Производные 3-(пиридо[1,2-а]пиразинил)бензизоксазола в качестве антидепрессантов

Номер патента: 3099

Опубликовано: 26.12.2002

Авторы: Дисей Кишор Амратлал, Брайт Джин Майкл

Есть еще 12 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы

Рисунок 1

где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, (С14)алкила, возможно замещенного 1-3 атомами фтора, (С14)алкокси, возможно замещенного 1-3 атомами фтора, и (С14)алкокси-(С14)алкила, где каждая из алкильных группировок возможно может быть замещена 1-3 атомами фтора;

и Х является СН или N;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, имеющее абсолютную стереохимическую конфигурацию (7R,9аS)-транс или (7S,9aS)-циc.

3. Соединение по п.1, которое выбрано из

(7R,9аS)-транс-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фторпиримидин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил](пиримидин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фторпиридин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)пиримидин-2-ил-амина;

(7S,9аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-фторпиримидин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-метилпиримидин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-метилпиримидин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-(2-бенз[d]изоксазол-3-ил-окгагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-хлорпиримидин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-хлорпиримидин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-(5-хлорпиримидин-2-ил)-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]амина;

(7S,9aS)-циc-(5-xлopпиpимидин-2-ил)-[2-(5-фтopбeнз[d]изoкcaзoл-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]амина;

(7R,9аS)-транс-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-метилпиримидин-2-ил)амина;

(7S,5аS)-цис-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-метилпиримидин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-фторпиридин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-фторпиридин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-[2-(5-фтор-бенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фторпиридин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фторпиридин-2-ил)амина;

(7R,9aS)-транс-(2-бeнз[d]изoкcaзoл-3-илoктaгидpoпиpидo[1,2-a]пиpaзин-7-илметил)-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)амина;

(7R,9аS)-транс-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил](пиридин-2-ил)амина;

(7R,9aS)-транс-[2-(5-фтopбeнз[d]изoкcaзoл-3-ил)oктaгидpoпиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)амина;

(7S,9аS)-цис-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил)-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фтор-3-метилпиридин-2-ил)амина и

(7R,9аS)-транс-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-фторпиримидин-2-ил)амина.

4. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

5. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.

7. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.

8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, содержащая эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые рецепторы количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые рецепторы количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенцшш, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1А рецепторы количество или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения по п.1.

11. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1А рецепторы количество или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения по п.1.

12. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая

а) фармацевтически приемлемый носитель,

б) соединение по п.1 и

в) ингибитор обратного захвата 5-НТ (5-гидрокситриптамин) или его фармацевтически приемлемую соль,

где количество активных соединений таково, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

13. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят

а) соединение по п.1 и

б) ингибитор обратного захвата 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль,

где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, где ингибитором обратного захвата 5-НТ является сертралин или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Способ по п.13, где ингибитором обратного захвата 5-НТ является сертралин или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят

а) соединение по п.1 и

б) ингибитор обратного захвата 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль,

где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

17. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят

а) антагонист или агонист 5-НТ1А или их фармацевтически приемлемую соль и

б) соединение по п.1, антагонизирующее 5-НТ1D,

где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

18. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят

а) агонист или антагонист 5-НТ1А или его фармацевтически приемлемую соль и

б) соединение по п.1, антагонизирующее 5-НТ1D,

где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении или предупреждении такого расстройства или состояния.

19. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая

а) агонист или антагонист 5-НТ1А или его фармацевтически приемлемую соль и

б) соединение по п.1, антагонизирующее 5-НТ1 D,

где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

20. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, содержащая

а) агонист или антагонист 5-НТ1А или его фармацевтически приемлемую соль и

б) соединение по п.1, антагонизирующее 5-НТ1D,

где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

 

Текст

Смотреть все

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к новым гетероариламиноэтил/бензизоксазолзамещенным азабициклическим соединениям, промежуточным соединениям для их получения, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их медицинскому применению. Соединения по настоящему изобретению включают в себя селективные агонисты и антагонисты серотониновых 1 (5-НТ 1) рецепторов (5-НТ-5-гидрокситриптамин), особенно одного или обоих 5-НТ 1 А и 5-HT1D рецепторов. Они пригодны в лечении или предупреждении мигрени, депрессии и других расстройств, для которых показан агонист или антагонист 5-НТ 1. Публикация европейского патента 434561,опубликованного 26 июня 1991, относится к 7 алкил-, алкокси- и гидроксизамещенным-1-(4 замещенным-1-пиперазинил)нафталинам. Соединения относятся к агонистам и антагонистам 5-НТ 1, которые пригодны в лечении мигрени,депрессии, тревоги, шизофрении, стресса и боли. Публикация европейского патента 343050,опубликованного 23 ноября 1989, относится к 7 незамещенным, галогенированным и метоксизамещенным-1-(4-замещенным-1-пиперазинил)нафталинам как полезным терапевтическим агентам-лигандам 5-НТ 1 А. Публикация РСТ WO 94/21619, опубликованной 29 сентября 1994, относится к производным нафталина как полезным агонистам и антагонистам 5-НТ 1. Публикация РСТ WO 96/00720, опубликованной 11 января 1996, относится к нафтиловым эфирам как полезным агонистам и антагонистам 5-НТ 1. Публикация европейского патента 701819,опубликованного 20 марта 1996, относится к применению агонистов и антагонистов 5-НТ 1 в комбинации с ингибитором обратного захвата 5 НТ.Reviews, 14, 35-47 (1990), относится к фармакологическим эффектам, связанным с серотониновыми рецепторами, включающим в себя подавление аппетита, терморегуляцию, сердечнососудистые/гипотензивные эффекты, сон, психоз, тревогу, депрессию, тошноту, рвоту, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Международная патентная заявка WO 95/31988, опубликованная 30 ноября 1995, относится к применению антагониста 5-HT1D в комбинации с антагонистом 5-НТ 1 А для лечения расстройств центральной нервной системы,таких как депрессия, генерализованная тревога, 003099 2 паническое расстройство, агорафобия, социальные фобии, обсессивно-компульсивное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, расстройства памяти, нервнопсихическая анорексия и нервно-психическая булимия, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, эндокринные расстройства, такие как гиперпролактинемия, вазоспазм (особенно в церебральной сосудистой сети) и гипертензия,расстройства желудочно-кишечного тракта, в которые вовлечены изменения двигательной функции и секреции, а также сексуальная дисфункция.G. Maura et al., J. Neurochem. 66 (1), 203209 (1986), сообщает, что введение агонистов,селективных для 5-НТ 1 А рецепторов или для обоих 5-НТ 1 А и 5-HT1D рецепторов, может представлять существенное усовершенствование лечения мозжечковых атаксий у человека,множественного синдрома, для которых не существует установленной терапии. Публикация европейского патента 666261,опубликованного 9 августа 1995, относится к производным тиазина и тиоморфолина, которые, как утверждают, являются полезными для лечения катаракт. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, галогено (например, хлоро, фторо, бромо или иодо), (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного 1-3 атомами фтора, (С 1-С 4)алкокси, возможно замещенного 1-3 атомами фтора, и (С 1-С 4)алкокси-(С 1-С 4)алкила, где каждая из алкильных группировок возможно может быть замещена 1-3 атомами фтора; и Х является СН или N; и их фармацевтически приемлемым солям. Примерами предпочтительных соединений формулы (I) являются те соединения, которые имеют абсолютную стереохимическую конфигурацию, определенную как 7R,9 аS-транс или 7S,9 аS-цис. Другими предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых R3 и R4 независимо выбраны из водорода,фторо, хлоро и метила. Примерами конкретных соединений по этому изобретению являются следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:(7R,9aS)-транс-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5 фторпиримидин-2-ил)амин. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии),расстройства генерализованной тревоги, фобий 4 простых фобий), посттравматического стресссиндрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания (например, нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей (например, пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного растройства, панического расстройства, расстройств памяти (например, слабоумия, амнестических расстройств и связанного с возрастом когнитивного ухудшения (СВКУ, болезней Паркинсона (например, слабоумия при болезни Паркинсона, вызванного нейролептиками паркинсонизма и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например, гиперпролактинемии), вазоспазма (особенно в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (включающих в себя изменения двигательной функции и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака(например, мелкоклеточной карциномы легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего, предпочтительно у человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Примерами таких расстройств и состояний являются расстройства и состояния, перечисленные в предыдущем параграфе. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком,депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона,депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей,большой депрессии, одноэпизодной депрессии,рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий (например, агорафобии, со 5 циальной фобии и простых фобий), посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания (например, нервнопсихической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей(СВКУ, болезней Паркинсона (например, слабоумия при болезни Паркинсона, вызванного нейролептиками паркинсонизма и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например,гиперпролактинемии), вазоспазма (особенно в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (включающих в себя изменения двигательной функции и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака (например, мелкоклеточной карциномы легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего,предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии (например депрессии у пациентов, больных раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии),расстройства генерализованной тревоги, фобий 6 синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания (например, нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей (например, пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного растройства, панического расстройства,расстройств памяти (например слабоумия, амнестических расстройств и связанного с возрастом когнитивного ухудшения (СВКУ, болезней Паркинсона (например, слабоумия при болезни Паркинсона, вызванного нейролептиками паркинсонизма и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например, гиперпролактинемии), вазоспазма (особенно в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (включающих в себя изменения двигательной функции и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака(например, мелкоклеточной карциномы легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1 А рецепторы количество или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1 А рецепторы количество или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,выбранного из гипертензии, депрессии (например, депрессии у пациентов, больных раком,депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона,депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей,большой депрессии, одноэпизодной депрессии,рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий (например, агорафобии, со 7 циальной фобии и простых фобий), посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания (например, нервнопсихической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей(СВКУ, болезней Паркинсона (например, слабоумия при болезни Паркинсона, вызванного нейролептиками паркинсонизма и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например,гиперпролактинемии), вазоспазма (особенно в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (включающих в себя изменения двигательной функции и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака (например мелкоклеточной карциномы легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами), у млекопитающего,предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении,вводят эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1 А рецепторы или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1 А рецепторы или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения состояния или расстройства, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей а) фармацевтически приемлемый носитель; б) соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и 8 в) ингибитор обратного захвата 5-НТ,предпочтительно сертралин, или его фармацевтически приемлемую соль; где количество активных соединений (то есть соединения формулы I и ингибитора обратного захвата 5-НТ) таково, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят а) соединение формулы I, охарактеризованное выше, или его фармацевтически приемлемую соль и б) ингибитор обратного захвата 5-НТ,предпочтительно сертралин, или его фармацевтически приемлемую соль; где количества активных соединений (то есть соединения формулы I и ингибитора обратного захвата 5-НТ) таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния,которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, предпочтительно человека, при котором указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят: а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и б) антагонист 5-НТ 1 D формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; где количества каждого активного соединения (то есть агониста или антагониста 5 НТ 1 А и антагониста 5-HT1D) таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи у млекопитающего, предпочтительно человека, содержащей а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и б) антагонист 5-НТ 1 D формулы I или его фармацевтически приемлемую соль; где количества каждого активного соединения (то есть агониста или антагониста 5 НТ 1 А и антагониста 5-HT1D) таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. Это изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы I являются 9 соли хлороводородной кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, малат,соли дипаратолуилвинной кислоты и миндальной кислоты. Если не указано иначе, термин "галогено",используемый здесь, включает в себя фторо,хлоро, бромо и иодо. Если не указано иначе, термин "алкил",используемый здесь, может быть прямым, разветвленным или циклическим, и может включать в себя прямые и циклические группировки,а также разветвленные и циклические группировки. Термин "лечение", используемый здесь, относится к реверсированию, облегчению, ингибированию течения или предупреждению расстройства или состояния, по отношению к которым такой термин используется, или к одному или более чем одному симптомам такого состояния или расстройства. Термин "лечение", используемый здесь, относится к акту лечения, где "лечение" определено непосредственно выше. Соединения формулы I могут иметь оптические центры и поэтому могут встречаться в различных энантиомерных конфигурациях. Изобретение включает в себя все энантиомеры,диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также их рацемические и другие смеси. Настоящее изобретение также относится ко всем меченным радиоактивным изотопом формам соединений формулы I. Предпочтительными меченными радиоактивным изотопом соединениями формулы I являются те соединения, в которых радиоизотопная метка выбрана из 3H, 11 С, 14 С, 18F, 123I и 125I. Такие меченные радиоактивным изотопом соединения пригодны в качестве исследовательского и диагностического средств в исследованиях фармакокинетики метаболизма и в анализах связывания как у животных, так и у человека."Модуляция серотонинергической нейропередачи", используемая здесь, относится к усилению или улучшению, к ослаблению или замедлению нейронного процесса, при котором серотонин высвобождается пресинаптической клеткой при возбуждении и перекрывает синапс, стимулируя или ингибируя постсинаптическую клетку."Химическая зависимость", используемая здесь, подразумевает аномальное влечение или пристрастие к лекарству. Такие лекарства обычно вводят пораженному болезнью индивидууму любым из множества способов введения, включая пероральный, парентеральный, назальный или путем ингаляции. Примерами химических зависимостей, которые можно лечить способами по настоящему изобретению, являются зависи 003099 10 мости от алкоголя, никотина, кокаина, героина,фенобарбитала и бензодиазепинов (например,Валиум (товарный знак. "Лечение химической зависимости", используемое здесь, подразумевает уменьшение или облегчение такой зависимости. Сертралин, (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталин, используемый здесь, имеет химическую формулу Его синтез описан в патенте США 4536518, переуступленный Pfizer Inc. Гидрохлорид сертралина пригоден в качестве антидепрессанта и анорексигенного агента, а также полезен при лечении депрессии, химических зависимостей, тревоги, обсессивно-компульсивных расстройств, фобий, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства и преждевременной эякуляции. Подробное описание изобретения Соединения формулы I могут быть получены согласно следующим реакционным схемам и обсуждению. Если не указано иначе, Het,R1, R2, R3, R4 и структурная формула I на реакционных схемах и в обсуждении, которые приведены далее, такие, как определено выше. Схема I 11 Схема I иллюстрирует способ получения соединений формулы I, имеющих стереохимическую конфигурацию (7R,9 аS)-транс, (7S,9 аS)цис или рацемическую стереохимическую конфигурацию. Эти соединения на схеме I относятся к соединениям формулы IА. Такая же процедура может быть использована для получения всех соединений формулы I, независимо от их стереохимической конфигурации путем использования исходного вещества формулы II,имеющего ту же самую стереохимическую конфигурацию при хиральных центрах 7 и 9 а, как и в желаемом продукте. Возвращаясь к схеме I, с соединения формулы II удаляют защиту, получая соль присоединения хлороводородной кислоты формулы III. Этого можно достигнуть путем использования безводной хлороводородной кислоты (НСl) в диэтиловом эфире, другом диалкиловом эфире или галогеноуглеводородном растворителе, примерно при комнатной температуре. Эта реакция также может быть проведена без растворителя с использованием трифторуксусной кислоты. В этом случае образуется соль присоединения трифторуксусной кислоты. Реакция протекает, в общем, от примерно 2 до примерно 18 ч. Соответствующее соединение формулы IV может быть получено путем взаимодействия соединения формулы III из предшествующей реакции с подходящим соединением формулыX, где R1 и R2 являются такими, как определено выше в определении соединений формулы I, и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-ундец-7-еном(ДБУ). Обычно эту реакцию проводят в пиридине при температуре от примерно 50 до примерно 110 С в течение периода времени от примерно 1 до примерно 48 ч. Соединение формулы IV затем может быть превращено в соединение формулы V путем взаимодействия его с метансульфонилхлоридом в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин (ТЭА), в метиленхлориде или другом галогеноуглеводородном растворителе при температуре примерно от -5 С до примерно комнатной температуры в течение периода времени от примерно 10 мин до примерно 2 ч. Взаимодействие соединения формулы V с соединением формулы Na+N3 или более общей формулы M+N-3, где M+ представляет собой подходящий катион щелочного металла, такой как Li+ или К+, или М+ представляет собой тетра-(С 1-С 4)алкиламмонийкатион, такой как тетрабутиламмоний, дает соответствующее соединение формулы VI. Гидрогенизация полученного в результате соединения формулы VI с использованием газа водорода при давлении от примерно 1-5 атмосфер (0,1-0,51 МПа) в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде (Pd-C), в растворителе, таком как этанол или метанол, при температуре от примерно 0 до примерно 60 С, предпочтительно примерно 12 при 20 С, дает соответствующий амин формулыVII. Соединение формулы VII может быть превращено в конечный продукт формулы IA путем его взаимодействия с соединением формулы и X2 является хлоро или бромо, когда Het представляет собой возможно замещенный 2 пиримидинил, и Х является бромо, когда Het представляет собой возможно замещенный 2 пиридинил. Эту реакцию обычно проводят в высококипящем растворителе, таком как N,Nдиметилформамид (ДМФ) или изоамиловый спирт, в присутствии основания, такого как карбонат натрия (Nа 2 СО 3) или карбонат калия(К 2 СО 3), предпочтительно карбоната натрия,при температуре примерно от 80 С до температуры дефлегмации растворителя, предпочтительно примерно при 100 С. Если не указано иначе, давление в каждой из вышеупомянутых реакций не является существенным. Обычно реакции проводят при давлении от примерно одной до примерно трех атмосфер (от примерно 0,1 до примерно 0,3 МПа),предпочтительно при давлении окружающей среды (примерно одна атмосфера (0,1 МПа. Соединения формулы I, которые проявляют основной характер, способны образовывать широкий ряд различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем просто превратить ее обратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом, а потом превратить свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты соединений-оснований по этому изобретению легко получают путем обработки соединения-основания, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как этанол или метанол. После осторожного выпаривания растворителя получают желаемую твердую соль. Кислоты, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений-оснований по этому изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кис 13 лый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат,малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат,метансульфонат и памоат [то есть 1,1,-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем также упоминаемые под общим названием "активные соединения") пригодны в качестве психотерапевтических средств и сильнодействующих агонистов и/или антагонистов серотониновых 1 А(5-НТ 1 А) и/или серотониновых 1D (5-HT1D) рецепторов. Активные соединения пригодны в лечении гипертензии, депрессии (например депрессии у пациентов, больных раком, депрессии у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессии после инфаркта миокарда, субсиндромной симптоматической депрессии, депрессии у бесплодных женщин, депрессии у детей, большой депрессии, одноэпизодной депрессии, рецидивирующей депрессии, депрессии, вызванной злоупотреблением у детей, и послеродовой депрессии), расстройства генерализованной тревоги, фобий (например, агорафобии, социальной фобии и простых фобий), посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания (например нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии), ожирения, химических зависимостей (например пристрастия к алкоголю, кокаину, героину, фенобарбиталу, никотину и бензодиазепинам), "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивнокомпульсивного растройства, панического расстройства, расстройств памяти (например слабоумия, амнестических расстройств и связанного с возрастом когнитивного ухудшения(СВКУ, болезней Паркинсона (например слабоумия при болезни Паркинсона, вызванного нейролептиками паркинсонизма и поздних дискинезий), эндокринных расстройств (например гиперпролактинемии), вазоспазма (особенно в церебральной сосудистой сети), мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта (включающих в себя изменения двигательной функции и секреции), негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака (например мелкоклеточной карциномы легкого), хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли (связанной с сосудистыми расстройствами). Сродство соединений по этому изобретению к различным серотониновым-1 рецепторам можно определить, используя стандартные анализы радиолигандного связывания, как описано в литературе. Сродство к 5-НТ 1 А можно измерить, используя процедуру Hoyer et al. (BrainPeroutka (J. Neurosci., 7,894 (1987. Активность in vitro соединений по настоящему изобретению на участке связывания 5HT1D может быть определена согласно следующей процедуре. Бычью хвостовую ткань гомогенизируют и суспендируют в 20 объемах буфера, содержащего 50 мМ трис-гидрохлорид(гидрохлорид-трис[гидроксиметил]аминометана) при рН=7,7. Гомогенат затем центрифугируют при 45000 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость затем отбрасывают, а полученный осадок ресуспендируют примерно в 20 объемах 50 мМ трис-гидрохлоридного буфера при рН=7,7. Эту суспензию затем предварительно инкубируют в течение 15 мин при 37 С, после чего ее снова центрифугируют при 45000 g в течение 10 мин, и надосадочную жидкость отбрасывают. Полученный осадок (приблизительно 1 г) ресуспендируют в 150 мл 15 мМ трисгидрохлоридного буфера, содержащего 0,01% аскорбиновую кислоту, с конечным рН=7,7, а также содержащего 10 мМ паргилин (pargyline)(N-метил-N-пропаргилбензиламин) и 4 мМ хлорид кальция (СаСl2). Суспензию хранят во льду,по крайней мере, 30 мин до использования. Ингибитор, контроль и наполнитель инкубируют согласно следующей процедуре. К 50 мл 20% водного (дистиллированная вода) диметилсульфоксида (ДМСО) добавляют 200 мл меченного тритием 5-гидрокситриптамина (2 нМ) в 50 мМ трис-гидрохлоридном буфере, содержащем 0,01% аскорбиновую кислоту при рН=7,7, а также содержащем 10 мМ паргилин и 4 мМ хлорид кальция, плюс 100 нМ 8-гидроксиДПАТ (дипропиламинотетралин) и 100 нМ мезулергин (mesulergine). К этой смеси добавляют 750 мл бычьей хвостовой ткани, и полученную суспензию встряхивают, чтобы обеспечить гомогенную суспензию. Суспензию затем инкубируют на перемешиваемой водяной бане в течение 30 мин при 25 С. После завершения инкубации суспензию фильтруют, используя стекловолоконный фильтр (например, фильтры Whatman GF/B). Осадок затем промывают три раза четырьмя миллилитрами 50 мМ трисгидрохлоридного буфера при рН=7,7. Осадок затем помещают в сцинтилляционную ампулу с 5 мл сцинтилляционной жидкости (аквасол 2) и оставляют стоять на ночь. Процент ингибирования может быть вычислен для каждой дозы соединения. Значение IC50 может затем быть вычислено из значений процента ингибирования. Активность соединений по настоящему изобретению в отношении способности к связыванию 5-НТ 1 А может быть определена согласно следующей процедуре. Ткань коры головного мозга крысы гомогенизируют и делят на образцы по 1 г и разбавляют 10 объемами 0,32 М раствора сахарозы. Суспензию затем центрифугируют при 900 g в течение 10 мин, надосадочную жидкость отделяют и снова центрифугируют 15 при 70000 g в течение 15 мин. Надосадочную жидкость отбрасывают, и осадок ресуспендируют в 10 объемах 15 мМ трис-гидрохлорида при рН=7,5. Суспензию оставляют инкубироваться в течение 15 мин при 37 С. После завершения предварительной инкубации суспензию центрифугируют при 70000 g в течение 15 мин,и надосадочную жидкость отбрасывают. Полученный осадок ткани ресуспендируют в 50 мМ трис-гидрохлоридном буфере при рН=7,7, содержащем 4 мМ хлорид кальция и 0,01% аскорбиновую кислоту. Ткань хранят при -70 С, пока она не станет готовой для эксперимента. Ткань можно разморозить непосредственно перед использованием, разбавить 10 мМ паргилином и хранить во льду. Ткань затем инкубируют согласно следующей процедуре. 50 Мкл контроля, ингибитора или наполнителя (1% конечная концентрация в ДМСО) готовят в различных дозах. К этому раствору добавляют 200 мл меченного тритием ДПАТ при концентрации 1,5 нМ в 50 мМ трис-гидрохлоридном буфере при рН=7,7, содержащем 4 мМ хлорид кальция, 0,01% аскорбиновую кислоту и паргилин. К этому раствору затем добавляют 750 мл ткани, и полученную суспензию встряхивают, чтобы обеспечить гомогенность. Суспензию затем инкубируют на перемешиваемой водяной бане в течение 30 мин при 37 С. Раствор затем фильтруют, промывают 2 раза 4 мл 10 мМ трис-гидрохлорида при рН=7,5, содержащего 154 мМ хлорид натрия. Процент ингибирования вычисляют для каждой дозы соединения, контроля или наполнителя. Значения IC50 вычисляют из значений процента ингибирования. Соединения формулы I по настоящему изобретению, описанные в нижеследующих примерах, тестировали на сродство к 5-НТ 1 А и 5-HT1D, используя вышеизложенные процедуры. Все такие соединения по изобретению, которые были протестированы, показали значенияIC50 меньше чем 0,60 мМ для сродства к 5-HT1D и меньше чем 1,0 мМ для сродства к 5-НТ 1 А. Агонистическая и антагонистическая активности соединений по изобретению по отношению к 5-НТ 1 А и 5-HT1D рецепторам могут быть определены, используя одну насыщающую концентрацию согласно следующей процедуре. Обезглавливают самцов морских свинок Hartley и отсекают 5-НТ 1 А рецепторы гиппокампа, в то время как 5-HT1D рецепторы получают нарезанием по 350 мМ с помощью ножа для резки тканей МакИлвейна (McIlwain) и отсеканием черного вещества от подходящих срезов. Индивидуальные ткани гомогенизируют в 5 мМHEPES-буфере (HEPES - N-2-гидроксиэтилпиперидин-N'-2-этансульфоновая кислота), содержащем 1 мМ EGTA (этиленгликольтетрауксусная кислота) (рН=7,5), используя ручной стеклотефлоновый TeflonR гомогенизатор, и центрифугируют при 35000 g в течение 10 мин при 16 4 С. Осадки ресуспендируют в 100 мМ HEPESбуфере, содержащем 1 мМ EGTA (рН=7,5), до конечной концентрации белка 20 мг (гиппокамп) или 5 мг (черное вещество) белка на пробирку. Следующие агенты добавляют так, чтобы реакционная смесь в каждой пробирке содержала 2,0 мМ MgCl2, 0,5 мМ АТФ (аденозинтрифосфат), 1,0 мМ ц-АМФ (циклический аденозинмонофосфат), 0,5 мМ ИБМК (3-изобутил 1-метилксантин), 10 мМ креатинфосфат, 0,31 мг/мл креатинфосфокиназу, 100 мМ ГТФ (гуанозинтрифосфат) и 0,5-1 микрокюри [32 Р]-АТФ(30 Ки/ммоль: NEG-003 - New England Nuclear). Инкубацию инициируют путем добавления ткани к микроцентрифужным пробиркам, покрытых кремнийорганическими соединениями, (в трех повторностях) при 30 С в течение 15 мин. В каждую пробирку вносят 20 мл ткани, 10 мл лекарственного средства или буфера (десятикратная концентрация от конечной), 10 мл 32 нМ агониста или буфера (десятикратная концентрация от конечной), 20 мл форсколина (3 мМ конечная концентрация) и 40 мл предшествующей реакционной смеси. Инкубацию заканчивают путем добавления 100 мл раствора 2% ДСН (додецилсульфат натрия), 1,3 мМ ц-АМФ,45 мМ АТФ, содержащего 40000 распадов в минуту [3 Н]-ц-АМФ (30 Ки/ммоль: NET-275 New England Nuclear), чтобы определить выход ц-АМФ из нервных пучков. Разделение [32 Р]АТФ и [32 Р]-ц-АМФ выполняют, используя способ Salomon et al., Analytical Biochemistry, 1974,58, 541-548. Радиоактивность количественно определяют жидкосцинтилляционным счетом. Максимальное ингибирование определяют 10 мМ (R)-8-ОН-ДПАТом в отношении 5-НТ 1 А рецепторов и 320 нМ 5-НТ в отношении 5-HT1D рецепторов. Процент ингибирования у тестовых соединений затем вычисляют по отношению к ингибирующему действию (R)-8-ОН-ДПАТа в отношении 5-НТ 1 А рецепторов или 5-НТ в отношении 5-HT1D рецепторов. Реверсирование агониста, вызванное ингибированием активности форсколинстимулируемой аденилатциклазы, вычисляют по отношению к действию 32 нМ агониста. Соединения по изобретению могут быть протестированы на активность in vivo в отношении антагонизма гипотермии, вызванной агонистом 5-НТ 1D, на морских свинках согласно следующей процедуре. Самцы морских свинок Hartley из CharlesRiver, имеющие массу 250-275 г при рождении и 300-600 г при тестировании, служат в качестве объектов в эксперименте. Морские свинки живут в стандартных лабораторных условиях по световому графику с 7 утра до 7 вечера, по крайней мере, семь дней до проведения эксперимента. Пища и вода доступны аd libitum до времени тестирования. Соединения по изобретению могут быть введены в виде растворов в объеме 1 мл/кг. Ис 17 пользуемые наполнители различаются в зависимости от растворимости соединения. Тестируемые соединения обычно вводят или перорально за 60 мин, или подкожно за 0 мин до введения агониста 5-HT1D, такого как [3-(1 метилпирролидин-2-илметил)-1 Н-индол-5-ил](3-нитропиридин-3-ил)амин, который может быть получен, как описано в публикации РСТWО 93/111 06, опубликованной 10 июня, 1993,который вводят в дозе 5,6 мг/кг (подкожно). Перед регистрацией первых показаний температуры, каждую морскую свинку помещают в чистую пластиковую обувную коробку, содержащую древесные стружки и металлический решетчатый настил, и ее оставляют акклиматизироваться в окружающей обстановке в течение 30 мин. Животных затем возвращают в ту же самую обувную коробку после каждого измерения температуры. Перед каждым измерением температуры каждого животного крепко держат одной рукой в течение 30 секундного периода. Для измерения температуры используют цифровой термометр с маленьким зондом для животных. Зонд изготовлен из полугибкого найлона с эпоксидным кончиком. Температурный зонд вставляют на глубину 6 см в прямую кишку и держат там в течение 30 с до установления стабильной записи. Затем регистрируют температурные данные. В пероральных скрининговых экспериментах исходные температурные данные перед применением лекарственного средства регистрируют момент времени - 90 мин, тестируемое соединение вводят в момент времени - 60 мин и дополнительно регистрируют показания в момент времени - 30 мин. Затем вводят агонист 5HT1D в момент времени 0 мин и показания температуры регистрируют через 30, 60, 120 и 240 мин. В подкожных скрининговых экспериментах исходные температурные данные перед применением лекарственного средства регистрируют в момент времени - 30 мин. Тестируемое соединение и агонисты 5-HT1D вводят одновременно и показания температуры регистрируют через 30, 60, 120 и 240 мин. Данные анализируют с помощью двухфакторного анализа вариантов с повторными измерениями в "Newman-Keuls post hoc" анализе. Активные соединения по изобретению можно оценить как противомигреневые агенты тестированием степени, с которой они имитируют суматриптан, вызывая сужение извлеченной полоски подкожной ножной вены у собаки[Р.Р.А. Humphrey et al., Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)]. Этот эффект может быть блокирован метиотепином - известным антагонистом серотонина. Известно, что суматриптан является полезным в лечении мигрени и производит селективное усиление каротидного сосудистого сопротивления у анастезированной собаки. Фармакологическая основа эффективности су 003099al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989). Активность серотонинового агониста 5 НТ 1 может быть определена с помощью in vitro анализов рецепторного связывания, как описано для 5-НТ 1 А рецептора, с использованием коры головного мозга крысы в качестве источника рецепторов и [3 Н]-8-ОН-ДПАТ в качестве радиолиганда [D. Ноуеr et al., Eur. J. Pharm., 118. 13 (1985)], и как описано для 5-HT1D рецептора,с использованием бычьего хвоста в качестве источника рецепторов и [3H]серотонина в качестве радиолиганда [R.E. Heuring and S.J.Petroutka, J. Neuroscience, 7, 894 (1987)]. Все протестированные соединения показали в каждом тесте значение IC50 1 мМ или менее. Соединения формулы I могут быть преимущественно использованы вместе с одним или более чем одним терапевтическим агентом,например с разными антидепрессантными агентами, такими как трициклические антидепрессанты (например амитриптилин, дотиепин, доксепин, тримипрамин, бутрипилин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, нортриптилин или протриптилин), с ингибиторами моноаминоксидазы (например,изокарбоксазидом, фенелзином или транилциклопрамином) или ингибиторами обратного захвата 5-НТ (например, флувоксамином, сертралином, флуоксетином или пароксетином), и/или с противопаркинсоническими агентами, такими как дофаминергические противопаркинсонические агенты (например, леводопа, предпочтительно в комбинации с периферическим ингибитором декарбоксилазы, например бензеразидом или карбидопой, или с агонистом дофамина, например бромкриптином, лизуридом или перголидом). Подразумевается, что настоящее изобретение охватывает применение соединения общей формулы (I) или его физиологически приемлемых солей или сольвата в комбинации с одним или более чем одним терапевтическим агентом. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли в комбинации с ингибитором обратного захвата 5-НТ (например, флувоксамином, сертралином, флуоксетином или пароксетином), предпочтительно сертралином,или его фармацевтически приемлемой солью или полиморфом (комбинация соединения формулы I с ингибитором обратного захвата 5-НТ здесь называется "активная комбинация") пригодны в психотерапии и могут быть использованы в лечении или предупреждении расстройств, лечению или предупреждению которых способствует модуляция серотонинергической нейропередачи, таких как гипертензия,депрессия (например, депрессия у пациентов,больных раком, депрессия у пациентов с болезнью Паркинсона, депрессия после инфаркта миокарда, субсиндромная симптоматическая депрессия, депрессия у бесплодных женщин, 19 депрессия у детей, большая депрессия, одноэпизодная депрессия, рецидивирующая депрессия,депрессия, вызванная злоупотреблением у детей, и послеродовая депрессия), расстройство генерализованной тревоги, фобии (например,агорафобия, социальная фобия и простые фобии), посттравматический стресс-синдром, избегающее личностное расстройство, преждевременная эякуляция, расстройства питания(например слабоумие, амнестические расстройства и связанное с возрастом когнитивное ухудшение (СВКУ, болезни Паркинсона (например слабоумие при болезни Паркинсона,вызванный нейролептиками паркинсонизм и поздние дискинезии), эндокринные расстройства (например гиперпролактинемия), вазоспазм(особенно в церебральной сосудистой сети),мозжечковая атаксия, расстройства желудочнокишечного тракта (включающее в себя изменения двигательной функции и секреции), негативные симптомы шизофрении, предменструальный синдром, синдром фибромиалгии, недержание мочи при напряжении, болезнь Туретта, трихокриптомания, клептомания, мужская импотенция, рак (например, мелкоклеточная карцинома легкого), хроническая пароксизмальная гемикрания и головная боль (связанная с сосудистыми расстройствами). Ингибиторы обратного захвата серотонина(5-НТ), предпочтительно сертралин, проявляют позитивную активность против депрессии; химических зависимостей; тревожных расстройств, включающих в себя паническое расстройство, расстройство генерализованной тревоги, агорафобию, простые фобии, социальную фобию, посттравматическое стрессовое расстройство; обсессивно-компульсивного расстройства; избегающего личностного расстройства и преждевременной эякуляции, у млекопитающих, включая людей, частично обусловленную их способностью блокировать синаптосомальный захват серотонина. В патенте США 4536518 описан синтез,фармацевтическая композиция и применение сертралина при депрессии и, таким образом, он полностью включен путем ссылки. Активность активной комбинации в качестве антидепрессантов и связанные с ней фармакологические свойства могут быть определены указанными ниже способами (1)-(4), которые описаны у Кое, В. et al., Journal of Pharmacology(1983). В частности, активность может быть определена путем исследования (1) их способ 003099 20 ности влиять на попытки мышей выскакивать из аквариума (тест на мышах "поведение отчаяния" Порсолта (Porsolt, (2) их способность потенцировать симптомы поведения у мышей,вызванные 5-гидрокситриптофаном, in vivo, (3) их способности антагонизировать серотонинугнетающую активность гидрохлорида парахлор-амфетамина в мозгу крысы in vivo и (4) их способности блокировать захват серотонина,норэпинефрина и дофамина синаптосомальными мозговыми клетками крысы in vitro. Способность активной комбинации нейтрализовать резерпиновую гипотермию у мышей in vivo может быть определена согласно способам, описанным в патенте США 4029731. Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде препарата обычным способом с использованием одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя. Так, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для перорального, трансбуккального,интраназального, парентерального (например внутривенного, внутримышечного или подкожного) или ректального введения, или в форме,подходящей для введения путем ингаляции или вдувания. Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму, например, таблеток или капсул, приготовленных обычными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза,микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например стеарат магния, тальк или оксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или крахмал-гликолят натрия) или увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными из уровня техники. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов,сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для образования состава с водой или другим подходящим наполнителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены обычными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола,метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например, миндальное масло,жирные эфиры или этиловый спирт); и консерванты (например, метил- или пропил-парагидроксибензоаты или сорбиновая кислота). 21 Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или лепешек, приготовленных обычным способом. Активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для парентерального введения путем инъекции,включающей в себя обычные катетеризационные методики или вливание. Препараты для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах или в упаковках для многократного приема с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в жирных или водных наполнителях, и могут содержать агенты для приготовления препарата, такие как суспендирующие,стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в форме порошка для воссоздания перед использованием с подходящим наполнителем,например со стерильной апирогенной водой. Активные соединения по изобретению могут быть также приготовлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащих обычные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения или введения путем ингаляции активные соединения по изобретению для удобства производят в форме раствора или суспензии, находящихся в пульверизаторе, на который пациент нажимает или выкачивает содержимое, или в форме аэрозольного спрея из контейнера или распылителя, находящегося под давлением, с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля, находящегося под давлением, единица дозы может быть определена путем снабжения клапаном, для доставки отмеренного количества. Контейнер или распылитель, находящийся под давлением,может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (приготовленные, например, из желатина), используемые в ингаляторе или инсуффляторе, могут быть приготовлены в виде препарата, содержащего порошковую смесь соединения по изобретению и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал. Предложенная доза активных соединений по изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения нормальному взрослому человеку для лечения состояний, упомянутых выше (например депрессии), составляет 0,1-200 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которая может быть введена, например, 1-4 раза в день. Аэрозольные препараты для лечения у нормального взрослого человека состояний,упомянутых выше (например мигрени), пред 003099 22 почтительно приспособлены так, что каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозоля содержит 20-1000 мкг соединения по изобретению. Суммарная суточная доза из аэрозольной упаковки находится в пределах диапазона 100 мкг-10 мг. Введение может быть осуществлено несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз с введением, например, 1, 2 или 3 доз каждый раз. В связи с применением активного соединения по этому изобретению с ингибитором обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралином, для лечения субъектов, страдающих какими-нибудь из упомянутых выше состояний,следует заметить, что эти соединения могут быть введены либо по отдельности, либо в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями любым из способов, ранее указанных,и что такое введение может быть осуществлено в разовой или множественной дозе. Более подробно, активная комбинация может быть введена посредством широкого множества различных лекарственных форм, т.е. они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями, в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, спреев, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобных. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Кроме того, такие пероральные фармацевтические препараты можно подходящим образом подсластить и/или ввести в них корригенты посредством различных агентов, обычно используемых для таких целей. В общем, соединения формулыI присутствуют в таких лекарственных формах с уровнем концентрации в интервале от примерно 0,5 до примерно 90% по массе от всей композиции, т.е. в количествах, которые достаточны для обеспечения желаемой стандартной дозы, а ингибитор обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралин, присутствует в таких лекарственных формах с уровнем концентрации в интервале от примерно 0,5 до примерно 90% по массе от всей композиции, т.е. в количествах,которые достаточны для обеспечения желаемой стандартной дозы. Предложенная суточная доза активного соединения по этому изобретению в комбинированном препарате (препарате, содержащем активное соединение по этому изобретению и ингибитор обратного захвата 5-НТ) для перорального, парентерального, ректального или трансбуккального введения нормальному взрослому человеку для лечения состояний, упомянутых выше, составляет от примерно 0,01 до примерно 2000 мг, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 200 мг активного ингредиента формулы I на стандартную дозу, которая может быть введена, например, 1-4 раза в день. 23 Предложенная суточная доза ингибитора обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралина, в комбинированном препарате для перорального, парентерального или трансбуккального введения нормальному взрослому человеку для лечения состояний, упомянутых выше, составляет от примерно 0,1 до примерно 2000 мг,предпочтительно от примерно 1 до примерно 200 мг ингибитора обратного захвата 5-НТ на стандартную дозу, которая может быть введена,например, 1-4 раза в день. Предпочтительное соотношение дозы сертралина к дозе активного соединения по этому изобретению в комбинированном препарате для перорального, парентерального или трансбуккального введения нормальному взрослому человеку для лечения состояний, упомянутых выше, составляет от примерно 0,00005 до примерно 20000, предпочтительно от примерно 0,25 до примерно 2000. Аэрозольные комбинированные препараты для лечения состояний, упомянутых выше, у нормального взрослого человека предпочтительно приспособлены так, что каждая отмеренная доза или "пшик" аэрозольной упаковки содержит от примерно 0,01 до примерно 100 мг активного соединения по этому изобретению,предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг такого соединения. Введение можно осуществлять несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 8 раз, с введением 1, 2 или 3 доз каждый раз. Аэрозольные препараты для лечения состояний, упомянутых выше, у нормального взрослого человека предпочтительно приспособлены так, что каждая отмеренная доза или"пшик" аэрозольной упаковки содержит от примерно 0,01 до примерно 2000 мг ингибитора обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралина, предпочтительно от примерно 1 до примерно 200 мг сертралина. Введение можно осуществлять несколько раз в день, например 2,3, 4 или 8 раз, с введением 1, 2 или 3 доз каждый раз. Как ранее было указано, ингибитор обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралин,в комбинации с соединениями формулы I легко приспосабливают для терапевтического применения в качестве антидепрессантных агентов. В общем, эти антидепрессантные композиции,содержащие ингибитор обратного захвата 5-НТ,предпочтительно сертралин, и соединение формулы I, вводят обычно в дозах от примерно 0,01 до примерно 100 мг на килограмм массы тела в день ингибитора обратного захвата 5-НТ, предпочтительно сертралина, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг на килограмм массы тела в день сертралина; с примерно от 0,001 примерно до 100 мг на килограмм массы тела в день соединения формулы I, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 10 мг на килограмм массы тела в день соединения фор 003099 24 мулы I, хотя изменения будут неизбежно встречаться, в зависимости от состояний субъекта,которого лечат, и от конкретного выбранного способа введения. Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Температуры плавления не корректированы. Данные ЯМР представлены в миллионных долях и относятся подавляющему сигналу дейтерия от образца растворителя (дейтерохлороформ, если не указано иначе). Специфические вращения измеряли при комнатной температуре, используя D-линию натрия (589 нм). Имеющиеся в продаже реагенты применяли без дополнительной очистки. ТГФ относится к тетрагидрофурану. ДМФ относится к диметилформамиду. Хроматография относится к колоночной хроматографии, выполненной с использованием силикагеля (меш 47-61 мкм) и осуществленной под давлением азота (флэш-хроматография). Комнатная температура или температура окружающей среды относятся к 20-25 С. Все неводные реакции проводили в атмосфере азота для удобства и максимизации выхода. Концентрация при пониженном давлении означает использование роторного испарителя. Пример 1. (7R,9aS)-транс-[2-(5-Фторбенз[1,2-а]пиразин-7-илового эфира метансульфоновой кислоты (3,74 г, 9,8 ммоль) и азида натрия(20 мл), перемешивали и нагревали при 75 С в течение 18 ч. Добавляли воду (150 мл) и полученный раствор затем экстрагировали тремя порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой (50 мл), сушили(безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением липкого твердого вещества. В результате растирания с гексанами(50 мл) получили зернистое твердое вещество,которое отфильтровали. Отфильтрованный осадок промывали гексанами (20 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного аморфного твердого вещества (2,81 г, выход 87%). Данные ТСХ[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил]метиламин. Соединение, полученное на предыдущей стадии, (2,81 г, 9,24 ммоль), растворенное в сме 25 си этанол/метанол (70 мл и 20 мл, соответственно), гидрировали (40 фунт/кв. дюйм (275,8 кПа); 700 мг 5% катализатора палладий на углероде) в течение 2,5 ч. Катализатор удалили фильтрованием. В результате концентрирования фильтрата в вакууме получили указанное в заголовке соединение (2,42 г, выход 94%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. МС m/z 305 (М+1). Стадия 3. (7R,9 аS)-транс-[2-(5-Фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил]-(5-фторпиримидин-2-ил)амин. К неполному раствору полученного на предыдущей стадии соединения (300 мг, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавили карбонат натрия (210 мг, 2,0 ммоль) и 2 хлор-5-фторпиримидин [131 мг, 1,0 ммоль; ActaChem., 45, 417-430 (1989)], и хорошо перемешиваемую смесь нагревали при 100 С в течение 18 ч. Добавили метиленхлорид (20 мл), воду (50 мл) и гетерогенную смесь интенсивно перемешивали перед экстракцией свежей порцией по 20 мл метиленхлорида. Отделенный органический экстракт экстрагировали, в свою очередь,водой (30 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением липкого твердого вещества (354 мг). В результате флэш-хроматографии всего образца(силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=3:97 по объему) получили указанный в заголовке продукт (свободное основание) в виде бесцветного аморфного твердого вещества (201 мг, выход 51%).MC m/z 401 (M+1). Соль моногидрохлорид указанного в заголовке соединения Свободное основание указанного в заголовке соединения (200 мг, 0,5 ммоль) растворяли в метиленхлориде (3 мл). Добавили раствор безводного хлороводорода в диэтиловом эфире(1,0 М; 600 мкл; 0,6 ммоль), и полученный раствор хорошо перемешали. Растворитель удалили в вакууме с получением соли моногидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества (179 мг, выход 82%). Моногидрохлорид 13 С ЯМР (125 МГц,CD3OD)161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 156,4,152,2, 150,3, 146,0, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0,111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 57,1, 52,9, 51,0,45,8, 44,5, 34,9, 26,3, 26,0 млн-1. Пример 2. (7R,9 аS)-транс-[2-(5-Фторбенз[d]изоксазол-3-ил)-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил](пиримидин-2-ил)амин. К неполному раствору полученного на стадии 2 ( пример 1) соединения (300 мг, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавили карбонат натрия (210 мг, 2,0 ммоль) и 2 хлорпиримидин (113 мг, 2,0 ммоль) и хорошо перемешиваемую смесь нагревали при 120 С в течение 18 ч. Добавили 50 мл воды и смесь за 003099 26 тем экстрагировали тремя порциями по 20 мл метиленхлорид. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали равным объемом воды, сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением пены (480 мг). В результате флэшхроматографии всего образца (силикагель; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид = 4:96 по объему) получили указанное в заголовке соединение (176 мг, выход 46%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Данные ТСХ: Rf=0,27 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=4:96 по объему; УФ-детектирование).MC m/z 383 (M+1). Соль моногидрохлорид указанного в заголовке соединения Соль моногидрохлорид указанного в заголовке соединения получили способом из предыдущего примера в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Моногидрохлорид 13 С ЯМР (125 МГц,CD3OD)161,1, 160,6 (2), 160,0, 158,1, 155,1,119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 111,6, 111,5, 110,5,107,6, 107,4, 100,0, 61,9, 56,9, 53,0, 51,0, 45,8,44,1, 34,6, 26,2, 26,0 млн-1. Пример 3. (7R,9 аS)-транс-[2-(5-Фторбенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил](пиридин-2-ил)амин. К неполному раствору соединения, полученного на стадии 2 (пример 1) (300 мг, 1,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3 мл), добавили карбонат натрия (210 мг, 2,0 ммоль) и 2 бромпиридин (94 мкл, 2,0 ммоль) и хорошо перемешиваемую смесь нагревали при 100 С в течение 18 ч. Добавили дополнительную порцию 2-бромпиридина (94 мкл, 2,0 ммоль) и смесь нагревали при 120 С в течение дополнительных 6 дней. Добавили 40 мл воды и смесь затем экстрагировали тремя порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой (40 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (690 мг). В результате флэшхроматографии всего образца (силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид=4:96 по объему) получили указанное в заголовке соединение (94 мг, выход 25%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Данные ТСХ: Rf=0,34 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид=4:96 по объему; УФ-детектирование).MC m/z 382 (M+1). Соль моногидрохлорид указанного в заголовке соединения Соль моногидрохлорид указанного в заголовке соединения получили способом из предыдущего примера, в виде бесцветного аморфного твердого вещества. 27 Моногидрохлорид 13 С ЯМР (125 МГц,СD3OD)161,1, 160,6, 160,0, 158,1, 153,4, 144,0,135,5, 119,0, 118,8, 116,1, 116,0, 114,0, 113,1,111,6, 111,5, 107,5, 107,3, 61,9, 56,5, 53,0, 51,0,45,8, 44,6, 34,0, 26,1, 26,0 млн-1. Пример 4. (7S,9 аS)-цис[2-(5-Фторбенз[d] изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-илметил]-(5-фторпиримидин-2-ил)амин. Стадия 1. (7S,9 аS)-цис-[2-(5-Фторбенз[d] изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-ил]овый эфир метансульфоновой кислоты. К охлажденному на ледяной бане раствору(3,0 г, 9,8 ммоль) и триэтиламина (1,71 мл, 12,0 ммоль) в 40 мл метиленхлорида добавили хлорангидрид метансульфоновой кислоты (836 мкл,11,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин перед гашением 10% водным бикарбонатом натрия (60 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали тремя порциями по 30 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали равным объемом воды, сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение(7S,9 аS)-цис-[2-(5-фторбенз[d]изоксазол-3-ил) октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил]ового эфира метансульфоновой кислоты (3,73 г, 9,7 ммоль) и азида натрия (1,23 г, 19,0 ммоль) вN,N-диметилформамиде (20 мл), перемешивали и нагревали при 75 С в течение 18 ч. Добавили 50 мл воды, и полученный раствор экстрагировали тремя порциями по 50 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой (50 мл), сушили(безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая желтое масло (3,65 г). В результате флэш-хроматографии всего образца(614 мг, выход 19%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Данные ТСХ: Rf=0,54MC m/z 331 (M+1). Стадия 3. (7S,9 аS)-цис-[2-(5-фторбенз[d] изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-ил]метиламин. Полученное на предыдущей стадии соединение (614 мг, 1,86 ммоль), растворенное в рас 003099 28 творе метанол/этанол (10 мл и 20 мл соответственно), гидрировали (40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа); 154 мг 5% катализатора палладий на углероде) в течение 2 ч. Катализатор отфильтровали,и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (421 мг, выход 74%) в виде бесцветной смолы. Данные ТСХ: Rf=0,38 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=2:8 по объему; УФ-детектирование).MC m/z 305 (M+1). Стадия 4. (7S,9 аS)-цис-[2-(5-Фторбенз[d] изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин 7-ил-метил]-(5-фторпиримидин-2-ил)амин. К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (421 мг, 1,4 ммоль), в N,Nдиметилформамиде (3 мл) добавили карбонат натрия (293 мг, 2,8 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиримидин (183 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100 С в течение 18 ч. Добавили 35 мл воды и полученный раствор экстрагировали тремя порциями по 30 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой (30 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая (618 мг) продукта. В результате флэш-хроматографии всего образца (силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 2,5:97,5 по объему) получили указанное в заголовке соединение (71 мг, выход 13%) в виде белого аморфного твердого вещества. Данные ТСХ: Rf=0,30 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 2,5:97,5 по объему).[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты. К охлажденному на ледяной бане раствору(7S,9 аS)-цис-3-илоктагидропиридо[1,2-а](пиразин-7-ил)метанола (1,00 г, 3,5 ммоль) и триэтиламина (610 мкл, 4,4 ммоль) в 20 мл метиленхлорида добавили хлорангидрид метансульфоновой кислоты (296 мкл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин перед гашением 10% водным бикарбонатом натрия (40 мл). Реакционную смесь затем экстрагировали метиленхлоридом (20 мл). Органический экстракт, в свою очередь, экстрагировали водой (две порции по 30 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соеди 29 нение (количественный выход) в виде желтого масла.[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин. Смесь, состоящую из продукта мезилата с предыдущей стадии (1,28 г, 3,5 ммоль) и азида натрия (455 мг, 7,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7,5 мл), перемешивали и нагревали при 75 С в течение 18 ч. Добавили 50 мл воды и полученный раствор экстрагировали тремя порциями по 40 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой (40 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая (1,35 г) аморфного твердого вещества. В результате флэш-хроматографии всего образца (силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=0,5:95,5 по объему) получили указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 62%) в виде бесцветного масла. Данные ТСХ: Rf=0,55 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=1:99 по объему; УФ-детектирование).MC m/z 313 (M+1). Стадия 3. (7S,9 аS)-цис-(2-Бенз[d]изоксазол-3-ил)октагидропиридо[1,2-а](пиразин-7-ил) метиламин. Полученное на предыдущей стадии соединение (680 мг, 2,18 ммоль), растворенное в растворе метанол/этанол (4,85 мл и 17 мл соответственно), гидрировали (40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа); 170 мг 5% катализатора палладий на углероде) в течение 2 ч. Катализатор удаляли путем фильтрования. В результате концентрирования фильтрата в вакууме получили указанное в заголовке соединение (410 мг, выход 66%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.MC m/z 287 (M+1). Стадия 4. (7S,9 аS)-цис-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)пиримидин-2-иламин. К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (200 мг, 0,7 ммоль), в N,Nдиметилформамиде (2 мл) добавили карбонат натрия (148 мг, 1,4 ммоль) и 2-хлорпиримидин(80 мг, 0,7 ммоль). Хорошо перемешиваемую реакционную смесь затем нагревали при 120 С в течение 18 ч. Добавили 40 мл воды и полученный раствор экстрагировали тремя порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой (40 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая масло (248 мг). В результате флэшхроматографии всего образца (силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=3:97 по объему) получили указанное в заголовке соединение в виде бес 003099 30 цветного аморфного твердого вещества (65 мг,выход 25%). Данные ТСХ: Rf=0,72 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/ метиленхлорид=3:97 по объему; УФ-детектирование).MC m/z 365 (M+1). Свободное основание 13 С ЯМР (125 МГц,CDCl3)164,4, 163,0, 161,6, 158,5, 129,9, 122,7,122,6, 116,6, 110,9, 110,8, 60,9, 57,7, 54,7, 54,1,48,7, 43,6, 33,4, 26,2, 25,4 млн-1. Пример 6. (7S,9 аS)-цис-(2-Бенз[d]изоксазон-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметил)-(5-фторпиримидин-2-ил)амин. К раствору соединения, полученного на стадии 3 (пример 5) (200 мг, 0,7 ммоль), в N,Nдиметилформамиде (2 мл) добавили карбонат натрия (148 мг, 1,4 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиримидин (93 мг, 0,7 ммоль). Хорошо перемешиваемую реакционную смесь нагревали при 120 С в течение 18 ч. Добавили 40 мл воды и полученный раствор экстрагировали тремя порциями по 20 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали порцией воды (40 мл), сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением масла. В результате флэш-хроматографии всего образца (силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=2,5:97,5 по объему) получили указанное в заголовке соединение (56 мг,выход 21%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Данные ТСХ: Rf=0,74 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=2,5:97,5 по объему; УФ-детектирование).MC m/z 383 (M+1). Свободное основание 13 С ЯМР (125 МГц,CDCl3)164,4, 161,6, 160,1, 153,4, 151,4, 146,0,145,9, 143,4, 129,9, 122,7, 122,6, 116,6, 110,9,60,9, 57,7, 54,7, 54,1, 48,8, 44,3, 33,3, 26,2, 25,4 млн-1. Пример 7. (7R,9aS)-транс-(2-Бенз[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7 илметил)-(5-фторпиримидин-2-ил)амин. Стадия 1. (7R,9 аS)-транс-2-Бенз[d]изоксазол-3-ил-7-метансульфонилметилоктагидропиридо[1,2-а]пиразин. К охлажденному на ледяной бане, хорошо перемешиваемому раствору (7R,9 аS)-транс-7 гидроксиметил-2-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-2,3,4,6,7,8,9,9 а-октагидро-1 Н-пиридо[1,2-а]пиразина (F.J. Urban, патент США 5719286; выданный 2/17/98; 3,22 г, 11 ммоль) в метиленхлориде(1,91 мл, 14 ммоль) и хлорангидрид метансульфоновой кислоты (954 мкл, 12 ммоль). Через 10 мин ледяную баню убрали, и реакционную смесь оставили нагреваться в течение 15 мин. ТСХ-контроль(силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид = 5:95 по объему; УФ-детектирование) показал, 31 что реакция закончилась. Реакционную смесь погасили путем добавления 10% разбавленного водного бикарбоната натрия (75 мл) и затем экстрагировали тремя порциями по 50 мл метиленхлорида. Растворитель удаляли в вакууме,получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла (количественный выход),которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2. (7R,9 аS)-транс-7-Азидометил-2 бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а] пиразин. К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (4,02 г, 11 ммоль), в N,Nдиметилформамиде (25 мл) добавили азид натрия (1,43 г, 22 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивали и нагревали при 70 С в течение 60 ч. Добавили 100 мл воды и смесь экстрагировали тремя порциями по 70 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты, в свою очередь, экстрагировали водой. Отделенный органический экстракт сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме, получая рыжевато-коричневое твердое вещество (4,25 г). В результате флэш-хроматографии всего образца (силикагель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=0,75:99,25 по объему) получили указанное в заголовке соединение(1,80 г, выход 52%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.MC m/z 313 (M+1). Стадия 3. (7R,9 аS)-транс-(2-Бенз[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-ил) метиламин. Раствор полученного на предыдущей стадии соединения (1,80 г, 5,75 ммоль) в смеси этанол/метанол (50 мл и 15 мл соответственно) гидрировали при 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа),используя в качестве катализатора 5% палладий на углероде (450 мг), в течение 1,5 ч. Катализатор отфильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (количественный выход) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.MC m/z 287 (M+1). Стадия 4. (7R,9 аS)-транс-(2-Бенз[d]изоксазол-3-ил-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5-фторпиримидин-2-ил)амин. К раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (1,65 г, 5,7 ммоль), в N,Nдиметилформамиде (12 мл) добавили карбонат натрия (1,22 г, 12 ммоль) и 2-хлор-5-фторпиримидин (764 мг, 5,7 ммоль). Хорошо перемешиваемую реакционную смесь затем нагревали при 110 С в течение 18 ч. Добавили 75 мл воды и полученный раствор экстрагировали метиленхлоридом (3 порции по 50 мл). Объединенные органические экстракты сушили (безводным сульфатом натрия) и концентрировали в вакууме с получением масла (2,8 г). В результате флэш-хроматографии всего образца (силика 003099 32 гель, меш 47-61 мкм; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=3:97 по объему) получили указанное в заголовке соединение (663 мг,выход 30%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества. Данные ТСХ: Rf=0,30 (силикагелевые пластинки; элюирование смесью метанол/метиленхлорид=3:97 по объему; УФдетектирование). где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, (С 1-С 4)алкила, возможно замещенного 1-3 атомами фтора, (С 1-С 4)алкокси, возможно замещенного 1-3 атомами фтора, и (С 1-С 4)алкокси(С 1-С 4)алкила, где каждая из алкильных группировок возможно может быть замещена 1-3 атомами фтора; и Х является СН или N; или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, имеющее абсолютную стереохимическую конфигурацию(7R,9 аS)-транс-(2-бенз[d]изоксазол-3-илоктагидропиридо[1,2-а]пиразин-7-илметил)-(5 фторпиримидин-2-ил)амина. 4. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств,вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных сим 003099 34 птомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1,которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. 5. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. 6. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии,расстройства генерализованной тревоги, фобий,посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении,предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении,болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли,у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по п.1, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния. 7. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят количество соединения по п.1,которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния. 8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, преждевременной эякуляции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, 35 вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, содержащая эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые рецепторы количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 9. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые рецепторы количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии,расстройства генерализованной тревоги, фобий,посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии,расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии,недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1 А рецепторы количество или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения по п.1. 11. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят эффективное антагонизирующее или агонизирующее серотониновые 1 А рецепторы количество или эффективное антагонизирующее серотониновые 1D рецепторы количество соединения по п.1. 12. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая а) фармацевтически приемлемый носитель,б) соединение по п.1 и 36 в) ингибитор обратного захвата 5-НТ (5 гидрокситриптамин) или его фармацевтически приемлемую соль,где количество активных соединений таково, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. 13. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи у млекопитающего, при котором млекопитающему,нуждающемуся в таком лечении или предупреждении, вводят а) соединение по п.1 и б) ингибитор обратного захвата 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль,где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. 14. Фармацевтическая композиция по п.12,где ингибитором обратного захвата 5-НТ является сертралин или его фармацевтически приемлемая соль. 15. Способ по п.13, где ингибитором обратного захвата 5-НТ является сертралин или его фармацевтически приемлемая соль. 16. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии,расстройства генерализованной тревоги, фобий,посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии,расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии,недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят а) соединение по п.1 и б) ингибитор обратного захвата 5-НТ или его фармацевтически приемлемую соль,где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. 17. Способ лечения расстройства или состояния, которое можно лечить или предупреждать путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят а) антагонист или агонист 5-НТ 1 А или их фармацевтически приемлемую соль и б) соединение по п.1, антагонизирующее 5 НТ 1D, 37 где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. 18. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии,расстройства генерализованной тревоги, фобий,посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции, расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли, мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии,расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии,недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции, рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, при котором млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, вводят а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и б) соединение по п.1, антагонизирующее 5 НТ 1D,где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении или предупреждении такого расстройства или состояния. 19. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, которое можно лечить путем модуляции серотонинергической нейропередачи, у млекопитающего, содержащая 38 а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и б) соединение по п.1, антагонизирующее 5 НТ 1 D,где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния. 20. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из гипертензии, депрессии, расстройства генерализованной тревоги, фобий, посттравматического стресс-синдрома, избегающего личностного расстройства, сексуальной дисфункции,расстройств питания, ожирения, химических зависимостей, "гистаминовой" головной боли,мигрени, боли, болезни Альцгеймера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, расстройств памяти, болезней Паркинсона, эндокринных расстройств, вазоспазма, мозжечковой атаксии, расстройств желудочно-кишечного тракта, негативных симптомов шизофрении, предменструального синдрома, синдрома фибромиалгии, недержания мочи при напряжении, болезни Туретта, трихокриптомании, клептомании, мужской импотенции,рака, хронической пароксизмальной гемикрании и головной боли, у млекопитающего, содержащая а) агонист или антагонист 5-НТ 1 А или его фармацевтически приемлемую соль и б) соединение по п.1, антагонизирующее 5 НТ 1D,где количества активных соединений таковы, что комбинация эффективна в лечении такого расстройства или состояния.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/24, C07D 471/04, A61K 31/495

Метки: антидепрессантов, качестве, 3-(пиридо[1,2-а]пиразинил)бензизоксазола, производные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/20-3099-proizvodnye-3-pirido12-apirazinilbenzizoksazola-v-kachestve-antidepressantov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные 3-(пиридо[1,2-а]пиразинил)бензизоксазола в качестве антидепрессантов</a>

Похожие патенты