифторметил, 6-винил или 6-циклопропил.

19. Соединение по п.1, в котором и Y1 и Y2 представляют собой N.

20. Соединение по п.19, в котором n представляет собой 1 или 2 и каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, арилоксиалкил, гетероаралкилоксиалкил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино, моногетероариламино или меркапто.

21. Соединение по п.20, в котором n представляет собой 1 и каждый R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино или моногетероариламино.

22. Соединение по п.21, в котором R2 является замещенным в положении 3.

23. Соединение по п.1, в котором каждый из X2, X3 и X4 независимо представляет собой -CH-.

24. Соединение по п.1, в котором X1 представляет собой -CH-.

25. Соединение по п.1, в котором X1 представляет собой N.

26. Соединение по п.1, в котором X2 представляет собой N.

27. Соединение по п.1, в котором X3 представляет собой N.

28. Соединение по п.1, в котором X4 представляет собой N.

29. Соединение по п. 1, например следующие соединения:

4-(2-пиридин-2-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин,

4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин,

2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин,

4-[2-(6-хлоропиридин-2-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин,

2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин,

4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пиримидин-2-иламин,

4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин и

4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин

или фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды этих соединений.

30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель.

32. Способ ингибирования сигнального пути TGFb в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1.

33. Способ ингибирования сигнального пути TGFb в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29.

34. Способ ингибирования рецепторов TGFb типа 1 в клетке, включающий стадию приведения упомянутой клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п.1.

35. Способ ингибирования рецепторов TGFb типа 1 в клетке, включающий стадию приведения упомянутой клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п.29.

36. Способ снижения накопления избыточного внеклеточного матрикса в организме, вызываемого TGFb, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1.

37. Способ снижения накопления избыточного внеклеточного матрикса в организме, вызываемого TGFb, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29.

38. Способ лечения или профилактики фиброзных состояний в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1.

39. Способ лечения или предотвращения фиброзных состояний в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29.

40. Способ по п.38 или 39, где фиброзные состояния выбраны из группы, включающей следующие заболевания: склеродермия, волчаночный нефрит, заболевания соединительной ткани, заживление ран, хирургическое рубцевание, повреждение спинного мозга, повреждение ЦНС, легочные фиброзы неясного происхождения, хронические обструктивние заболевания легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, острое поражение легких, лекарственное поражение легких, гломерулонефриты, диабетическая нефропатия, нефропатия, вызванная гипертензией, печеночные и желчные фиброзы, цирроз печени, почечный фиброз, первичные желчные циррозы, жировое перерождение печени, первичный склерозирующий холангит, рестенозы, сердечные фиброзы, глазные рубцы, фибросклерозы, фибротические раковые опухоли, фиброиды, фиброма, фиброаденомы, фибросаркомы, трансплантационную артериопатию, фиброзы, вызванные радиотерапией, фиброзы, вызванные химиотерапией, и ожоговый рубец.

41. Способ подавления метастазирования опухолевых клеток в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1.

42. Способ подавления метастазирования опухолевых клеток в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29.

43. Способ лечения расстройств и заболеваний, опосредуемых избыточным выделением TGFb, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.

44. Способ лечения расстройств и заболеваний, опосредуемых сверхэкспрессией TGFb, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.29.

45. Способ по п.43 или 44, где указанное заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: разрушение миелинового слоя нейронов при рассеянном склерозе, болезнь Альцгеймера, церебральная ангиопатия, раковые заболевания чешуйчатых клеток, множественная миелома, меланома, глиома, глиобластомы, лейкемия и раковые опухоли (карциномы) легких, груди, яичников, шейки матки, печени, желчного тракта, пищеварительного тракта, поджелудочной железы, простаты, головных и шейных отделов.

 

Текст

Смотреть все

009441 Заявка на данное изобретение, не являющаяся предварительной, претендует на приоритет предварительной заявки 60/408811 США, поданной 6 сентября 2002 г. Уровень техникиTGF (трансформирующий фактор роста ) является членом большого семейства димерных полипептидных факторов роста, которое включает активины, ингибины, костные морфогенетические белки(BMPs), факторы роста и дифференциации (GDFs) и мюллерову ингибирующую субстанцию (MIS).TGF существуют в трех изоформах (TGF1, TGF2 и TGF3) и присутствуют в большей части клеток,равно как и в их рецепторах. Характер экспрессии каждой изоформы определяется либо тканеспецифичностью, либо стадией развития организма. Каждая изоформа TGF синтезируется как белокпредшественник, который внутриклеточно расщепляется на C-концевую область (латентно связанный пептид (LAP и N-терминальную область, известную как зрелый или активный TGF. LAP обычно нековалентно связан со зрелым TGF перед выделением из клетки. Комплекс LAP-TGF не может связаться с рецепторами TGF и не является биологически активным. TGF, как правило, высвобождается (и активируется) из комплекса при помощи различных механизмов, включая механизм взаимодействия с тромбоспондином-1 или плазмином. Вслед за активацией TGF связывается с высокоафинным рецептором типа II (TGFRII), т.е. конститутивно активной серин/треонинкиназой. Связанный с лигандом рецептор типа II фосфорилирует рецептор TGF типа I (Alk 5) в области, обогащенной глицином/серином, что позволяет рецептору типа I активировать и фосфорилировать следующие далее в последовательности синтеза сигнальные молекулыSmad2 или Smad3. См., например, Huse et. al. Moll. Cell, 8: 671-682 (2001). Фосфорилированные Smad2 или Smad3 могут затем образовать комплекс со Smad4 и полный гетерокомплекс Smad переносится на ядро и регулирует считывание различных TGF-реактивных генов. См., например, Massague,J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67: 773 (1998). Активины также являются членами надсемейства TGF, которые отличаются от других TGF тем,что они представляют собой гомо- или гетеродимеры активинов а или b. Активины передают сигнал таким же образом, как TGF, т.е. путем связывания с конститутивным серин-треониновым рецептором киназы, рецептором активина типа II (ActRIIB) и активирования серин-треонинового рецептора типа I, а именно Alk 4, чтобы фосфорилировать Smad2 или Smad3. Последующее образование гетерокомплексаSmad со Smad4 также приводит к активин-индуцированной регуляции транскрипции генов. Действительно, TGF и родственные факторы, такие как активин, регулируют широкий ряд клеточных процессов, например остановку клеточных циклов в эпителиальных и кроветворных клетках,управление размножением и дифференцировкой мезенхимных клеток, активацию клеток зоны воспаления, иммунодепрессию, заживление ран, образование внеклеточного матрикса. См., например, Massague,J. Ann. Rev. Cell. Biol. 6: 594-641 (1990); Roberts, A.B. and Sporn M.B. Peptide Growth Factors and Their(1993); and Alexandrow, M.G., Moses, H.L. Cancer Res. 55: 1452-1457 (1995). Гиперактивность сигнального пути TGF лежит в основе многих заболеваний человека (например, избыточного отложения внеклеточного матрикса, чрезмерно высокого уровня воспалительной реакции, фиброзных заболеваний и прогрессирующих раковых заболеваний). Сходным образом передача сигнала активина и сверхэкспрессия активина связаны с патологическими расстройствами, которые включают в себя накопление внеклеточного матрикса, фиброзы (См., например, Matsuse, T. et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13: 17-24 (1995):(1999 и воспалительные реакции (см., например, Rosendahl, A. et al. Am. J. Repir. Cell Mol. Biol. 25: 6068(2001. Исследования показали, что TGF и активин могут действовать синергично, вызывая образование внеклеточного матрикса (см., например, Sugiyama, M. et al. Gastroenterology 114: 550-558, (1998. Следовательно, является желательным разработать модуляторы (например, антагонисты) компонентов сигнальных путей семейства TGF для того, чтобы предотвращать/излечивать заболевания, связанные с неправильным функционированием этого сигнального пути. Сущность изобретения Соединения формулы (I) являются неожиданно мощными антагонистами рецепторов семействаTGF типа I, Alk5 и/или Alk4. Таким образом, соединения формулы (I) могут быть применены для предотвращения и/или лечения заболеваний, таких как фиброзы (например, почечный фиброз, легочный фиброз и печеночный фиброз), прогрессирующие раковые опухоли, или других заболеваний, для которых является желательным уменьшение сигнальной активности семейства TGF.-1 009441 В первом варианте реализации, изобретение представляет собой соединение формулы где любой из X1, X2, X3 и X4 независимо является CRx или N при условии, что только два из числа X1, X2,X3 и X4 могут быть N одновременно; каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой CRy или N, при условии, что по крайней мере один из Y1 и Y2 должен являться N. Другими словами, кольцо, содержащее кольцевые атомы Y1 и Y2,может быть пиримидинилом или пиридилом; каждый из R1 независимо представляет собой одну из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил,алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо, меркапто,алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, мочевину, тиомочевину, сульфамоил, сульфамид,карбамоил, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкокси,гетероциклоалкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, ароил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил или гетероароил; каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил,ацил, галоген, гидрокси, -NH2, -NH(алкил), -N-(алкил)2, -NH(циклоалкил), -N(алкил)(циклоалкил),-NH(гетероциклоалкил),-NH(гетероарил),-NH-алкилгетероциклоалкил,-NH-алкилгетероарил,-NH(аралкил), циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, ароил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил, гетероаралкил, гетероароил, нитро, циано, гуанидино, амидино, карбокси, сульфо,меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкил)алкокси, гетероарилокси, гетероарилалкокси, алкилсульфанил, циклоалкилсульфанил,(циклоалкил)алкилсульфанил, арилсульфанил, аралкилсульфанил, гетероциклоалкилсульфанил, (гетероциклоалкил)алкилсульфанил, гетероарилсульфанил, гетероарилалкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, аминосульфонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино,(циклоалкил)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, алкоксикарбониламиноалкиламино, (гетероарил)арилкарбониламиноалкиламино,гетероаралкилкарбониламиноалкиламино, (гетероарил)арилсулфониламиноалкилкарбониламиноалкиламино, арилсульфониламиноалкиламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, мочевину, тиомочевину,сульфамоил, сульфамиде или карбамоил;m имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; если m2, то две соседние группы R1 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента;n имеет значение 0, 1, 2 или 3; если n2, то две соседние группы R2 могут объединятся с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента. См. примеры 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента ниже; каждый из Rx и Ry независимо представляет собой одну из следующих групп: водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, гуанидино, амидино, карбокси,сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, циклоалкилкарбонил, (циклоалкил)алкилкарбонил, ароил, аралкилкарбонил, гетероциклоалкилкарбонил, (гетероциклоалкил)ацил, гетероароил, (гетероарил)ацил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, (амино)аминокарбонил, алкилсульфониламинокарбонил, алкилсульфониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилсульфониламино,(циклоалкил)алкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилсульфониламино, арилкарбониламино, арилсульфониламино, аралкилкарбониламино, аралкилсульфониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)сульфониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)алкилсульфониламино, гетероарилкарбониламино, гетероарилсульфониламино, гетероаралкилкарбониламино,гетероаралкилсульфониламино, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамиде, карбамоил, циклоалкил, циклоалкокси, циклоалкилсульфанил, (циклоалкил)алкил,(циклоалкил)алкокси, (циклоалкил)алкилсульфанил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкилокси, гетероциклоалкилсульфанил,(гетероциклоалкил)алкил,(гетероциклоалкил)алкокси,(гетероциклоалкил)алкилсульфанил, арил, арилокси, арилсульфанил, аралкил, аралкокси, аралкилсульфанил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилсульфанил, гетероаралкил, (гетероарил)алкокси или (гетероарил)алкилсульфанил. Как определено выше, если m2, две соседние группы R1 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента. Т.е. 2-пиридильное кольцо может объединиться с 4-8-членным циклическим фрагментом, с образованием такого фрагмента, как-2 009441 7 Н-[1]пиридинил, 6,7-дигидро-5 Н-[1]пиридинил, 5,6,7,8-тетрагидро-хинолинил, 5,7-дигидрофуро[3,4b]пиридинил или 3,4-дигидро-1 Н-тиопирано[4,3-с]пиридинил. Конденсированный циклический фрагмент может являться необязательно замещенным одним или несколькими заместителями такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил, и галогеналкилы, такие как трифторметил; см. определение алкила ниже), алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, арил, гетероарил, арилокси,гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино,арилкарбониламино,аралкилкарбониламино,гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. Аналогично, в том случае, если n2, две соседние группы R2 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического фрагмента, формируя тем самым кольцо, сконденсированное с пиридильной или пиримидинильной группой. Некоторые примеры таких фрагментов показаны ниже 4-8-членные циклические фрагменты, образованные двумя соседними группами R2, могут являться необязательно замещенными такими заместителями, как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкилы, такие как трифторметил; см. определение алкила ниже), алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино, арилкарбониламино,аралкилкарбониламино,гетероциклоалкилкарбониламино,гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевину, тиомочевину, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. В одном из воплощений каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой CRx. В одном из воплощений, каждый из X2, X3 и X4 независимо представляет собой -CH-, -C(CH3)-, -C(ОН)-, -C(NH2)-,-C(CO-NH2)-, -C(CO-NHOH)-, -C(NH(незамещенный алкил-, -C(NH(арил-, -C(NH(аралкил-,-C(NH(гетероарил-, -C(NH(гетероарилалкил-, -C(NH-CO-(незамещенный алкил-, -C(NH-CO-(арил-,-C(NH-CO-(гетероарил-,-C(NH-CO-(аралкил-,-C(NH-CO-(гетероарилалкил-,-C(NH-SO2(незамещенный алкил-, -C(NH-SO2-(арил-, -C(NH-SO2-(гетероарил-, -C(NH-SO2-(аралкил-,-C(NH-SO2-(гетероарилалкил-,-C(NH-SO2-NH(незамещенный алкил-,-C(NH-SO2-NH(арил-,-C(NH-SO2-NH(гетероарил-,-C(NH-SO2-NH(аралкил-,-C(NH-SO2-NH(гетероарилалкил-,-C(гидроксиалкил)- или -C(карбокси)- и X1 представляет собой -CH-. В одном из воплощений, как Y1, так и Y2 представляют собой N. В одном из воплощений m имеет значение 0, 1 или 2 (например, m равно 1). В одном из воплощений R1 замещено по 5 или по 6 положениям (например, R1 может быть монозамещенным или по 5, или по 6 положениям либо R1 может быть дизамещенным и по 5, и по 6 положениям). В одном из воплощенийR1 является одной из следующих групп: C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, галоген, амино, аминокарбонил или алкоксикарбонил. В одном из воплощений n имеет значение 1 или 2 (например, n равно 1). В одном из воплощений каждый R1 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил (например, 6-метил, 6-этил, 6-н-пропил или 6-изопропил), гидроксиалкил, галогеналкил (например, 6-трифторметил), аминоалкил, арилоксиалкил, гетероаралкилоксиалкил, незамещенный алкенил (например, 6-винил), алкокси, ацил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, гуанидино, амидино,амино, (например, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моногетероциклоалкиламино, моногетероариламино, моно(гетероциклоалкил)амино, моно(аралкил)амино или моно(гетероаралкил)амино), карбокси,меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил (например, -CONH2,-CONH(алкил), CO-N-(алкил)2), алкилкарбониламино (например, -NH-CO-алкил или -N(алкил)-COалкил), алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, алкилсульфонил, сульфамоил (например, -SO2-NH2,-SO2-NH(алкил) или -SO2-N-(алкил)2), циклоалкил (например, 6-циклопропил), гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил. В одном из воплощений каждый R2, независимо от остальных, представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил (например, аминометил),арилоксиалкил, гетероаралкилоксиалкил, алкокси, ацил, галоген, гидрокси, карбокси, циано, гуанидино,-3 009441 амидино, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино(например, -NH-пиперидинил или -NH-морфолино), моногетероариламино (например, -NH-тетразолил,-NH-пиразолил или -NH-имидазолил), моногетероциклоалкил)алкил)амино (например, -NH(CH2)1-3 пиперидинил или -NH(CH2)1-3 морфолино), моно(гетероаралкил)амино (например, -NH(CH2)1-3 тетразолил,-NH(CH2)1-3-пиразолил или -NH(CH2)1-3-имидазолил), -N-(алкил)(циклоалкил), меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, -CONH2, -CONH(алкил), -CO-N-(алкил)2, -NH-CO-алкил, -N(алкил)-CO-алкил,-CO2-алкил,-O-CO-алкил,-SO2-NH2,-SO2-NH(алкил),-SO2-N-(алкил)2,-NH-SO2-алкил, -N-(алкил)-SO2-алкил, -NH-CO-NH(алкил), N-(алкил)-CO-NH(алкил), -NH-SO2NH(алкил), -N-(алкил)-SO2-NH(алкил), гетероциклоалкил или гетероарил (например, имидазолил,пиразолил, тетразолил или пиридил). Например, R2 находится в положении 3 и представляет собой одну из следующих групп: гуанидино, амидино, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино,моногетероциклоалкиламино,моногетероариламино,моногетероциклоалкил)алкил)амино,моно(гетероаралкил)амино,-NH-CO-NH(алкил),-N-(алкил)-CO-NH(алкил),-NH-SO2-NH(алкил),-N-(алкил)-SO2-NH(алкил), гетероциклоалкил или гетероарил. В одном из воплощений каждый Rx, независимо от остальных, является одной из следующих групп: водородом, незамещенным алкилом, гидроксиалкилом (например, гидроксиC1-4 алкилом, таким как гидроксиэтил), галогеналкилом (например, трифторметилом), аминоалкилом, арилоксиалкилом, гетероаралкилоксиалкилом, алкокси (например, C1-4 алкокси, таким как метокси или C1-4 галогеналкокси, например,-OCF3), галогеном (например, хлором или бромом), гидрокси, карбокси, циано, гуанидино, амидино, амино-CO-NH(CH2)0-3 морфолино) или -CO-NH(CH2)0-3 арил (например, -CO-NH(CH2)0-3 фенил), гетероарилкарбонил амино, (гетероциклоалкил)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкилсульфанилом, гетероциклоалкилом (например, морфолино, пиразинил или пиперидинил), (гетероциклоалкил)алкилом (например,морфолиноC1-4 алкил, пиразинилC1-4 алкил или пиперидинилC1-4 алкил), гетероарилом (например, имидазолил, пиразолил, тетразолил или пиридил) или гетероаралкилом (например, имидазолилC1-4 алкил, пиразолилC1-4 алкил, тетразолилC1-4 алкил или пиридилC1-4 алкил). Отдельными примерами групп -NH(алкил) являются:-NH(галогеналкил), например -NHCF3,-NH(карбоксиалкил), например -NH(CH2)1-3COOH,-NH(гидроксиалкил), например -NH(CH2)1-3 ОН. Отдельными примерами групп -NH(гетероарил) являются:-NH(тетразолил),-NH(пиразолил),-NH(имидазолил). Отдельными примерами групп -NH(гетероциклоалкилалкил) являются:-NH(пиперазинилалкил), например -NH(CH2)1-3 пиперизин,-NH(морфолиноалкил), например -NH(CH2)1-3 морфолин. Отдельными примерами групп -NH(гетероаралкил) являются:-NH(тетразолилалкил), например -NH(CH2)1-3 тетразол,-NH(пиразолилалкил), например -NH(CH2)0-3 пиразол,-NH(имидазолилалкил), например -NH(CH2)0-3 имидазол. В одном из воплощений, Ry представляет собой одну из следующих групп: водород, незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил (например, трифторметил), аминоалкил, арилоксиалкил, гетероаралкилоксиалкил, алкокси, галоген, гидрокси, карбокси, циано, гуанидино, амидино, амино (например,-NH2, -NH(алкил), -N-(алкил)2, -NH(циклоалкил), -NH(гетероциклоалкил), -NH(гетероарил),-NH(гетероциклоалкилалкил), -NH(аралкил) или -NH(гетероаралкил, карбокси, (гетероарил)ацил, аминокарбонил, гетероарилкарбониламино, (гетероциклоалкил)алкокси, (гетероарил)алкокси, (гетероарил)алкилсульфанил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил. В одном из воплощений X1 является N. Например, X1 представляет собой N, и каждый из X2, X3 иX4, независимо от остальных, представляет собой CRx. В одном из воплощений X2 является N. Например, X2 представляет собой N, и каждый из X1, X3 иX4, независимо от остальных, представляет собой CRx. В одном из воплощений X3 является N. Например, X3 представляет собой N, и любой из X1, X2 и X4 независимо от остальных, представляет собой CRx. В одном из воплощений X4 является N. Например, X4 представляет собой N, и любой из X1, X2 и X3,независимо от остальных, представляет собой CRx.-4 009441 В качестве некоторых примеров соединения формулы (I) могут быть приведены следующие вещества: 4-(2-пиридин-2-ил-пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин,4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин,2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин,4-[2-(6-хлорпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин,2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(2-морфолин-4-ил-пиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин,4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пиримидин-2-иламин,4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин и 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин.N-оксопроизводные или фармацевтически приемлемые соли любого из соединений формулы (I) также находятся в объеме данного изобретения. Например, атом азота имидазольного кольца или азотсодержащий гетероциклический заместитель могут образовывать оксид в присутствии подходящего окислителя, такого как метахлорпербензойная кислота или перекись водорода. Соединение формулы (I), которое является кислотным по своей природе (например, имеющее в составе карбоксил или фенольную гидроксигруппу), может образовывать фармацевтически приемлемые соли таких металлов, как натрий, калий, кальций, или соли золота. В объем данного изобретения также входят соли, образованные с фармацевтически приемлемыми аминами, такими как аммиак, алкиламины,гидроксиалкиламины и N-метилгликамины. Соединение формулы (I) может быть обработано кислотами с образованием кислотно-аддитивных солей. Примеры таких кислот включают в себя следующие кислоты: соляную, бромисто-водородную, иодисто-водородную, серную, метилсульфоновую, фосфорную,парабромфенилсульфоновую, угольную, янтарную, лимонную, бензойную, щавелевую, малоновую, салициловую, яблочную, фумаровую, аскорбиновую, малеиновую, уксусную кислоту и другие минеральные и органические кислоты, хорошо известные специалистам в данной области. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены при обработке соединений формулы (I) в форме свободного основания достаточным количеством кислоты (например, соляной кислоты) для того, чтобы образовалась кислотноаддитивная соль (например, гидрохлорид). Кислотно-аддитивная соль может быть превращена обратно в форму свободного основания, посредством обработки ее разбавленным водным раствором подходящего основания (например, гидроксида натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия или аммиака). Соединения формулы (I) могут также находиться, например, в форме ахиральных соединений, рацемических смесей, оптически активных соединений, чистых диастереомеров или смеси диастереомеров. Соединения формулы (I) проявляют неожиданно высокое сродство к семейству рецепторов TGF типа I, Alk5 и/или Alk4, например значение IC50 менее 10 мкмоль, при условиях, описанных ниже в примерах 2 и 3. Некоторые соединение формулы (I) показывают значение IC50 менее 0,1 мкмоль. Соединения формулы (I) также могут быть модифицированы путем придания им подходящих функциональных свойств, чтобы улучшить биологическую селективность. Подобные модификации известны в технике, и они дают возможность, в том числе, повысить биологическое проникание в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему),увеличить пероральную доступность, повысить растворимость, чтобы сделать возможным введение лекарства путем инъекции, изменить метаболизм и/или изменить скорость выведения. Примеры таких модификаций включают (но не ограничиваются этим) этерификацию полиэтиленгликолями, образование производных с пивалатами или остатками жирных кислот, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец или замена углерода гетероатомами в ароматических кольцах. В другом варианте реализации, данное изобретение представляет собой фармацевтический состав,включающий соединения формулы (I) (или комбинацию двух или более соединений формулы (I и фармацевтически приемлемый носитель. В представленное изобретение также включается медикаментозный состав, содержащий любое из соединений формулы (I), по отдельности или в виде комбинации, вместе с соответствующим наполнителем. В следующем варианте реализации изобретение представляет собой способ ингибирования семейства рецепторов TGF типа (I), Alk5 и/или Alk4 (например, значение IC50 менее 10 мкмоль, предпочтительнее менее 1 мкмоль, еще более предпочтительно менее 0,1 мкмоль) в клетке, включая стадию приведения в контакт с клеткой эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Также в рамках данного изобретения находится способ ингибирования сигнального пути TGF и/или активина в клетке или в организме (например, млекопитающего, такого, как человек), включая стадию приведения в контакт с клеткой или введения в организм эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Также в рамках данного изобретения находится способ лечения организма или защита организма от расстройств, являющихся результатом повышенного уровня TGF и/или активности активина (например,из-за чрезмерной выработки TGF). Способ включает стадию введения в организм эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I). Условия включают накопление избытка внеклеточного матрикса, фиброзные состояния (например, склеродермия, волчаночный нефрит, заболевания-5 009441 соединительной ткани, заживление ран, хирургическое рубцевание, повреждение спинного мозга, повреждение ЦНС, острые поражения легких, легочные фиброзы неясного происхождения, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, острое поражение легких, лекарственное поражение легких, гломерулонефриты, диабетическая нефропатия, нефропатия, вызванная перенапряжением, печеночные и желчные фиброзы, цирроз печени, первичные желчные циррозы, жировое перерождение печени, первичный склерозирующий холангит, рестенозы, сердечные фиброзы, глазные рубцы, фибросклерозы, фибротический рак, фиброиды, фиброма, фиброаденомы, фибросаркомы, трансплантационная артериопатия и ожоговый рубец); демиелизацию нейронов, рассеянный склероз; болезнь Альцгеймера; церебральную ангиопатию и TGF-индуцированные метастазы опухолевых клеток и карцином (например, раковых опухолей чешуйчатых клеток, множественных миелом, меланом,глиом, глиобластом, лейкемии и раковых опухолей легких, грудных желез, яичников, шейки матки, печени, желчных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, простаты, головных и шейных отделов). В контексте данного изобретения термин алкил означает насыщенную алифатическую углеводородную группу, включающую 1-8 (например, 1-6 или 1-4) углеродных атома. Алкильная группа может являться линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают в себя (но не ограничиваются указанным): метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил,н-гептил и 2-этилгексил. Алкильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси. В контексте данного изобретения термин алкенил означает алифатическую углеродную группу,которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь. Как и алкильная группа, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильных групп включают в себя (но не ограничиваются указанным): аллил, изопренил,2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси,аралкокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкил-алкилкарбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкилкарбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси. В контексте данного изобретения термин алкинил означает алифатическую углеродную группу,которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) углеродных атомов и по меньшей мере одну тройную связь. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильных групп включают в себя (но не ограничиваются указанным) пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими, как: алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкокси, гетероарилалкокси, амино, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил,аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилалкилкарбониламино,арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, гетероциклоалкил, карбониламино, гетероциклоалкилалкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, мочевина, тиомочевина,сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси. В контексте данного изобретения под амино группой подразумевается -NRxRy, где каждый из Rxy и R независимо является водородом, гидроксилом, алкилом, алкоксилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, арилом, аралкилом, гетероциклоалкилом, (гетероциклоалкил)алкилом, гетероарилом или гетероаралкилом. В том случае, когда амино группа не является терминальной (например, алкилкарбониламиногруппа), она представлена в виде -NRx-, где Rx имеет те же значения, что указаны выше. В контексте данного изобретения термином арил обозначается фенил, нафтил или бензоконденсированная группа, состоящая из 2-3 колец. Например, бензоконденсированная группа может включать фенил, конденсированный с одним или двумя C4-8 карбоциклическими фрагментами, как например,1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил или флуоренил. Арил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил,такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил,алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоал-6 009441 кил)алкилкарбониламино,арилкарбониламино,аралкилкарбониламино,(гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина,тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. В контексте данного изобретения под термином аралкил понимается алкильная группа (например, C1-4 алкильная группа), замещенная арильной группой. Как алкил, так и арил были определены выше. Примером аралкильной группы является бензил. В контексте данного изобретения под термином циклоалкил подразумевается алифатическое карбоциклическое кольцо, состоящее из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода. В число примеров циклоалкильных групп включаются: циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил и бицикло[3.2.3]нонил. Под циклоалкенильной группой в рамках данного изобретения подразумевается неароматическое карбоциклическое кольцо, состоящее из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода и включающее одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентил, 1, 4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, бицикло[2.2.2]октенил и бицикло[3.3.1]ноненил. Группа циклоалкил или циклоалкенил может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил,(циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил,амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино,циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбонил амино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. В контексте данного изобретения термин гетероциклоалкил подразумевает 3-10-членную(например, 4-8-членную) насыщенную кольцевую структуру, в которой один или несколько атомов кольца являются гетероатомами, например N, О или S. Примеры гетероциклоалкильных групп включают: пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, диоксоланил,оксазолидинил, изооксазолидинил, морфолинил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил,октагидро-индолил,октагидропиридинил,декагидрохинолинил,октагидробензо[b]тиофенил, 2-окса-бицикло[2.2.2]октил, 1-аза-бицикло[2.2.2]октил, 3-аза-бицикло[3.2.1]октил и 2,6-диокса-трицикло[3.3.1.03,7]нонил. Под термином группа гетероциклоалкенил в рамках данного изобретения подразумевается 3-10 членная (например, 4-8-членная) неароматическая кольцевая структура, имеющая одну или несколько двойных связей, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, напримерN, O или S. Группа гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой, как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси,гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино,арилкарбониламино,аралкилкарбониламино,(гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина,тиомочевина, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил. Под термином группа гетероарил в настоящем изобретении понимают моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую 5-15 кольцевых атомов, в числе которых один или несколько атомов представляют собой гетероатомы, например N, О или S, причем одно или несколько колец в бициклической или трициклической структуре является ароматическим. Отдельными примерами гетероарилов являются: пиридил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, индолил, тетразолил, бензофурил, бензтиазолил, ксантин, тиоксантин, фенотиазин, дигидроиндол и бензо[1,3]диоксол. Гетероарил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил,арил, гетероарил, алкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси,гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, амино, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси,аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкил)алкилкарбониламино,арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкил)алкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген,гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, мочевина, тиомочевина, сульфамоил, сульфамид,оксо или карбамоил.-7 009441 Под термином группа гетероаралкил в настоящем изобретении понимают алкильную группу,(например, группа C1-4 алкил), которая замещена группой гетероарил. Оба термина алкил и гетероарил были определены выше. Под термином циклический фрагмент в настоящем изобретении подразумеваются циклоалкил,гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, причем каждый из этих терминов был определен выше. Под термином ацил в настоящем изобретении подразумевается формильная группа или алкилC(=O)-, причем термин алкил был определен выше. Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп. В настоящем изобретении под термином карбамоил понимают группу, имеющую структуру-O-CO-NRxRy или -NRx-CO-O-Rz, где Rx и Ry были определены выше и Rz представляет собой алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил. В настоящем изобретении термины карбокси и сульфо группа относятся к группам -COOH и-SO3 Н соответственно. В настоящем изобретении термин алкокси группа относится к группе алкил-O-, где термин алкил был определен выше. В настоящем изобретении термин сульфокси группа относится к -O-SO-Rx или -SO-O-Rx, где Rx был определен выше. В настоящем изобретении термин галоген или гало группа относится к группе фтор, хлор, бром или йод. В настоящем изобретении термин сульфамоил группа относится к одной из структур -SO2-NRxRy или -NRx-SO2-Rz, где Rx, Ry и Rz были определены выше. В настоящем изобретении термин сульфамид группа относится к структуре -NRx-S(О)2-NRyRz,где Rx, Ry и Rz были определены выше. В настоящем изобретении термин мочевина относится к структуре -NRx-CO-NRyRz, и термин тиомочевина относится к структуре -NRx-CS-NRyRz, где Rx, Ry и Rz были определены выше. Под термином эффективное количество в данном изобретении понимают количество, которое требуется, чтобы получить терапевтический эффект при приеме пациентом, и это количество обычно определяется в зависимости от возраста, площади поверхности (тела), веса и состояния пациента. Взаимосвязь дозировок для животных и людей (основанная на миллиграммах на квадратный метр поверхности тела) описана Freireich et al. Cancer Chemoter. Rep., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть предварительно определена на основании роста и веса пациента. См., например, Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Под термином пациент в настоящем изобретении понимают млекопитающее, включая человека. Антагонист представляет собой молекулу, которая соединяется с рецептором без активации последнего. Он конкурирует с эндогенным лигандом(ами) или субстратом(субстратами) за область(области) связывания рецептора и, таким образом, ингибирует способность рецептора передавать внутриклеточный сигнал в виде ответной реакции на связывание эндогенного лиганда. Поскольку соединения формулы (I) являются антагонистами рецепторов TGF3 типа I (Alk5) и/или активиновых рецепторов типа I (Alk4), эти соединения могут быть использованы для ингибирования последствий сигнальной трансдукции TGF и/или активина, таких как образование внеклеточного матрикса (например, коллагена или фибронектина), дифференциации стромальных клеток в миофибробласты и стимуляция и миграция воспалительных клеток. Следовательно, соединения формулы (I) ингибируют патологическое воспаление и ответные фибротические реакции и обладают терапевтической применимостью при лечении/профилактике расстройств или болезней, при которых является желательным уменьшение активности TGF и/или активина (например, различные типы фиброзов или прогрессирующих раковых опухолей). Если не указано иначе, технические и научные термины, используемые в настоящем изобретении,имеют то же значение, в котором они обычно понимаются в области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все публикации, заявки на патенты, патенты и другие ссылки, упоминаемые в настоящем изобретении, включены сюда во всей полноте посредством ссылки. В дополнение к этому,материалы, способы и примеры являются лишь иллюстративными и не предназначены быть ограничивающими. Остальные отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения будут ясны из нижеследующего подробного описания и формулы изобретения.-8 009441 Подробное описание изобретения В общем, изобретение относится к соединениям формулы (I), которые демонстрируют неожиданно высокое сродство к Alk 5 и/или Alk 4 рецепторам типа I семейства TGF. Синтез соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть синтезированы при помощи ряда известных способов из коммерчески доступных или известных исходных соединений. По одному способу соединения формулы (I),синтезируют в соответствии со схемой 1, приведенной ниже. В частности, соединения формулы (II), где каждый из X1, X2, X3 и X4 был определен выше, могут подвергаться диполярному циклоприсоединению с ацетиленом формулы (III) в инертном растворителе (например, CH2Cl2) в присутствии соответствующего основания (например, KOH) с образованием промежуточного соединения формулы (IV), как показано ниже. Промежуточное соединение может вступать в реакцию с амином формулы (V), где RA является низшим алкилом (например, C1-4 алкилом, таким как метил) и RB является подходящей уходящей группой(например, C1-4 алкокси, такой как этокси), с образованием дальнейшего промежуточного соединения формулы (VI). Последующая реакция этого промежуточного соединения с такими реагентами, как необязательно замещенный гуанидин (где R, показанный на схеме 1, может представлять собой водород,алкил, циклоалкил, арил, гетероциклоалкил или гетероарил) или тиомочевина приводят к соединениям формулы (I). С другой стороны, промежуточное соединение формулы (IV) может быть алкилировано посредством реакции с диэтоксикетоном в полярном растворителе (например, в диоксане) при повышенной температуре (например, 90C) с образованием еще одного промежуточного соединения формулы (VII). Это промежуточное соединение может затем взаимодействовать с карбонатом гуанидиния при повышенной температуре (например, 100C) с образованием соединения формулы (I) с аминопиримидиновым заместителем. Это соединение формулы (I) может быть в дальнейшем превращено в другие соединения формулы (I) (например, превращением аминопиримидинового заместителя в диаминопиримидиновый заместитель, как показано на схеме 1). Схема 1 Некоторые другие методы получения производных соединений формулы (I) показаны на схеме 2. Схема 2 Схема 3 показывает еще один способ получения соединений формулы (I). В частности, соединения формулы (II) могут циклизоваться с ацетиленом формулы (VIII), образуя промежуточное соединение формулы (IX). Взаимодействие этого промежуточного соединения с гидроксидом натрия с последующей обработкой бромирующим реагентом (N-бромсукцинимидом) приводит к соединению формулы (X). Последующая реакция соединения формулы (X) с реагентом формулы (XI) или формулы (XII) приводит к образованию соединений формулы (I). См. для справки Stille, Angew. Chem. In. Ed. Engl. 25, 508 (1996) и Ацетилены формулы (III) и формулы (VIII), являющиеся исходными соединениями для процедур синтеза, представленных на схемах 1 и 3 соответственно, могут быть получены в соответствии со схемой 4, приведенной ниже. В частности, 2-галогенпиридин(XIII) может, в первую очередь, реагировать с триметилсилилацетиленом с образованием триметилсиланилэтинилзамещенного пиридина (XIV), защитную группу которого впоследствии удаляют при помощи основания (например, NaOH, K2CO3 или фторида тетрабутиламмония), в результате чего получают 2-этинилпиридин формулы (XV). Дальнейшее взаимо- 10009441 действие этого соединения с уксусным ангидридом и метилхлорформиатом приводит к образованию соединений формул (III) и (VIII) соответственно. Схема 4 Далее, соединения формулы (I) могут быть синтезированы в соответствии со схемой 5, приведенной ниже. В частности, диарилацетилен формулы (XVI) или кетон формулы (XVII) могут циклизоваться с аминирующим реагентом (например, O-(мезитилсульфонил)гидроксиламином), приводя к образованию соединения формулы (XVIII), которое можно бромировать (например, N-бромсукцинимидом) с образованием соединения формулы (X). Последующее взаимодействие соединения формулы (X) с реагентом формулы (XI) или реагентом формулы (XII) приводит к образованию соединений формулы (I). Схема 5- 11009441 Исходное соединение формулы (XVII) может быть синтезировано в соответствии со способом, аналогичным показанному выше на схеме 4, например, при соединении подходящего пиридилацетилена с 2-галогенпиридином. См. для справки Yamanake et al. Chem.Pharm.Bull. 1890 (1988). Соединения формулы (XVII) также могут быть синтезированы в соответствии с известными способами, см., например, Cassity et al. J. Org. Chem. 2286 (1978). В дополнение к схеме 2 соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) в соответствии с нижеприведенными схемами 6 и 7. Отметим, что RC представляет собой алкил,циклоалкил, (циклоалкил)алкил, арил, аралкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, гетероарил или гетероаралкил. Схема 6 Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что некоторые промежуточные соединения могут нуждаться в защите, прежде чем они будут подвергнуты синтетическим превращениям, в соответствии с описанным выше. Для того чтобы ознакомиться с подходящими защитными группами,см., например, T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John WileySons, Inc., New York(1981). Применения соединений формулы (I). Как описано выше, гиперактивность сигнальных путей семейства TGF может приводить к отложению внеклеточного матрикса, повышать уровень воспалительной реакции, что может затем вести к фиброзам в тканях и органах (например, в легких, почках и печени) и, в конце концов, приводит к отказу работы органа. См., например, Border, W.А. и Ruoslahti E. J. Clin. Invest. 90: 1-7 (1992) и Border, W.A. иNoble, N.A. N. Engl. J. Med. 331: 1286-1292 (1994). Исследования показали, что синтез TGF и/или матричной РНК активина и уровень TGF и/или активина повышаются у пациентов страдающих от различных фиброзных расстройств, например фиброзной болезни легких, алкогольных и аутоиммунных печеночных фиброзов, миелофиброзов, легочных фиброзов, вызванных блеомицином и легочных фиброзов неясного происхождения. Соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецепторов Alk5 и/или Alk4 семействаTGF типа I и ингибируют сигнальные пути TGF и/или активина, являются, следовательно, пригодными для лечения и/или профилактики расстройств и заболеваний, опосредуемых повышенным уровнем активности TGF и/или активина. Как это понятие используется в настоящем изобретении, соединение ингибирует сигнальный путь семейства TGF, когда оно связывается (например, со значением IC50 менее 10 мкмоль, более предпочтительно менее 1 мкмоль, еще более предпочтительно менее 0,1 мкмоль) с рецептором пути (например, Alk5 и/или Alk4), конкурируя, таким образом, с эндогенным лигандом(лигандами) или субстратом (субстратами) за сайт связывания рецептора и уменьшая способность рецептора преобразовывать внутриклеточный сигнал в виде ответной реакции на связывание эндогенного лиганда или субстрата. Вышеупомянутые расстройства и заболевания включают любые состояния (а),отмеченные присутствием чрезмерно высокого уровня TGF и/или активина; и/или (b) избыточного накопления внеклеточного матрикса; и/или (с) повышенного количества и синтетической активности миофибробластов. Эти расстройства и заболевания включают (но не ограничиваются ими) фиброзные состояния, такие как склеродермия, легочные фиброзы неясного происхождения, гломерулонефриты, диабетическая нефропатия, волчаночный нефрит, нефропатия, вызванная гипертензией, рубцы ротовой полости и роговицы, печеночные и желчные фиброзы, острое поражение легких, легочные фиброзы, пост- 12009441 инфарктные кардиофиброзы, фибросклерозы, фибротические раковые опухоли, фиброиды, фиброму,фиброаденомы и фибросаркомы. Другие фиброзные состояния, для которых может быть терапевтически полезной профилактика при помощи соединений формулы (I), включают в себя: фиброзы, вызванные радиационной терапией, фиброзы, вызванные, химиотерапией, хирургические рубцы, включая операционные спайки, ламнэктомию и коронарный рестеноз. Было также найдено, что повышенная активность TGF явно проявляется у пациентов с прогрессирующими раковыми заболеваниями. Исследования показали, что на поздних стадиях различных раковых заболеваний и опухолевые, и стромальные клетки с опухолями в целом вырабатывают повышенное количество TGF. Это ведет к стимуляции ангиогенеза и клеточной подвижности, подавлению иммунной системы и увеличивает взаимодействие опухоли с внеклеточным матриксом. См., например, Hojo, M. etal. Nature 397: 530-534 (1999). В результате опухолевые клетки становятся более инвазивными и дают метастазы в удаленных органах. См., например, Maehara, Y. et al. J. Clin. Oncol. 17: 607-614 (1999) иPicon, A. et al. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 7: 497-504 (1998). Таким образом, соединения формулы (I), которые являются антагонистами рецептора типа I TGF и ингибируют сигнальный путь TGF, также являются полезными для лечения и/или профилактики различных раковых заболеваний на поздних стадиях, которые приводят к повышенной выработке TGF. Такие поздние стадии раковых заболеваний включают опухоли легких, груди, печени, желчного тракта,пищеварительного тракта, головных и шейных отделов, поджелудочной железы, простаты, шейки матки,а также множественную миелому, меланому, глиому и глиобластому. Важно отметить, что из-за хронической и, в некоторых случаях, локализованной природы расстройств и заболеваний, которым содействует избыточный уровень TGF и/или активина, использование в лечебных целях небольших молекул (таких как в настоящем изобретении) является предпочтительным для долговременного лечения. Соединения формулы (I) оказываются полезными не только при лечении расстройств и болезней,которые опосредованы повышенным уровнем активности TGF и/или активина, эти соединения также могут быть использованы для профилактики указанных расстройств и заболеваний. Известно, что полиморфизмы, ведущие к повышенному содержанию TGF и/или выработке активина, были соотнесены с фиброзами и гипертензией. Действительно, высокие уровни TGF в сыворотке крови кореллируют с развитием фиброзов у пациентов с раком груди, которые получали радиационную терапию, с хронической реакцией трансплантат против хозяина, с идиопатической интерстициальной пневмонией, с облитерирующим эндофлебитом у реципиентов трансплантатов и с перитонеальным фиброзом у пациентов, подвергающихся непрерывному амбулаторному перитонеальному диализу. Таким образом, уровни TGF и/или активина в сыворотке крови и уровни TGF и/или информационной РНК активина в ткани могут быть измерены и использованы как диагностические и прогностические признаки расстройств и заболеваний, которые опосредованы сверхэкспрессией TGF и/или активина, и полиморфизмы в гене дляTGF, который определяет выработку TGF и/или активина, также могут быть использованы в предсказании предрасположенности к подобным расстройствам и заболеваниям. См., например, Blobe, G.C. et al.(1997); and Sugiyama, M. et al. Gastroenterology. 114: 550-558 (1998). Введение соединений формулы (I) в организм. Как определено выше, эффективное количество представляет собой такое количество, которое необходимо, чтобы вызвать терапевтический эффект у пациента. Для соединений формулы (I) эффективное количество может заключаться в пределах приблизительно от 1 до приблизительно 150 мг/кг (например,приблизительно от 1 до приблизительно 100 мг/кг). Как признается специалистами в данной области техники, эффективные дозы также будут варьироваться в зависимости от способа введения в организм,использования наполнителей и возможности совместного применения с другими видами терапевтического лечения, включая использование других терапевтических средств и/или радиационной терапии. Соединения формулы (I) могут вводиться в организм любым способом, пригодным для введения фармацевтических веществ. Эти способы включают (но не ограничиваются этим): пилюли, таблетки,капсулы, аэрозоли, медицинские свечи, жидкие препараты для приема внутрь или инъекций, или для использования в качестве глазных или ушных капель, диетические добавки и препараты местного действия. Фармацевтически приемлемые составы включают водные растворы активного вещества, изотонические солевые растворы, 5% глюкозу или другой хорошо известный фармацевтически приемлемый наполнитель. Солюбилизирующие агенты, такие как циклодекстрины, или другие солюбилизирующие агенты, хорошо известные специалистам в данной области, могут быть использованы в качестве фармацевтических наполнителей для передачи фармацевтических веществ. Что касается путей введения в организм, лекарственные составы могут вводиться перорально, интраназально, трансдермально, внутрикожно, вагинально, внутриушным, внутриглазным, внутриротовым (защечно) способами, ректально, че- 13009441 рез слизистые оболочки, через ингаляцию, путем имплантации (например, хирургически) или внутривенно. Лекарственные составы могут вводиться животным (например, млекопитающим, таким как человек, иные (кроме человека) приматы, лошадь, собака, корова, свинья, овца, коза, кошка, мышь, крыса,морская свинка, кролик, хомяк, песчанка, хорек, а также ящерицам, рептилиям или птицам). Соединения формулы (I) необязательно могут вводиться в сочетании с одним или несколькими средствами, которые ингибируют сигнальный путь TGF или лечат соответствующие патологические расстройства (например, фиброзы или прогрессирующие раковые заболевания) при помощи другого механизма действия. Примеры таких средств включают ферментные ингибиторы, преобразующие ангиотензин, нестероидные, стероидные противовоспалительные средства, химеотерапию или радиацию, а также средства, являющиеся антагонистами связывания лигандов или активации рецепторов TGF, например, анти-TGF, антитела антирецепторов TGF или антагонисты рецепторов TGF типа II. Настоящее изобретение в дальнейшем будет описано в следующих примерах, которые не ограничивают область изобретения, описанную в формуле изобретения. Синтетические процедуры, проиллюстрированные в вышеприведенных схемах 1 и 2, были применены для синтеза соединений, приведенных ниже в заголовках. Пример 1. 4-[2-(6-Метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2 иламин. Синтез соединения, указанного в заголовке, описан ниже в частях (а)-(f).a) 2-Метил-6-триметилсиланилэтинилпиридин. Обезвоженный триэтиламин (45 мл), PdCl2(PPh3)2 (0,48 ммоль) и йодид меди (I) (1,45 ммоль) добавляют к раствору 6-бром-2-метилпиридина (48,2 ммоль) в безводном ДМФА (110 мл). К образовавшемуся оранжевому раствору добавляют по каплям (триметилсилил)ацетилен (62,6 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют в вакууме и разбавляют 100 мл эфира, 100 мл гексана и 100 мл воды. Образовавшуюся эмульсию фильтруют через целитовую пробку, промывая эфиром. Отделенную органическую фазу промывают водой (1 х), сушат надb) 2-Этинил-6-метилпиридин. Раствор 2-метил-6-триметилсиланилэтинилпиридина (46,8 ммоль) в насыщенном растворе карбоната калия в метаноле (115 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют в вакууме, растворяют в 200 мл эфира, промывают водой (2100 мл), сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Получают 4,8 г темно-коричневого масла, идентифицируемого как 2-этинил-6-метилпиридин. 1c) 4-(6-Метилпиридин-2-ил)бут-3-ин-2-он. Раствор 2-этинил-6-метилпиридина (41,00 ммоль) в 30 мл безводного ТГФ прибавляют по каплям к 1,0 молярному раствору этилмагнийбромида/ТГФ (61,5 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0C в атмосфере азота при выделении газа. После перемешивания в течение 30 мин раствор переливают по трубке в раствор уксусного ангидрида (82,0 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при 0C в атмосфере азота. Через 45 мин реакцию гасят насыщенным раствором хлорида аммония. После того как реакционная смесь нагреется до комнатной температуры, ее разбавляют водой. Водную фазу экстрагируют эфиром (2100 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором хлористого аммония (2),сушат/обесцвечивают над MgSO4/активированным углем и концентрируют в вакууме. Получают 6,54 г коричневого масла, идентифицируемого как 4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3-ин-2-он. 1d) 1-[2-(6-Метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этанон. 1-Аминопиридиний йодид (82 ммоль) добавляют к раствору 4-(6-метилпиридин-2-ил)бут-3-ин-2 она (41 ммоль) в 60 мл хлористого метилена при комнатной температуре. После охлаждения до 0C,прибавляют раствор гидроксида калия (106,6 ммоль) в 60 мл воды и двухфазную смесь энергично перемешивают. Через 5 мин реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Через 3,5 ч реакционную смесь разбавляют 120 мл смеси хлористого метилена с водой (1:1) и доводят рН до 7 концентрированной соляной кислотой. Водную фазу тщательно экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фракции промывают водой, сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме. Получают темно-коричневое твердое вещество. Это твердое вещество растворяют в этилацетате (200 мл) и экстрагируют разбавленной 1 н. соляной кислотой. Объединенные водные фракции промывают этилаце- 14009441 татом (1), доводят рН до 8 при помощи твердого бикарбоната и экстрагируют этилацетатом (3). Объединенные органические фракции промывают водой (1), насыщенным раствором соли (1), сушат/обесцвечивают над MgSO4/активированным углем и концентрируют в вакууме. Получают 5,24 г желтовато-коричневого твердого вещества, идентифицированного как 1-[2-(6-метилпиридин-2 ил)пиразоле[1,5-а]пиридин-3-ил]этанон. 1e) 3-Диметиламино-1-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пропенон. Раствор 1-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]этанона (20,85 ммоль) в 80 мл диэтилацеталя N,N-диметилформамида нагревают до 135C в атмосфере азота. Через три дня реакционную смесь концентрируют в вакууме до достижения неизменной массы и идентифицируют как 3-диметиламино-1-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пропенон. 1f) 4-[2-(6-Метилпиридин-2 ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3 ил ]пиримидин-2-иламин. 21% раствор (по весу) этилата натрия в этаноле (48,99 ммоль) добавляют к суспензии гидрохлорида гуанидина (48,99 ммоль) в безводном изопропиловом спирте (50 мл). Немедленно выпадает осадок хлорида натрия. К этой суспензии добавляют раствор 3-диметиламино-1-[2-(6-метилпиридин-2 ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пропенона (20,85 ммоль) в безводном изопропиловом спирте (50 мл). Темную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Теплую реакционную смесь выливают на лед (130 г), колбу промывают водой и добавляют эту воду к ледяной суспензии. Суспензию перемешивают 1,5 ч, фильтруют, промывают холодной водой и сушат на воздухе. Получают 2,63 г желтовато-коричневого твердого вещества, идентифицированного как 4-[2-(6-метилпиридин-2 ил)пиразоле[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин. Жидкий маточный раствор концентрируют в вакууме, суспендируют в изопропиловом спирте, фильтруют, промывают изопропиловым спиртом, водой,хлористым метиленом и сушат на воздухе. Получают 1,25 г желтовато-коричневого порошка, идентифицированного как 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин. Обе порции объединяют, еще раз суспендируют в хлористом метилене, твердое вещество отфильтровывают,сушат на воздухе и получают 3, 62 г желтовато-коричневого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц): 2,44 (с, 3H), 6,24 (д, J=5,40 Гц, 1 Н), 6,50 (ушир. с, 2 Н), 7,06 (ддд,J=1,40, 6,75, 6,90 Гц, 1 Н), 7,31 (д, J=7,80 Гц, 1 Н), 7,41 (ддд, J=1,05, 6,75, 7,80 Гц, 1 Н), 7,51 (д, J=7,50 Гц,1 Н), 7,79 (д, J=7,50, 7,80 Гц, 1 Н), 7,94 (д, J=5,40 Гц, 1 Н), 8,55 (дд, J=1,05, 9,15 Гц, 1 Н), 8,75 (дд, J=0,90,6,45 Гц, 1 Н);MC(ESP+) 303,12(М+1). Ингибиторная активность соединений формулы (I) в отношении TGF или активина может быть оценена посредством методов, описанных в следующих примерах. Пример 2. Бесклеточный анализ для оценки ингибрования аутофосфорилирования рецептора TGF типа I. Активность TGF рецептора типа I серин-треонин-киназы измеряют как активность аутофосфорилирования цитоплазматического домена рецептора, содержащего N-концевой полигистидин, метку сайта расщепления TEV (вирус табачной гравировки), например гистидин-TGFRI. Домены помеченного гистидином рецептора цитоплазмической киназы выделяют очищением из клеточных культур инфицированных насекомых с использованием системы экспрессирования бакуловируса Gibco-BRL FastBac HTb. В 96-луночный никелевый радиационный планшет (NEN Life Science, Perkin Elmer) добавляют 20 мкл раствора ATP с активностью 33 Р-АТФ 1,25 мкКи/25 мкмоль АТР в аналитическом буферном растворе (50 ммоль Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота), 60 ммоль NaCl, 1 ммольMgCl2, 2 ммоль DTT (Дитиотреитол), 5 ммоль MnCl2, 2% глицерин и 0,015% Brij 35). 10 мкл тестовых соединений формулы (I), приготовленных в виде 5% раствора ДМСО, добавляют в радиационный планшет. Затем пробу инициируют добавлением 20 мкл испытательного буферного раствора, содержащего 12,5 пмоль гистидин-TGFRI, в каждую ячейку. Планшет инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре и после этого останавливают реакцию одноразовым промыванием TBS (раствор Трисбуфера). Радиоактивность каждой ячейки измеряют считыванием с помощью TopCount (Packard). Общее связывание (не ингибирование) определяют как отсчеты, измеренные в присутствии раствора ДМСО, не содержащего тестируемого соединения, а неспецифическое связывание определяют как отсчеты, измеренные в присутствии ЭДТА или контрольного образца, не содержащего киназы. По альтернативному варианту реакцию, проведенную с использованием вышеперечисленных реагентов и условий инкубации, но в пробирке для микроцентрифуги, анализируют при помощи сепариро- 15009441 вания на 4-20% геле SDS-PAGE (электрофорез в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия),причем включение радиоактивной метки в полосу гистидин-TGFR1 в 40 кДа (килоДальтон) на SDSPAGE количественно анализируют на приборе Storm Phosphoimager (Molecular Dynamics). Соединения формулы (I), как правило, демонстрируют значение IC50, не превышающее 10 мкмоль; некоторые демонстрируют значение IC50, не превышающее 0,1 мкмоль; Пример 3. Бесклеточный анализ для оценки ингибрования активности киназы рецептора активина типа I киназы. Ингибирование активности аутофосфорилирования киназы рецептора активина типа I (Alk4) тестовым соединением формулы (I) определяют способом, аналогичным описанному выше в примере 2, за исключением того, что вместо гистидин-TGFR1 аналогичным образом используют меченную гистидином форму Alk4 (His-Alk4). Пример 4. Анализ для оценки клеточного ингибирования сигнальной активности и цитотоксичности TGF. Биологическую активность соединений формулы (I) определяют, измеряя их способность ингибировать индуцированную TGF активность репортеров PAI-люциферазы (PAI-ингибитор активатора плазминогена) в клетках HepG2.HepG2 клетки устойчиво трансфицируют репортером PAI-люциферазы, выращенного в средеDMEM (среда Игла, модифицированная по Дульбеко), содержащей 10% FBS (фатальная коровья сыворотка), пенициллин (100 ед./мл), стрептомицин (100 мкг/мл), L-глутамин (2 ммоль), натриевую соль пировиноградной кислоты (1 ммоль) и аминокислоты, не являющиеся незаменимыми (1). Трансфицированные клетки затем помещают в 96-луночный планшет при концентрации 2,5104 клеток/лунку и истощают в течение 3-6 ч в среде с 0,5% FBS при 37 С в инкубаторе с 5% CO2. После этого клетки активируют лигандом или 2,5 нг/мл TGF в беспитательной среде, содержащей 1% ДМСО и содержащей или не содержащей тестируемое вещество формулы (I), и инкубируют, как описано выше, в течение 24 ч. На следующий день вымывают реакционную среду и определяют активность репортеров люциферазы, используя набор LucLite Luciferase Reporter Gene Assay kit (Packard, cat. no. 6016911) в соответствии с рекомендациями. Ячейки считывают при помощи планшет-ридера Wallac Microbeta, считывание ячеек используют для определения значений IC50 соединений формулы (I) для ингибирования TGFиндуцированной активности репортера PAI-люциферазы в клетках HepG2. Соединения формулы (I), как правило, демонстрируют значения IC50, не превышающие 10 мкмоль. Цитотоксичность определяют, используя условия клеточной культуры, аналогичные описанным выше. В частности, жизнеспособность клеток определяют после инкубации в течение ночи с помощью набора CytoLite cell viability kit (Packard, cat.no. 6016901). Соединения формулы (I), как правило, демонстрируют значения LD25, превышающие 10 мкмоль. Пример 5. Анализ для оценки клеточного ингибирования сигнальной активности активина Клеточное ингибирование сигнальной активности активина тестовыми соединениями формулы (I) определяют способом, аналогичным описанному выше в примере 4, за исключением того, что вместо 2,5 нг/мл TGF добавляют к клеткам в бессывороточной среде 100 нг/мл активина. Пример 6. Анализ TGF-индуцированной экспрессии коллагена. Получение иммортализованных клеток, экспрессирующих зеленый флуоресцирующий белок под контролем промотора. Фибробласты получают из кожи взрослых трансгенных мышей, экспрессирующих зеленый флуоресцирующий белок (GFP) под контролем промотора 1 А 1 коллагена (см. Krempen, K. et al. Gene Exp. 8: 151-163 (1999. Клетки иммортализуют при помощи температурно-чувствительного большого Т-антигена, который является активным при 33C. Клетки обрабатывают при температуре 33C, а затем температуру повышают до 37C для инактивации Т-антигена (см. Xu, S. et al. Exp. Cell Res. 220: 407-414(1995. По прошествии приблизительно 4 дней и одного деления клетки прекращают размножение. Клетки затем замораживают в виде аликвот, достаточных для заполнения одного 96-луночного планшета. Анализ TGF-индуцированной экспрессии коллагена-GFP. Клетки размораживают, разводят в полной среде DMEM (содержит аминокислоты, не являющиеся незаменимыми, 1 ммоль пировинограднокислого натрия и 2 ммоль L-глутамина) с 10% фетальной телячьей сыворотки и инкубируют в течение ночи в атмосфере 5% CO2 при 37C. На следующий день клетки трипсинизируют и переносят в 96-луночный формат по 30000 клеток в лунку в полной средеDMEM, содержащей 2% фетальную телячью сыворотку, но без фенолового красного. Клетки инкубируют при 37C в течение 3-4 ч, чтобы дать им прилипнуть к планшету, затем добавляют в тройном повторе растворы, содержащие тестируемые соединения формулы (I), как без TGF, так и с содержанием 1 нг/млTGF. В каждую лунку добавляют также ДМСО до конечной концентрации 0,1%. Через 48 ч после добавления раствора, содержащего тестируемые вещества, измеряют флуоресцентную эмиссию GFP при длине волны 530 нм, следующую за возбуждением при длине волны 485 нм, при помощи микропланшетридера CytoFluor (PerSeptive Biosystems). Затем данные выражают в виде отношения данных для TGFиндуцированных лунок к неиндуцированным для каждого тестируемого образца.- 16009441 Другие воплощения изобретения Следует понимать, что, хотя изобретение было приведено в сочетании с его детальным описанием,предшествующее описание имеет целью иллюстрировать, но не ограничить область изобретения, которая ограничена объемом прилагаемой формулы изобретения. Прочие аспекты, преимущества и модификации находятся в рамках нижеследующей формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение следующей формулы: где каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой CRx или N; при условии, что только два из числа X1, X2, X3 и X4 могут быть N одновременно; каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой CRy или N; при условии, что по крайней мере один из Y1 и Y2 должен являться N; каждый из R1 независимо представляет собой одну из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил,алкоксил, галоген, гидрокси, амино, нитро, циано, меркапто или циклоалкил; каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: алкил, алкенил, алкинил,галоген, гидрокси, -NH2, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH(циклоалкил), -N(алкил)(циклоалкил),-NH(гетероциклоалкил),-NH(гетероарил),-NH-алкилгетероциклоалкил,-NH-алкилгетероарил,-NH(аралкил), циклоалкил, (циклоалкил)алкил, циано, сульфо, меркапто, алкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, арилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, (гетероциклоалкил)алкокси, гетероарилокси,гетероарилалкокси, алкилсульфанил, циклоалкилсульфанил, (циклоалкил)алкилсульфанил, арилсульфанил, аралкилсульфанил, гетероциклоалкилсульфанил, (гетероциклоалкил)алкилсульфанил, гетероарилсульфанил, гетероарилалкилсульфанил, алкилсульфинил, алкилсульфонил или аминосульфонил;m представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что когда m2, две соседние группы R1 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического остатка;n представляет собой 0, 1, 2 или 3; при условии, что когда n2, две соседние группы R2 могут объединяться с образованием 4-8-членного необязательно замещенного циклического остатка; и каждый из Rx и Ry независимо представляет собой водород или алкил; где следующие термины, относящиеся к группам/радикалам, как сами по себе, так и в составе других групп/радикалов, имеют следующие значения: алкил означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую углеводородную группу, включающую 1-8 углеродных атомов, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями; алкенил означает линейную или разветвленную алифатическую углеродную группу, которая содержит 2-8 углеродных атомов и по меньшей мере одну двойную связь, где данная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями; алкинил означает линейную или разветвленную алифатическую углеродную группу, которая содержит 2-8 углеродных атомов и по меньшей мере одну тройную связь, где данная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями; амино группа означает конечную группу -NRxRy, где каждый из Rx и Ry независимо является водородом, гидроксилом, алкилом, алкоксилом, циклоалкилом, (циклоалкил)алкилом, арилом, аралкилом,гетероциклоалкилом, (гетероциклоалкил)алкилом, гетероарилом или гетероаралкилом, а также группу-NRx-, где Rx имеет те же значения, что указаны выше; арил означает фенил, нафтил или бензоконденсированную группу, состоящую из 2-3 колец, где данный арил необязательно замещен одним или несколькими заместителями; аралкил означает алкильную группу, замещенную арильной группой, где алкил и арил определены выше; циклоалкил означает алифатическое карбоциклическое кольцо, состоящее из 3-10 атомов углерода, необязательно замещенное одним или несколькими заместителями; гетероциклоалкил означает 3-10-членную насыщенную кольцевую структуру, в которой один или несколько атомов кольца являются гетероатомами, например N, О или S, и которая необязательно замещена одним или несколькими заместителями; гетероарил означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую кольцевую систему, имеющую 5-15 кольцевых атомов, в числе которых один или несколько атомов представляют собой гетероатомы, например N, О или S, причем одно или несколько колец в бициклической или трицикличе- 17009441 ской структуре являются ароматическими, где данный гетероарил может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями; гетероаралкил означает алкильную группу, которая замещена группой гетероарил, где алкил и гетероарил определены как указано выше; сульфо означает группу -SO3H; алкокси означает группу алкил-O-, где термин алкил определен как указано выше; галоген, или гало, означает группу фтор, хлор, бром или йод; или фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды указанных соединений. 2. Соединение по п.1, в котором каждый из X1, X2, X3 и X4 независимо представляет собой CRx. 3. Соединение по п.2, в котором каждый из Rx независимо представляет собой водород, незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил или аминоалкил. 4. Соединение по п.2, в котором каждый из Rx независимо представляет собой водород, незамещенный алкил, гидроксиалкил или трифторметил. 5. Соединение по п.2, в котором каждый из Rx независимо представляет собой водород. 6. Соединение по п.2, в котором каждый из X2, X3 и X4 независимо представляет собой -CH- или-C(CH3)- и X1 представляет собой -CH-. 7. Соединение по п.2, в котором m представляет собой 0, 1 или 2. 8. Соединение по п.7, в котором каждый R1 независимо представляет собой незамещенный алкил,гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, арилоксиалкил, незамещенный алкенил, алкокси, галоген,гидрокси, циано, амино или меркапто. 9. Соединение по п.7, в котором m представляет собой 1 и R1 представляет собой 6-алкил,6-алкенил, 6-циклоалкил. 10. Соединение по п.7, в котором и Y1 и Y2 представляют собой N. 11. Соединение по п.10, в котором n представляет собой 1 или 2 и каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино,моногетероциклоалкиламино,моногетероариламино,моногетероциклоалкил)алкил)амино,моно(гетероаралкил)амино, -N(алкил)(циклоалкил), меркапто, алкилсульфанил, алкилсульфинил или алкилсульфонил. 12. Соединение по п.11, в котором n=1, R2 является замещенным в положении 3 и представляет собой одну из следующих групп: -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино,моногетероариламино,моногетероциклоалкил)алкил)амино,моно(гетероаралкил)амино. 13. Соединение по п.12, в котором m представляет собой 1 и R1 представляет собой 6-метил, 6-этил,6-пропил, 6-трифторметил, 6-винил или 6-циклопропил. 14. Соединение по п.1, в котором m представляет собой 0, 1 или 2. 15. Соединение по п.14, в котором R1 является замещенным по положению 5 или 6. 16. Соединение по п.15, в котором R1 представляет собой одну из следующих групп: C1-4 алкил,C1-4 алкокси, C1-4 алкилтио, галоген или амино. 17. Соединение по п.14, в котором каждый R1 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, незамещенный алкенил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино,-N(алкил)(циклоалкил), меркапто или циклоалкил. 18. Соединение по п.17, в котором m представляет собой 1 и R1 представляет собой одну из следующих групп: 6-метил, 6-этил, 6-пропил, 6-трифторметил, 6-винил или 6-циклопропил. 19. Соединение по п.1, в котором и Y1 и Y2 представляют собой N. 20. Соединение по п.19, в котором n представляет собой 1 или 2 и каждый из R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: незамещенный алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, аминоалкил, арилоксиалкил, гетероаралкилоксиалкил, алкокси, галоген, гидрокси, циано, -NH2, моноалкиламино,диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино, моногетероариламино или меркапто. 21. Соединение по п.20, в котором n представляет собой 1 и каждый R2 независимо представляет собой одну из следующих групп: -NH2, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, моногетероциклоалкиламино или моногетероариламино. 22. Соединение по п.21, в котором R2 является замещенным в положении 3. 23. Соединение по п.1, в котором каждый из X2, X3 и X4 независимо представляет собой -CH-. 24. Соединение по п.1, в котором X1 представляет собой -CH-. 25. Соединение по п.1, в котором X1 представляет собой N. 26. Соединение по п.1, в котором X2 представляет собой N. 27. Соединение по п.1, в котором X3 представляет собой N. 28. Соединение по п.1, в котором X4 представляет собой N. 29. Соединение по п. 1, например следующие соединения:- 18009441 4-(2-пиридин-2-илпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин,4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]пиримидин-2-иламин,2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиридин,4-[2-(6-хлоропиридин-2-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин,2-(6-метилпиридин-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин,4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиразин-3-ил]пиримидин-2-иламин,4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин и 4-[2-(6-метилпиридин-2-ил)пиразоло[1,5-с]пиримидин-3-ил]пиримидин-2-иламин или фармацевтически приемлемые соли или N-оксиды этих соединений. 30. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 31. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.29 и фармацевтически приемлемый носитель. 32. Способ ингибирования сигнального пути TGF в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1. 33. Способ ингибирования сигнального пути TGF в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29. 34. Способ ингибирования рецепторов TGF типа 1 в клетке, включающий стадию приведения упомянутой клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п.1. 35. Способ ингибирования рецепторов TGF типа 1 в клетке, включающий стадию приведения упомянутой клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п.29. 36. Способ снижения накопления избыточного внеклеточного матрикса в организме, вызываемогоTGF, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1. 37. Способ снижения накопления избыточного внеклеточного матрикса в организме, вызываемогоTGF, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29. 38. Способ лечения или профилактики фиброзных состояний в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1. 39. Способ лечения или предотвращения фиброзных состояний в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29. 40. Способ по п.38 или 39, где фиброзные состояния выбраны из группы, включающей следующие заболевания: склеродермия, волчаночный нефрит, заболевания соединительной ткани, заживление ран,хирургическое рубцевание, повреждение спинного мозга, повреждение ЦНС, легочные фиброзы неясного происхождения, хронические обструктивние заболевания легких, синдром расстройства дыхания у взрослых, острое поражение легких, лекарственное поражение легких, гломерулонефриты, диабетическая нефропатия, нефропатия, вызванная гипертензией, печеночные и желчные фиброзы, цирроз печени,почечный фиброз, первичные желчные циррозы, жировое перерождение печени, первичный склерозирующий холангит, рестенозы, сердечные фиброзы, глазные рубцы, фибросклерозы, фибротические раковые опухоли, фиброиды, фиброма, фиброаденомы, фибросаркомы, трансплантационную артериопатию,фиброзы, вызванные радиотерапией, фиброзы, вызванные химиотерапией, и ожоговый рубец. 41. Способ подавления метастазирования опухолевых клеток в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.1. 42. Способ подавления метастазирования опухолевых клеток в организме, включающий введение в упомянутый организм эффективного количества соединения по п.29. 43. Способ лечения расстройств и заболеваний, опосредуемых избыточным выделением TGF,включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1. 44. Способ лечения расстройств и заболеваний, опосредуемых сверхэкспрессией TGF, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.29. 45. Способ по п.43 или 44, где указанное заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из следующих заболеваний: разрушение миелинового слоя нейронов при рассеянном склерозе,болезнь Альцгеймера, церебральная ангиопатия, раковые заболевания чешуйчатых клеток, множественная миелома, меланома, глиома, глиобластомы, лейкемия и раковые опухоли (карциномы) легких, груди,яичников, шейки матки, печени, желчного тракта, пищеварительного тракта, поджелудочной железы,простаты, головных и шейных отделов.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/445, A61K 31/415

Метки: способы, применения, пиразолпиридины, получения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/20-9441-pirazolpiridiny-i-sposoby-ih-polucheniya-i-primeneniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пиразолпиридины и способы их получения и применения</a>

Похожие патенты