Применение высокой скорости сдвига в доставке лекарственных средств

Номер патента: 25125

Опубликовано: 30.11.2016

Авторы: Хассан Аббас, Хассан Азиз, Энтони Рэйфорд Г.

Есть еще 11 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ доставки лекарственного средства нуждающемуся в нем пациенту, включающий

воздействие на терапевтический флюид, содержащий (i) лекарственное средство или (ii) лекарственное средство и носитель лекарственного средства, с помощью устройства с высокой скоростью сдвига, вырабатывающего скорость сдвига более 20000 с-1;

получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит наноразмерные частицы лекарственного средства или, в случае, когда присутствует, носитель лекарственного средства, загруженный лекарственным средством;

введение обработанного терапевтического флюида пациенту путем инъекции или вливания.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство находится в форме твердого вещества, жидкости, газа, раствора, геля, эмульсии, порошка или их комбинации.

3. Способ по п.1, дополнительно включающий регулирование промежутка времени, в течение которого терапевтическую жидкость подвергают воздействию устройства с высокой скоростью сдвига.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработанный терапевтический флюид вводят онкологическому пациенту.

5. Система для доставки лекарственного средства нуждающегося в нем пациенту, включающая

устройство с высокой скоростью сдвига, применяемое для получения терапевтического флюида путем воздействия на терапевтический флюид, содержащий (i) лекарственное средство или (ii) лекарственное средство и носитель лекарственного средства, с помощью устройства с высокой скоростью сдвига, вырабатывающего скорость сдвига более 20000 с-1;

насос, выполненный с возможностью регулирования скорости потока и времени пребывания флюида, пропускаемого через указанное устройство с высокой скоростью сдвига; и

по меньшей мере одно устройство, выполненное с возможностью инъекции или вливания указанного терапевтического флюида пациенту.

6. Система по п.5, дополнительно включающая по меньшей мере одно из нижеперечисленного:

по меньшей мере одно устройство для регулирования температуры, соединенное с устройством с высокой скоростью сдвига, выполненное с возможностью регулирования температуры устройства с высокой скоростью сдвига;

по меньшей мере одну накапливающую емкость, соединенную через текучую среду через впускное отверстие и/или выпускное отверстие с устройством с высокой скоростью сдвига.

Текст

Смотреть все

ПРИМЕНЕНИЕ ВЫСОКОЙ СКОРОСТИ СДВИГА В ДОСТАВКЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В изобретении предложены способы и системы для доставки лекарственных средств,использующие сильную сдвиговую деформацию. В одном из вариантов реализации способ включает (1) воздействие на терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство,сильной сдвиговой деформацией; и (2) получение обработанного терапевтического флюида,причем указанный обработанный терапевтический флюид содержит наноразмерные частицы лекарственного средства. В одном из вариантов реализации способ включает (1) воздействие на носитель лекарственного средства и терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, сильной сдвиговой деформацией; и (2) получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит носитель лекарственного средства, загруженный лекарственным средством. В одном из вариантов реализации способ включает (1) приложение сильной сдвиговой деформации к носителю лекарственного средства и терапевтическому флюиду, содержащему лекарственное средство; (2) получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит носитель,загруженный лекарственным средством; и (3) модифицирование носителя, загруженного лекарственным средством, направляющей группой с получением модифицированного носителя,загруженного лекарственным средством. Область техники Настоящее изобретение в общем относится к доставке лекарственных средств. В частности, настоящее изобретение относится к применению устройства с высокой скоростью сдвига для приложения подходящего усилия сдвига к терапевтическим флюидам для доставки лекарственных средств. Уровень техники Доставка лекарственных средств представляет собой способ или процесс введения фармацевтического соединения для достижения терапевтического эффекта у человека или животного. Различные механизмы доставки могут изменять профиль высвобождения лекарственного средства, всасывание, распределение и выведение, что способствует повышению эффективности и безопасности продукта, удобству пациента и соблюдению режима лечения. Наиболее распространенные способы доставки включают предпочтительный неинвазивный пероральный (через рот), топический (кожа), трансмукозальный (назальный, буккальный/сублингвальный, вагинальный, глазной и ректальный) и ингаляционный пути. Инъекция или вливание применяется для доставки таких лекарственных средств, как пептиды, белки,антитела, вакцины и лекарственные средства на основе генов, поскольку такие лекарственные средства подвержены ферментативному расщеплению или не могут эффективно всасываться в системное кровообращение из-за размеров своих молекул и претендовать на терапевтическую эффективность. Например,иммунизация во многих случаях основана на доставке белковых лекарственных средств и часто проводится посредством инъекций. Направленная доставка лекарственных средств или направленная доставка является одним из аспектов доставки лекарственных средств, вызывающих чрезвычайно большой интерес. Основная идея состоит в том, чтобы разработать механизмы доставки, которые делают лекарственное средство активным лишь в определенной области организма (например, в раковых тканях). Состав с замедленным высвобождением - ещ одна форма, в которой лекарственное средство контролируемо высвобождается в течение некоторого промежутка времени из состава. Составы с замедленным высвобождением часто включают применение липосом, биоразлагаемых микросфер и конъюгатов лекарственное вещество - полимер. Доставка лекарственных средств остается одной из самых сложных, увлекательных и перспективных сфер в промышленности, медицине, науке и технике. Следовательно, существует постоянная потребность и заинтересованность в разработке новых методов и систем для улучшения доставки лекарственных средств в различных аспектах. Краткое описание изобретения В одном из вариантов реализации предложен способ. Указанный способ включает (1) воздействие на терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, высокой скоростью сдвига; и (2) получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит наноразмерные частицы лекарственного средства. В различных вариантах реализации лекарственное средство находится в форме твердого вещества, жидкости, газа, раствора, геля, эмульсии, порошка или их комбинации. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает регулирование скорости сдвига при воздействии сдвигающего усилия на терапевтический флюид. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает регулирование промежутка времени, на протяжении которого терапевтический флюид подвергают высокой скорости сдвига. В некоторых вариантах реализации наноразмерные частицы лекарственного средства характеризуются повышенной эффективностью при введении пациенту. В некоторых вариантах реализации воздействие на терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, высокой скоростью сдвига включает образование свободных радикалов лекарственного средства. В одном из вариантов реализации предложен способ. Указанный способ включает (1) воздействие на носитель лекарственного средства и терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство,высокой скоростью сдвига; и (2) получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит носитель лекарственного средства, загруженный лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает введение обработанного терапевтического флюида. В некоторых вариантах реализации воздействие на носитель лекарственного средства и терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, высокой скоростью сдвига создает взаимодействие между носителем лекарственного средства и лекарственным средством или усиливает взаимодействие между носителем лекарственного средства и лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации воздействие на носитель лекарственного средства и терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, высокой скоростью сдвига увеличивает емкость загрузки носителя лекарственного средства лекарственным средством. В одном из вариантов реализации описан способ. Указанный способ включает (1) приложение высокой скорости сдвига к носителю лекарственного средства и терапевтическому флюиду, содержащему лекарственное средство; (2) получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит носитель, загруженный лекарственным средством; и (3) модификацию носителя, загруженного лекарственным средством, направляющей группой с получением модифицированного носителя, загруженного лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает концентрирование обработанного терапевтического флюида, содержащего но-1 025125 ситель, загруженный лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает очистку носителя, загруженного лекарственным средством, от обработанного терапевтического флюида. В некоторых вариантах реализации способ дополнительно включает введение модифицированного носителя, загруженного лекарственным средством, пациенту. В некоторых случаях модифицированный носитель, загруженный лекарственным средством, применяют для лечения онкологических больных. В одном из вариантов реализации предложена система. Указанная система включает (1) устройство с высокой скоростью сдвига и (2) насос, выполненный с возможностью регулировать скорость потока и время пребывания флюида, пропускаемого через устройство с высокой скоростью сдвига. В различных вариантах реализации пропускание флюида является стерильным. В некоторых вариантах реализации система дополнительно включает по меньшей мере одно устройство для регулирования температуры,выполненное с возможностью регулирования температуры устройства с высокой скоростью сдвига. В некоторых вариантах реализации система дополнительно включает по меньшей мере одну накопительную емкость, соединенную через текучую среду с устройством с высокой скоростью сдвига. В некоторых вариантах реализации система дополнительно включает по меньшей мере одно устройство, выполненное с возможностью внутривенного введения указанного флюида пациенту. Выше кратко изложены в достаточно общем виде признаки и технические преимущества изобретения для лучшего понимания нижеприведенного подробного описания изобретения. Дополнительные признаки и преимущества изобретения, которые составляют предмет формулы изобретения, будут описаны ниже. Специалистам в данной области техники следует понимать, что приведенные здесь изобретательский замысел и конкретные варианты реализации могут легко применяться в качестве основы для модификации или проектирования других структур для осуществления тех же целей, что и данное изобретение. Специалистам в данной области техники также следует понимать, что такие аналогичные конструкции не являются отступлением от существа и объема настоящего изобретения согласно прилагаемой формуле изобретения. Краткое описание чертежей Для более детального описания предпочтительного варианта реализации настоящего изобретения здесь делается ссылка на прилагаемые чертежи, из которых На фиг. 1 А показано продольное сечение одноступенчатого устройства с высокой скоростью сдвига. На фиг. 1 В показано продольное сечение трехступенчатого устройства с высокой скоростью сдвига. Фиг. 2 А иллюстрирует способ применения устройства с высокой скоростью сдвига для доставки лекарственных средств. Фиг. 2 В представляет собой схему технологического процесса, показывающую применение сдвигового напряжения для доставки лекарственных средств. Фиг. 3 А иллюстрирует способ применения устройства с высокой скоростью сдвига в сочетании с носителем лекарственного средства для доставки лекарственного средства. Фиг. 3 В представляет собой схему технологического процесса, демонстрирующую применение сдвигового напряжения в сочетании с носителем лекарственного средства для доставки лекарственного средства. Фиг. 4 А иллюстрирует способ применения устройства с высокой скоростью сдвига в сочетании с носителем лекарственного средства и модификации носителя лекарственного средства для доставки лекарственного средства. Система обозначений и терминология В данном контексте термин "терапевтические флюиды" относится к дисперсиям, которые содержат по меньшей мере одно вещество, оказывающее терапевтический эффект (т.е. лекарственное средство). Некоторые примеры таких веществ представляют собой лекарственные средства, применяемые в неврологии, противовоспалительные лекарственные средства, противораковые лекарственные средства, антибиотики, терапевтические газы (например, озон, газы на основе серы, окись углерода, кислород, водород), вирусные векторы, гены, белки, полимеры, липосомы, органические частицы, неорганические частицы (например, минералы). Такие вещества/лекарственные средства могут быть газами, жидкостями,гелями или твердыми веществами. В данном контексте термин "дисперсия" относится к превращенной в жидкость смеси, которая содержит по меньшей мере два различимых вещества (или "фазы"), которые либо легко смешиваются и растворяются вместе, либо нет. В данном контексте "дисперсия" представляет собой "непрерывную" фазу (или "матрицу"), которая содержит в себе дискретные капли, пузырьки и/или частицы другой фазы или вещества. Термин дисперсия может, таким образом, относиться к пенам, содержащим пузырьки газа,находящимся в суспензии в жидкой непрерывной фазе, эмульсиям, в которых капли первой жидкости диспергированы в непрерывной фазе, представляющей собой вторую жидкость, с которой первая жидкость может или не может смешиваться, и к непрерывным жидким фазам, в которых распределены твердые частицы. В данном контексте термин "дисперсия" охватывает непрерывные жидкие фазы, в которых распределены пузырьки газа, непрерывные жидкие фазы, в которых распределены твердые частицы, не-2 025125 прерывные фазы первой жидкости, в которых распределены капли второй жидкости, растворимой или не растворимой в непрерывной фазе, и жидкие фазы, в которых распределены любые из названного: твердые частицы, смешивающиеся/несмешивающиеся капли жидкости и пузырьки газа или их комбинация. Таким образом, дисперсия может существовать как однородная смесь в некоторых случаях (например,жидкость/жидкая фаза) или как неоднородная смесь (например, газ/жидкость, твердое вещество/жидкость или газ/твердое вещество/жидкость), в зависимости от характеристик материалов, выбранных для комбинации. Определенные термины употребляются в нижеследующем описании и в пунктах формулы изобретения для обозначения определенных компонентов системы. В настоящем документе не проводится различия между компонентами, различающимися названиями, но не функцией. В нижеследующем описании и пунктах формулы термины "включающий" и "содержащий" использованы в неограничительном смысле и должны, таким образом, пониматься как "включающий, но не ограниченный". Подробное описание изобретения Устройство с высокой скоростью сдвига. Устройство с высокой скоростью сдвига представляет собой механическое устройство, в котором применяют один или более генератор, включающий комбинацию ротор/статор, при этом каждая комбинация имеет зазор между статором и ротором. Зазор между ротором и статором в каждом генераторе может быть фиксированным или регулируемым. Устройство с высокой скоростью сдвига выполнено так,что оно способно производить пузырьки субмикронных и микронных размеров или наноразмерные частицы в смеси, протекающей через устройство с высокой скоростью сдвига. Устройство с высокой скоростью сдвига содержит кожух или корпус, так, чтобы можно было регулировать давление и температуру смеси. Смешивающие устройства с высокой скоростью сдвига обычно делятся на три общих класса на основании их возможностей в области смешивания/диспергирования. Смешивание представляет собой процесс уменьшения размера частиц или неоднородных соединений во флюиде. Одним из показателей,характеризующих степень тщательности смешивания, является плотность энергии на единицу объема,которую вырабатывает смешивающее устройство для перемешивания частиц флюида. Разделение на классы основывается на достигаемой плотности энергии. Три класса промышленных миксеров, характеризующиеся достаточной плотностью энергии, чтобы стабильно производить смеси или эмульсии с размерами частиц в диапазоне от субмикронных до 50 мкм, включают клапанные системы гомогенизации,коллоидные мельницы и высокоскоростные миксеры. В высокоэнергетических устройствах первого класса, именуемых клапанными системами гомогенизации, жидкость, подлежащая обработке, закачивается под очень высоким давлением через клапан с узким отверстием в среду низкого давления. Градиенты давления в клапане и возникающие в результате турбулентность и кавитация способствуют измельчению любых частиц во флюиде. Указанные клапанные системы чаще всего применяются в гомогенизации молока и могут давать средние размеры частиц в диапазоне от субмикронных до примерно 1 мкм. На противоположном крае спектра плотности энергии находится третий класс устройств, именуемый низкоэнергетическими устройствами. Указанные системы обычно снабжены лопастями или флюидным ротором, которые вращаются с высокой скоростью в емкости с флюидом, подлежащим обработке,который во многих обычных применениях представляет собой продукт питания. Указанные низкоэнергетические системы обычно применяют, когда средние размеры частиц более 20 мкм приемлемы в обработанном флюиде. Между низкоэнергетическими устройствами и клапанными системами гомогенизации в аспекте плотности энергии смешивания, сообщаемой флюиду, находятся коллоидные мельницы и другие высокоскоростные роторно-статорные устройства, которые классифицируются как промежуточные энергетические устройства. Типичная конструкция коллоидной мельницы включает конический или дисковый ротор, который отделен от дополняющего статора с жидкостным охлаждением точно регулируемым роторно-статорным зазором, ширина которого обычно составляет от 0,0254 до 10,16 мм (0,001-0,40 дюйма). Роторы обычно приводит в движение электрический мотор через прямой привод или приводной ремень. Вращаясь с высокой частотой, ротор перекачивает флюид от внешней поверхности ротора к внутренней поверхности статора, и сдвиговое усилие, возникающее в зазоре, обрабатывает флюид. Многие коллоидные мельницы, собранные надлежащим образом, обеспечивают средние размеры частиц в 0,1-25 мкм в обработанной жидкости. Указанные возможности делают коллоидные мельницы подходящими для разнообразных применений, включая производство коллоидных эмульсий и эмульсий на основе масла и воды, таких как те, которые требуются для производства косметики, майонеза или кремний/серебряной амальгамы, вплоть до смешивания кровельной мастики. Окружная скорость представляет собой расстояние по периметру, которое проходит вершина зуба ротора за единицу времени. Таким образом, окружная скорость представляет собой функцию диаметра ротора и частоты вращения. Окружную скорость (например, в метрах в минуту) можно рассчитать, умножив расстояние по периметру, пройденное вершиной зуба ротора, 2R, где R - радиус ротора (например, в метрах), на частоту вращения (например, в оборотах в минуту, об/мин). Коллоидная мельница,-3 025125 например, может иметь окружную скорость свыше 22,9 м/с (4500 фут/мин), и она может превышать 40 м/с (7900 фут/мин). В рамках настоящего описания термин "высокая скорость сдвига" относится к механическим роторно-статорным устройствам (например, коллоидным мельницам или роторно-статорным диспергаторам, которые могут развивать окружную скорость свыше 5,1 м/с (1000 фут/мин) и требуют внешнего двигателя с механическим приводом для подачи энергии в поток поступающего материала для обработки). Например, в устройстве с высокой скоростью сдвига может достигаться окружная скорость свыше 22,9 м/с (4500 фут/мин), и она может превышать 40 м/с (7900 фут/мин). В некоторых вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига способно производить по меньшей мере 300 л/ч при окружной скорости по меньшей мере 22,9 м/с (4500 фут/мин). Потребление энергии будет варьироваться в зависимости от вязкости, температуры и давления во время эксплуатации. Устройство с высокой скоростью сдвига сочетает высокую окружную скорость с очень небольшим сдвиговым зазором и передает значительное усилие сдвига обрабатываемому материалу. Величина усилия сдвига будет зависеть от вязкости жидкости. Соответственно на конце зуба ротора во время работы устройства с высокой скоростью сдвига формируется локальная область с повышенными давлением и температурой. В некоторых случаях локальное повышенное давление составляет примерно 1034,2 МПа (150000 пси). В некоторых случаях локально повышенная температура составляет примерно 500 С. В некоторых случаях указанные локальные повышения давления и температуры могут длиться на протяжении наносекунд или пикосекунд. Не желая ограничиваться рамками определенной теории, авторы изобретения полагают, что уровень или степень смешивания с большим сдвигающим усилием достаточны для формирования локальных неидеальных условий. Считается, что локальные неидеальные условия возникают внутри устройства с высокой скоростью сдвига, что ведет к повышению температуры и давления, причем считается, что наиболее существенно повышается локальное давление. Повышение давления и температуры внутри устройства с высокой скоростью сдвига кратковременно и локализовано, и общее или среднее состояние системы быстро восстанавливается на выходе из устройства с высокой скоростью сдвига. В некоторых случаях смешивающее устройство с высокой скоростью сдвига усилием стимулирует достаточно интенсивную кавитацию, чтобы расщеплять один или более компонентов в потоке поступающего материала на свободные радикалы, что может усилить взаимодействие (например, химическую реакцию) или позволить взаимодействию протекать при менее жестких условиях, чем те, что потребовались бы иначе. Кавитация также может увеличить скорость транспортных процессов, формируя локальную турбулентность и микроциркуляцию жидкости (акустический поток). Обзор применения явления кавитации в химических/физических технологических процессах представлен Gogate и др. в "Cavitation: A technology on thehorizon," Current Science 91 (No. 1): 35-46 (2006). Приблизительно подачу энергии во флюид (кВт/л/мин) можно рассчитать, измерив энергию мотора(кВт) и выход флюида (л/мин). Как упоминалось выше, окружная скорость представляет собой скорость(фут/мин или м/с), характеризующую конец одного или более вращающихся элементов, которые создают механическое усилие, прилагаемое к компонентам потока поступающего материала. Согласно вариантам реализации расход энергии устройства с высокой скоростью сдвига - более 1000 Вт/м 3. Согласно вариантам реализации расход энергии устройства с высокой скоростью сдвига находится в пределах от примерно 3000 до примерно 7500 Вт/м 3. Скорость сдвига равна частному от деления окружной скорости на ширину сдвигового зазора (минимальный зазор между ротором и статором). Скорость сдвига, генерируемая устройством с высокой скоростью сдвига, может быть более 20000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 40000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 100000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 500000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 1000000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 1600000 с-1. В вариантах реализации скорость сдвига, генерируемая устройством с высокой скоростью сдвига, находится в диапазоне от 20000 до 100000 с-1. Например, согласно одному из применений окружная скорость ротора составляет примерно 40 м/с (7900 фут/мин), и ширина сдвигового зазора составляет 0,0254 мм(0,001 дюйма), давая скорость сдвига в 1600000 с-1. В другом применении окружная скорость ротора составляет примерно 22,9 м/с (4500 фут/мин), и ширина сдвигового зазора составляет 0,0254 мм (0,001 дюйма), давая скорость сдвига примерно в 901600 с-1. Согласно некоторым вариантам реализации устройство с высокой скоростью сдвига представляет собой коллоидную мельницу. Подходящие коллоидные мельницы производят, например, IKA Works, Inc. Wilmington, NC и APV North America, Inc. Wilmington, MA. В некоторых случаях устройство с высокой скоростью сдвига представляет собой DispaxReactor производства IKA Works, Inc. Устройство с высокой скоростью сдвига включает по меньшей мере один вращающийся элемент,который создает механическое усилие, прилагаемое к пропускаемому потоку. Устройство с высокой скоростью сдвига включает по меньшей мере один статор и по меньшей мере один ротор, разделенные зазором. Например, роторы могут быть коническими или дисковыми и могут быть отделены от статора с дополняющей формой. Согласно вариантам реализации как ротор, так и статор включают совокупность зубьев, расположенных на одной окружности. Согласно некоторым вариантам реализации статор(ы) подвижны и позволяют получить желаемый сдвиговый зазор между ротором и статором каждого генератора (комбинации ротор/статор). Желобки между зубьями ротора и/или статора могут быть разнонаправленными в чередующихся ступенях для усиления турбулентности. Каждый генератор может приводиться в действие любой подходящей системой привода, выполненной с возможностью обеспечения необходимого вращения. В некоторых вариантах реализации минимальный зазор (ширина сдвигового зазора) между статором и ротором находится в диапазоне от примерно 0,0254 (0,001 дюйма) до примерно 3,175 мм(0,125 дюйма). В определенных вариантах реализации минимальный зазор (ширина сдвигового зазора) между статором и ротором составляет примерно 1,52 мм (0,060 дюйма). В определенных исполнениях минимальный зазор (ширина сдвигового зазора) между ротором и статором составляет по меньшей мере 1,78 мм (0,07 дюйма). Скорость сдвига, производимая устройством с высокой скоростью сдвига, может варьироваться в зависимости от положения по ходу потока. В некоторых вариантах реализации ротор регулируют, чтобы он вращался со скоростью, соотносимой с диаметром ротора и желаемой окружной скоростью. В некоторых вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига имеет фиксированный зазор (ширину сдвигового зазора) между статором и ротором. В других случаях устройство с высокой скоростью сдвига имеет регулируемый зазор (ширину сдвигового зазора). В некоторых вариантах реализации изобретения устройство с высокой скоростью сдвига содержит одноступенчатую камеру диспергирования (т.е. единственную комбинацию ротора/статора, единственный генератор). В некоторых вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига представляет собой многоступенчатый линейный диспергатор и включает совокупность генераторов. В некоторых вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига включает по меньшей мере два генератора. В других вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига включает по меньшей мере 3 генератора высокой скорости сдвига. В некоторых вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига представляет собой многоступенчатый миксер, причем скорость сдвига (которая, как упоминалось выше, варьируется пропорционально окружной скорости и обратно пропорционально ширине зазора между ротором и статором) варьируется в зависимости от положения по ходу потока, как дополнительно описано ниже. В некоторых вариантах реализации каждая ступень устройства с высокой скоростью сдвига снабжена сменными перемешивающими насадками, обеспечивающими гибкость в эксплуатации. Например,DR 2000/4 Dispax Reactor производства IKA Works, Inc. Wilmington, NC и APV North America, Inc.Wilmington, MA включает трехступенчатый диспергирующий модуль. Данный модуль может включать до трех комбинаций ротор/статор (генераторов) с возможностью выбора тонкого, среднего, грубого и сверхтонкого для каждой ступени. Это позволяет создавать дисперсии, характеризующиеся узким распределением желаемого размера пузырьков и размера частиц. В некоторых вариантах реализации на каждой из ступеней работает сверхтонкий генератор. В некоторых вариантах реализации по меньшей мере один из комплектов генератора имеет минимальный зазор (ширину сдвигового зазора) ротора/статора более примерно 5,0 мм (0,20 дюйма). Согласно альтернативным вариантам реализации изобретения по меньшей мере один из комплектов генератора имеет минимальный зазор (ширину сдвигового зазора) ротора/статора более примерно 1,78 мм (0,07 дюйма). Фиг. 1A представляет продольное сечение подходящего устройства с высокой скоростью сдвига 200. Устройство с высокой скоростью сдвига 200 на фиг. 1A представляет собой диспергирующее устройство, включающее комбинацию 220 ротора 222 и статора 227. Комбинация ротора-статора может именоваться генератором 220 или ступенью без ограничений. Ротор 222 и статор 227 крепятся на вал привода 250. Для генератора 220 ротор 222 приводится во вращательное движение подводимой энергией 250 и вращается вокруг оси 260, как показано стрелкой 265. Направление вращения может быть противоположным показанному стрелкой 265 (например, по часовой стрелке или против часовой стрелки вокруг оси вращения 260). Статор 227 фиксируется на стенке 255 устройства с высокой скоростью сдвига 200. Генератор 220 характеризуется шириной сдвигового зазора, которая представляет собой минимальное расстояние между ротором и статором. Согласно варианту реализации, представленному на фиг. 1 А, генератор 220 включает сдвиговый зазор 225. Генератор 220 может включать грубую, среднюю, тонкую и сверхтонкую разновидности. Роторы 222 и статоры 227 могут иметь зубчатую конструкцию. Генератор 220 может включать два и более комплекта зубьев ротора-статора. Согласно вариантам реализации ротор 222 включает зубья ротора, расположенные по одной окружности по периметру статора. Устройство с высокой скоростью сдвига 200 выполнено с возможностью впуска флюидных смесей через впускное отверстие 205. Флюидные смеси, проходящие через впускное отверстие 205, прокачиваются порциями через генератор 220 так, что образуются дисперсии продукта. Дисперсии продукта выходят из устройства с высокой скоростью сдвига 200 через выпускное отверстие 210. Ротор 222 генератора 220 вращается с некоторой скоростью относительно фиксированного статора 227, обеспечивая регулируемую скорость сдвига. При вращении ротора флюиды, такие как флюидные смеси, впускаемые через впускное отверстие 205, перекачивается в направлении выхода сквозь сдвиговые зазоры (и, если таковые имеются, через желобки между зубьями ротора и желобки между зубьями статора), создавая локальное состояние усилия сдвига. Сдвигающие усилия, приложенные к флюиду в сдвиговом зазоре 225 (и, если таковые имеются, в желобках между зубьями ротора и зубьями статора), через который течет флюид,обрабатывают флюид и производят дисперсию продукта. Дисперсия продукта выходит из устройства с высокой скоростью сдвига 200 через выпускное отверстие устройства 210. В некоторых случаях устройство с высокой скоростью сдвига 200 представляет собой ULTRATURRAX производства IKA Works, Inc. Wilmington, NC. Доступно несколько моделей, различающихся размерами, объемной емкостью, скоростью потока, окружной скоростью, соединением на входе/выходе, мощностью, частотой вращения на выходе и интервалом рабочих температур. Например, гомогенизатор Т 10 basic ULTRA-TURRAX обеспечивает бесступенчатое регулирование скорости с диапазоном скоростей от 8000-30000 мин-1 и регулируемые диспергирующие элементы. В некоторых вариантах реализации могут применяться более одной ступени или комбинации ротора и статора. Например, две или три ступени комбинаций ротор-статор соединены последовательно по длине одного и того же вала привода, чтобы обеспечить гибкость и возможность подачи переменного сдвигающего напряжения. Флюидные смеси пропускают через различные этапы комбинаций роторстатор для обработки порциями, пока не образуются желаемые продукты дисперсии. Примерами регулируемых рабочих параметров являются размер ротора, размер статора, ширина сдвигового зазора, обороты ротора, окружная скорость, скорость потока, время пребывания. Фиг. 1 В представляет продольное сечение трехступенчатого устройства с высокой скоростью сдвига 200, включающего три ступени, или комбинации ротор-статор 220, 230 и 240 в качестве диспергирующего устройства. Комбинации ротор-статор могут именоваться генераторами 220, 230, 240 или ступенями без ограничений. Три комбинации ротор/статор или генераторы 220, 230 и 240 расположены в линию вдоль вала привода 250. Первый генератор 220 включает ротор 222 и статор 227. Второй генератор 230 включает ротор 223 и статор 228. Третий генератор 240 включает ротор 224 и статор 229. Для каждого генератора ротор приводится во вращательное движение подачей энергии 250 и вращается вокруг оси 260, как показано стрелкой 265. Направление вращения может быть противоположным показанному стрелкой 265 (например, по часовой стрелке или против часовой стрелки вокруг оси вращения 260). Статоры 227, 228 и 229 фиксируются к стенке 255 устройства с высокой скоростью сдвига 200. Как упоминалось выше, каждый генератор характеризуется шириной сдвигового зазора, которая представляет собой минимальное расстояние между ротором и статором. В варианте реализации, представленном на фиг. 1 В, первый генератор 220 включает первый сдвиговый зазор 225; второй генератор 230 включает второй сдвиговый зазор 235; и третий генератор 240 включает третий сдвиговый зазор 245. В вариантах реализации сдвиговые зазоры 225, 235, 245 имеют ширину в диапазоне от примерно 0,025 до примерно 10,0 мм. В других случаях процесс включает применение устройства с высокой скоростью сдвига 200, в котором зазоры 225, 235, 245 имеют ширину в диапазоне от примерно 0,5 мм до примерно 2,5 мм. В некоторых случаях поддерживается ширина сдвигового зазора примерно в 1,5 мм. В других случаях ширина сдвиговых зазоров 225, 235, 245 различается для генераторов 220, 230, 240. В некоторых случаях ширина сдвигового зазора 225 первого генератора 220 больше ширины сдвигового зазора 235 второго генератора 230, которая, в свою очередь, больше ширины сдвигового зазора 245 третьего генератора 240. Как упоминалось выше, генераторы каждой ступени могут быть взаимозаменяемы, давая возможность гибкой эксплуатации. Устройство с высокой скоростью сдвига 200 может быть выполнено так,чтобы частота сдвигающего усилия повышалась поэтапно в продольном направлении по направлению потока 260. Генераторы 220, 230 и 240 могут включать грубую, среднюю, тонкую и сверхтонкую разновидности. Роторы 222, 223 и 224 и статоры 227, 228 и 229 могут иметь зубчатую конструкцию. Каждый генератор может включать два и более комплекта зубьев ротора-статора. В вариантах реализации роторы 222, 223 и 224 включают более 10 зубьев ротора, расположенных по одной окружности по периметру каждого ротора. Согласно вариантам реализации статоры 227, 228 и 229 включают более десяти зубьев статора, расположенных по одной окружности по периметру каждого статора. Согласно вариантам реализации внутренний диаметр ротора составляет примерно 12 см. Согласно вариантам реализации диаметр ротора составляет примерно 6 см. Согласно вариантам реализации внешний диаметр статора составляет примерно 15 см. Согласно вариантам реализации диаметр статора составляет примерно 6,4 см. Согласно некоторым вариантам реализации роторы бывают 60 мм, а статоры 64 мм в диаметре, обеспечивая зазор примерно в 4 мм. Согласно определенным вариантам реализации каждая из трех ступеней работает со сверхтонким генератором, включая сдвиговый зазор от примерно 0,025 мм до примерно 4 мм. Для применений, в которых твердые частицы должны быть пропущены через устройство с высокой скоростью сдвига 40, подходящая ширина сдвигового зазора (минимальный зазор между ротором и статором) может быть выбрана для подходящего уменьшения размера частиц и увеличения площади поверхности частиц. Согласно некоторым вариантам реализации это может быть полезно для увеличения площади поверхности твердых лекарств путем сдвига и диспергирования частиц. Устройство с высокой скоростью сдвига 200 выполнено с возможностью впуска флюидных смесей через впускное отверстие 205. Поток поступающего материала, проходящий через впускное отверстие 205, прокачивается порция-6 025125 ми через генераторы 220, 230 и затем 240 так, что образуется дисперсия. Дисперсия выходит из устройства с высокой скоростью сдвига 200 через выпускное отверстие 210. Роторы 222, 223, 224 каждого генератора вращаются с высокой скоростью относительно фиксированных статоров 227, 228, 229, обеспечивая высокую скорость сдвига. При вращении ротора флюид, такой как поступающий материал, впускаемый через впускное отверстие 205, перекачивают по направлению к выходу через сдвиговые зазоры (и,если таковые имеются, через желобки между зубьями ротора и желобки между зубьями статора), создавая локальное состояние высокой скорости сдвига. Большие сдвигающие усилия, приложенные к флюиду в сдвиговых зазорах 225, 235 и 245 (и, если таковые имеются, в желобках между зубьями ротора и зубьями статора), через которые течет флюид, обрабатывают флюид и производят дисперсию. Дисперсия продукта выходит из устройства с высокой скоростью сдвига 200 через выпускное отверстие устройства 210. Полученная дисперсия характеризуется средним размером пузырьков газа менее примерно 5 мкм. В вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига 200 производит дисперсию, характеризующуюся средним размером пузырьков менее примерно 1,5 мкм. В вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига 200 производит дисперсию, характеризующуюся средним размером пузырьков менее примерно 1 мкм; предпочтительно пузырьки имеют субмикронный диаметр. В некоторых случаях средний размер пузырька составляет от примерно 0,1 мкм до примерно 1,0 мкм. В вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига 200 производит дисперсию, характеризующуюся средним размером пузырьков менее примерно 400 нм. В вариантах реализации устройство с высокой скоростью сдвига 200 производит дисперсию, характеризующуюся средним размером пузырьков менее 100 нм. Устройство с высокой скоростью сдвига 200 производит дисперсию, содержащую диспергированные пузырьки газа, способные оставаться диспергированными при атмосферном давлении по меньшей мере примерно 15 мин. В некоторых случаях устройство с высокой скоростью сдвига 200 представляет собой Dispax Reactor производства IKA Works, Inc. Wilmington, NC и APV North America, Inc. Wilmington, MA. Доступно несколько моделей, различающихся соединениями на входе/выходе, мощностью, окружной скоростью, чатотой вращения на выходе и скоростью потока. Выбор устройства с высокой скоростью сдвига зависит от требований к производительности и желаемого размера частиц или пузырьков в дисперсии,выходящей из выпускного отверстия 210 устройства с высокой скоростью сдвига 200. Модель DR 2000/4IKA, например, включает ремень привода, генератор 4 М, уплотнительное кольцо из ПТФЭ, санитарный зажим для входного фланца 25,4 мм (1 дюйм), санитарный зажим для выходного фланца 19 мм (3/4 дюйма), двигатель 2 л.с, частота вращения на выходе 7900 об/мин, производительность (вода) приблизительно 300-700 л/ч (в зависимости от генератора), окружная скорость от 9,4-41 м/с (1850 до 8070 фут/мин). Применение усилия сдвига в доставке лекарственных средств. В одном из вариантов реализации применение усилия сдвига включает пропускание терапевтического флюида, содержащего лекарственное средство, через устройство с высокой скоростью сдвига, как описано здесь, причем указанное лекарственное средство перерабатывают в его наноразмерную форму,как показано на фиг. 2 А. В данном контексте термин "наноразмерный" относится к диапазону размеров от субнанометрических до 1000 нм. В одном из вариантов реализации применение усилия сдвига включает пропускание терапевтического флюида, содержащего лекарственное средство, и носителя лекарственного средства через устройство с высокой скоростью сдвига, причем носитель лекарственного средства загружен лекарственным средством после процесса сдвиговой деформации, как показано на фиг. 3 А. В одном из вариантов реализации применение усилия сдвига включает пропускание терапевтического флюида, содержащего лекарственное средство, и носителя лекарственного средства через устройство с высокой скоростью сдвига, причем носитель лекарственного средства загружен лекарственным средством; и модификацию носителя лекарственного средства, загруженного лекарственным средством, как показано на фиг. 4 А. В различных вариантах реализации пропускание флюида стерилизуют и поддерживают его стерильность. Наноразмерные лекарственные средства. В одном из вариантов реализации, как показано на фиг. 2 А, терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, обрабатывают при помощи устройства с высокой скоростью сдвига. Содержащееся в нем лекарственное средство подвергают воздействию подходящей скорости сдвига на протяжении некоторого промежутка времени так, что обработанный терапевтический флюид после выхода из устройства с высокой скоростью сдвига содержит наноразмерный эквивалент лекарственного средства. Скорость сдвига, генерируемая в устройстве с высокой скоростью сдвига (HSD), может быть выше 20000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 40000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 100000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 500000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 1000000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 1600000 с-1. Согласно вариантам реализации скорость сдви-7 025125 га, вырабатываемая HSD, находится в диапазоне от 20000 до 100000 с-1. Например, в одном варианте реализации окружная скорость ротора составляет примерно 40 м/с (7900 фут/мин), и ширина сдвигового зазора составляет 0,0254 мм (0,001 дюйма), что дает скорость сдвига в 1600000 с-1. В другом варианте реализации окружная скорость ротора составляет примерно 22,9 м/с (4500 фут/мин), и ширина сдвигового зазора составляет 0,0254 мм (0,001 дюйма), что дает скорость сдвига примерно в 901600 с-1. В некоторых вариантах реализации обработанный терапевтический флюид немедленно вводят пациенту при помощи любого подходящего устройства, известного специалисту в данной области техники. В некоторых других вариантах реализации обработанный терапевтический флюид накапливают. В некоторых дополнительных вариантах реализации обработанный терапевтический флюид дополнительно обрабатывают. Выбор устройства с высокой скоростью сдвига, скорость сдвига, напряжения сдвига и времени пребывания, применяемые в устройстве с высокой скоростью сдвига, зависит от количества вводимого терапевтического флюида/ дисперсии и характеристик компонентов применяемых терапевтических флюидов. Рабочие параметры далее регулируются в соответствии с поставленными задачами, которые определяют конкретные требования к терапевтическим флюидам. Например, диспергирование газов и жидкостей в непрерывной фазе может происходить с более низкой частотой и/или в течение более короткого времени, чем в случае с диспергированием твердых веществ. В некоторых вариантах реализации усилие сдвига прикладывают к терапевтическим флюидам для лечения заболеваний, таких как рак и болезни мозга. В альтернативных вариантах реализации усилие сдвига прикладывают к терапевтическим флюидам для лечения заболеваний в соответствии с задачей и применением доступных лекарственных средств. Со ссылкой на фиг. 2 В терапевтический флюид 5, содержащий лекарственное средство, транспортируется и накапливаемое в емкости 20 с устройством для регулирования температуры 30. Либо получение терапевтического флюида 5 достигается любым другим подходящим способом, известным специалисту в данной области техники. Устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники, и может поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями в 2 С. В некоторых вариантах реализации насос 10 включают для регулирования потока в емкость 20. Насос 10 выполнен с возможностью непрерывной или полунепрерывной работы и может представлять собой любое подходящее насосное устройство. Емкость 20 выполнена с возможностью соединения через текучую среду с устройством с высокой скоростью сдвига 40(через впускное отверстие 205 на фиг. 1 А и 1 В), причем указанное соединение может быть любым, известным специалисту в данной области техники. Температура устройства с высокой скоростью сдвига 40 поддерживается устройством для регулирования температуры 30, причем указанное устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники, и может поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями в 2 С. Устройство с высокой скоростью сдвига 40 выполнено с возможностью соединения через текучую среду(через выпускное отверстие 210 на фиг. 1 А и 1 В) с емкостью 50, причем указанное соединение может быть любым, известным специалисту в данной области техники. Температура емкости 50 поддерживается устройством для регулирования температуры 30, причем указанное устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники,и может поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями в 2 С. В некоторых вариантах реализации насос 45 включают для регулирования потока в емкость 50. Насос 45 выполнен с возможностью непрерывной или полунепрерывной работы и может представлять собой любое подходящее насосное устройство. В некоторых случаях обработанный терапевтический флюид 55 вводят пациенту внутривенно через катетер. Способ введения обработанного терапевтического флюида 55 пациенту может быть любым, известным специалисту в данной области техники, таким как внутривенная инъекция,внутривенное вливание или внутримышечная инъекция. Преимущества. В некоторых вариантах реализации применение усилия сдвига особенно полезно в получении терапевтических дисперсий/флюидов, в которых терапевтические агенты (лекарства) не смешиваются и не растворяются в непрерывной фазе. Например, озон в качестве терапевтического газа диспергируют в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS) до пузырьков газа, имеющих нано- или субнаноразмеры. Когда такие дисперсии вводят пациентам путем инъекции или вливания, газ озон циркулирует в кровотоке и транспортируется к различным органам и тканям. Поскольку размеры полученных пузырьков газа малы (нано-, субнаноразмеры), газ озон потенциально может преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и поступать в мозг и таким образом стать терапевтически эффективным. Многие другие виды лекарственных средств характеризуются низкой растворимостью в водном растворе в пределах комнатной температуры и температуры тела. По тому же принципу, что в примере с озонотерапией, применение усилия сдвига может приводить к получению дисперсии таких терапевтических средств, делать их пригодными для введения пациентам и повышать их терапевтическую эффективность. Некоторые неограничительные примеры включают противовоспалительные лекарственные средства (например, ибупрофен, ацетаминофен), противораковые лекарственные средства (доксоруби-8 025125 цин, паклитаксел, 5-фторурацил) и лекарственные средства против ВИЧ (например, азодикарбонамид). Когда лекарственные средства диспергируют в жидкостях до нано- и субнаноразмеров, они могут избежать захвата ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) и достичь мишени действия лекарственного средства с кровотоком. Тонкое диспергирование лекарственного средства в сочетании с пропусканием через устройство с высокой скоростью сдвига создает возможность для лучшего всасывания лекарственных средств в клетки и ткани, таким образом повышая эффективность лекарственных средств и снижая неблагоприятное воздействие, которое лекарственные средства оказывают на печень. Это также снижает требуемое количество лекарственных средств, поскольку печень не отфильтровывает лекарственные средства. В некоторых случаях применение усилия сдвига активирует лекарственные средства, применяемые в химиотерапии, создавая свободные радикалы. Указанные радикалы способны уничтожать раковые клетки. Таким образом, применение усилия сдвига повышает эффективность лекарств, применяемых в химиотерапии. В одном из вариантов реализации приложение усилия сдвига к терапевтическому флюиду, содержащему лекарственное средство, делает непригодное для введения лекарственное средство пригодным для введения (такое как гидрофобные лекарственные средства, терапевтические газы), поскольку такие лекарственные средства становятся хорошо диспергированными и тщательно перемешанными с флюидом в виде наноразмерных частиц после обработки усилием сдвига. В одном из вариантов реализации приложение усилия сдвига к терапевтическому флюиду, содержащему лекарственное средство, повышает биодоступность лекарственного средства. В другом варианте реализации приложение усилия сдвига к терапевтическому флюиду, содержащему лекарственное средство, изменяет фармакокинетику и/или фармакодинамику лекарственного средства. Например, всасывание лекарственного средства, распределение и/или выведение меняются, что способствует повышению эффективности и безопасности лекарственного средства. Носители, загруженные лекарственным средством. В одном из вариантов реализации, как показано на фиг. 3 А, терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, обрабатывают в устройстве с высокой скоростью сдвига вместе с носителем лекарственного средства. На лекарственное средство и носитель лекарственного средства воздействуют подходящей скоростью сдвига в течение некоторого промежутка времени так, что обработанный терапевтический флюид после выхода из устройства с высокой скоростью сдвига содержит носитель, загруженный с включенным лекарственным средством. Загрузка/включение лекарственного средства в носитель лекарственного средства может осуществляться любым подходящим способом (таким как образование химических или физических связей, адсорбция) в зависимости от типа лекарственного средства и носителя. Скорость сдвига, генерируемая в устройстве с высокой скоростью сдвига (HSD), может быть более 20000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость составляет по меньшей мере 40000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 100000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 500000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 1000000 с-1. В некоторых вариантах реализации скорость сдвига составляет по меньшей мере 1600000 с-1. В вариантах реализации скорость сдвига, генерируемая HSD, находится в диапазоне от 20000 до 100000 с-1. Например, в одном из применений окружная скорость ротора составляет примерно 40 м/с (7900 фут/мин), и ширина сдвигового зазора составляет 0,0254 мм (0,001 дюйма), что дает скорость сдвига примерно в 1600000 с-1. В другом применении окружная скорость ротора составляет примерно 22,9 м/с (4500 фут/мин), и ширина сдвигового зазора составляет 0,0254 мм (0,001 дюйма), что дает скорость сдвига примерно в 901600 с-1. В некоторых вариантах реализации обработанный терапевтический флюид немедленно вводят пациенту любыми подходящими путями, известными специалисту в данной области техники. В других вариантах реализации обработанный терапевтический флюид накапливают. В некоторых дополнительных вариантах реализации обработанный терапевтический флюид дополнительно обрабатывают. Выбор устройства с высокой скоростью сдвига, скорости сдвига, сдвигового напряжения и времени пребывания, применяемых в устройстве с высокой скоростью сдвига, также зависит от количества терапевтического флюида/дисперсии, типа и количества лекарственного средства, типа и количества применяемого носителя лекарственного средства. Носитель лекарственного средства. Носители лекарственного средства часто применяются, чтобы (1) повысить биодоступность лекарственного средства в сайте-мишени; (2) снизить токсические побочные эффекты лекарственных средств для нормальных тканей; (3) уменьшить разложение лекарственного средства до того, как оно достигнет нужного места приложения действия. Носители лекарственных средств (или системы/средств доставки лекарственных средств) предназначены для достижения вышеперечисленных результатов путем (1) инкапсуляции лекарственных средств внутри и таким образом обеспечения им защиты до тех пор, пока они не достигнут нужного места приложения действия; (2) изменения размера и молекулярной массы "эффективных лекарственных средств" и таким образом оптимизации их биораспределения и фармакокинетики; и (3) применения различных схем направленной доставки и таким образом снижения до минимума побочных эффектов для нормальных/здоровых тканей. Например, гидрофобные лекарственные средства,которые не растворимы в крови и не достигают своего сайта-мишени, могут, таким образом, вводиться с помощью применения подходящего носителя. Такие подходящие носители включают небольшие молекулы, белки и крупные фрагменты ДНК. В общем случае носители лекарственных средств включают системы на основе полимеров, липосомы и липидные наночастицы, вирусные векторы и вирусоподобные частицы, нановолокна и неорганические наночастицы с размерами в диапазоне от нанометров до микронов. Системы на основе полимеров. Полимерные наночастицы. Полимеры обладают большой гибкостью в качестве систем доставки в аспектах их синтеза и способов получения, типов агентов, которые могут быть инкапсулированы, и их универсальности (например, биосовместимости, биоразлагаемости, модифицируемости поверхности). Некоторые природные полимеры, которые применяли для создания систем доставки, - альбумин, желатин, альгинат, коллаген и хитозан. Некоторые примеры синтетических полимеров включают полимолочную кислоту (ПМК), полигликолевую кислоту (ПГК), их сополимеры - сополимер лактида с гликолидом(ПЛГ), полиакрилаты, поликапролактон (ПКЛ) и полиэтиленоксид (ПЭО). Способы, применяемые для получения полимерных наночастиц, включают одностороннюю эмульсию (масло/вода), двойную эмульсию (вода/масло/вода), способ эмульсификации диффузией растворителя, самосборку и т. д. Профиль высвобождения лекарственного средства из полимерных наночастиц может меняться в зависимости от свойств лекарственного средства/полимера и внешних условий, таких как рН, температура и магнитное поле. Классическую иллюстрацию полимерных наночастиц как универсальных систем доставки можно видеть в случае с полимерными мицеллами. Образование ядра мицеллы может быть вызвано различными силами (например, гидрофобными взаимодействиями, электростатическими взаимодействиями); оболочка мицеллы часто обеспечивает биосовместимость и стерическую стабилизацию; поверхность мицелл может быть модифицирована так, чтобы включать направляющие молекулы (например, пептиды, антитела). Широкий спектр регулируемых характеристик полимерных наночастиц сделал возможным их применение в качестве систем доставки в многочисленных биомедицинских применениях. Некоторыми из важнейших применений являются химиотерапия рака, доставка лекарственных средств в мозг и доставка генов. Дендримеры. Дендримеры представляют собой сильноразветвленные макромолекулы с повторяющимися структурными единицами. Первые дендримеры были синтезированы Фгтле в 1978 году "дивергентным методом", а затем другими, в частности Томалиа. В 1990 году Фреше ввел "конвергентный" подход, чтобы синтезировать отчетливо выраженные дендритные молекулярные структуры. С тех пор дендримеры привлекают очень пристальное внимание благодаря своей уникальной молекулярной архитектуре. Некоторые из их главных характеристик: (1) сильноразветвленная структура, обусловливающая поливалентность, (2) хорошо определенная молекулярная масса с низким коэффициентом полидисперсности, (3) регулируемая структура ядра и конформации ветвей, создающие полости с гидрофильными или гидрофобными характеристиками, и (4) поверхностные группы, поддающиеся модификации для нужных применений. В результате системы доставки, образованные дендримерами, характеризуются точно контролируемыми размером, формой, плотностью, полярностью, реакционной способностью и растворимостью. Биологически активные агенты могут быть включены путем инкапсуляции в ядро дендримера, или химически присоединены, или физически адсорбированы к поверхности дендримера. Из более чем 50 семейств дендримеров полиамидоаминные (ПАМАМ) дендримеры первыми были синтезированы, описаны и запущены в массовое производство. ПАМАМ применяют для доставки генов,противоопухолевых лекарственных средств (например, 5-фторурацил), противовоспалительных лекарственных средств (например, кетопрофена) и противомалярийных лекарственных средств (например, артеметера). Наногели. Наногели представляют собой сети из полимерных частиц, образованные сшиванием, размеры которых находятся в субмикронном диапазоне. Наногели можно получать двумя различными способами:(1) эмульсионная полимеризация и (2) сшивание предварительно полученных фрагментов полимеров. Эмульсионная полимеризация является наиболее широко применяемым способом получения наногелей,но поскольку полимеризация протекает в смеси (обычно эмульсии) мономеров, сшивающих агентов и поверхностно-активных веществ, конечные продукты часто токсичны и не пригодны для биомедицинских применений, если их не очищают после синтеза. Преимуществами применения наногелей в качестве систем доставки лекарственных средств являются их высокая емкость загрузки лекарственным средством и их способность обратимо реагировать на изменение внешних условий, например температуры, рН, ионной силы и солюбилизирующего свойства. Термочувствительные наногели преимущественно синтезируют из поли-N-изопропилакриламида (PNIPAAm) и его производных. Механизм основан на явлении разделения фаз полимера, которое имеет место, когда температуру повышают до его нижней критической температуры растворения (НКТР), выше которой наногели имеют свойство сжиматься/коллапсировать и ниже которой они разбухают. Данные наногели продемонстрировали регулируемое и непрерывное высвобождение лекарственного вещества,будучи подвергнуты изменениям температуры. Чувствительные к рН наногели, синтезированные из этиленгликоля, привитого полиметакриловой кислотой [P(MAA-g-EG)], применяют для доставки белков. Инсулин включали в P(MAA-g-EG) наногели и испытывали путем перорального введения. В кислотной среде, такой как та, что имеется в желудке, гели не разбухают вследствие образования межмолекулярных комплексов, защищающих инсулин от расщепления протеазой. В щелочных и нейтральных средах, как в кишечнике, межмолекулярные комплексы диссоциируют, что приводит к быстрому разбуханию геля и последующему высвобождению инсулина. Другие примеры включают наногели, чувствительные к глюкозе, доставку генов и доставку противоопухолевых лекарственных средств. Липосомы и липидные наночастицы. Липосомы и липидные наночастицы представляют собой сферические пузырьки, мембрана которых состоит из фосфолипидного бислоя. Они могут быть получены различными способами, например экструзией, выпариванием в обращенной фазе, гомогенизацией под высоким давлением, способом микроэмульсии, высокоскоростным перемешиванием и/или обработкой ультразвуком, методом двойной эмульсии вода/масло/вода, эмульсификацией растворителя выпариванием/диффузией. Липосомы представляют собой другой тип носителя лекарственных средств. Существует четыре способа взаимодействия липосома-клетка: (1) адсорбция, (2) эндоцитоз, (3) слияние и (4) обмен липидами. Липосомы характеризуются большой гибкостью в аспектах размера, структуры, состава и модификации. Биологически активные агенты могут быть инкапсулированы в водной среде пузырька липидного бислоя (например, гидрофильные лекарственные средства и ДНК). Липидорастворимые лекарственные средства могут делаться растворимыми в липидном бислое. Модификации поверхности могут препятствовать их захвату ретикулоэндотелиальной системой (РЭС). Самонаводящиеся пептиды могут способствовать их активному нацеливанию на патологические ткани для диагностики и лечения заболеваний. Немодифицированные липосомы преимущественно захватываются РЭС, поэтому их применяют для инкапсуляции лекарственных средств с токсическими побочными эффектами и для пассивного нацеливания на РЭС. Примером является применение антибиотика амфотерицина В для лечения системных грибковых заболеваний. Амфотерицин В характеризуется высокой нефротоксичностью, в то время как липосомный амфотерицин В (Ambisome) снижает нефротоксичность лекарственного средства в нормальных дозах, при этом леча печень и селезенку путем пассивного нацеливания. Другие применения включают применение липосом для усиления иммунного ответа (иммуноадъюванты), для доставки генов в определенные клетки в организме и для доставки активных агентов в мозг. Вирусные векторы и вирусоподобные частицы. Ещ одну группу систем доставки представляют вирусные векторы и вирусоподобные частицы, которые предназначены для имитации вирусного поведения в инфицировании клеток. Вирусы с высокой эффективностью трансфицируют определенные клетки-хозяева собственной ДНК и используют механику клеток-хозяев для собственного воспроизводства. Такое поведение идеально для доставки лекарственных средств или генов, но, поскольку вирусы патогенны, их следует применять в модифицированном виде. Рекомбинантные вирусные векторы и вирусоподобные частицы (ВПЧ) представляют собой такие модифицированные системы доставки. Рекомбинантные вирусные векторы. Рекомбинантный вирусный вектор предназначен для того, чтобы поддерживать эффективность переноса и экспрессии генов, но устранять патогенность вируса. Несущественные гены вирусов (для их фазы репликации) заменяют нужными чужеродными генами, чтобы блокировать естественную вирусную инфекцию в клетке-хозяине. Но модифицированные вирусы по-прежнему способны трансфицировать клетки нужного типа нужными чужеродными генами и индуцировать экспрессию генов в клеткехозяине. Существует много различных типов рекомбинантных вирусных векторов, например аденовирусные векторы, ретровирусные векторы, аденоассоциированные вирусные векторы, векторы вируса вакцинии,векторы вируса простого герпеса и т. д. Аденовирусные векторы содержат линейную двухцепочечную ДНК без оболочки. Их можно получать с оптимальными затратами и на системной основе с высокой инфекционностью как для делящихся, так и для неделящихся клеток. Несмотря на то что они широко применяются в доставке генов in vivo и участвуют в клинических испытаниях по лечению рака, они часто стимулирут иммунный ответ на трансфицированные клетки и, таким образом, вызывают потерю экспрессии через 1-2 недели после инъекции. Ретровирусные векторы модифицируют из ретровирусов, которые имеют одноцепочечную РНК и оболочки, которые содержат белки, специфически взаимодействующие с поверхностными рецепторами клеток-мишеней. Вирусные гены репликации заменяют нужными чужеродными генами. После инфицирования клетки происходит обратная транскрипция вирусного генома в двухцепочечную ДНК, включается в геном хозяина и экспрессируется как белки. Двумя основными преимуществами применения ретровирусных векторов в доставке генов являются (1) стабильная долговременная интеграция в геноме хозяина и (2) самая низкая клиническая токсичность. Следовательно, они лучше всего подходят для ле- 11025125 чения генетических заболеваний, если желательна постоянная экспрессия гена. Вирусоподобные частицы (ВПЧ). В отличие от рекомбинантных вирусных векторов, вирусоподобные частицы (ВПЧ) содержат не вирусный геном, а лишь вирусные капсидные белки, чтобы имитировать структурное подтверждение настоящих вирусов, что дает им возможность эффективно трансфицировать клетки. Вирусоподобные частицы папилломы применяют для иммунотерапии при заболеваниях, связанных с вирусом папилломы. Например, долговременную защиту от вируса папилломы кролика стимулируют при помощи ВПЧ папилломы. Кроме того, доказано, что различные типы вирусоподобных частиц папилломы вызывают иммунные ответы от лимфоцитов В и Т, и таким образом показан потенциал применения ВПЧ для иммунизации против различных типов вирусов папилломы. Другая большая группа ВПЧ представляет собой вирусоподобные частицы вируса полиомы. Инкапсулируя плазмидный pCMVgal в качестве своей геномной информации, данная система успешно трансфицировала клеточные линии обезьян и вызывала последующую экспрессию функциональной бета-галактозидазы. Кроме того, флуоресцентный белок и лекарственное средство с низкой молекулярной массой метотрексат инкапсулировались ВПЧ полиомы и доставлялись в фибробласты мышей in vitro, обещая возможность их применения не только в доставке генов, но также в доставке лекарственных средств и вакцин. Нановолокна. Нановолокна можно получать из углерода, металлоорганических соединений, неогранических соединений и полимеров. Они имеют диаметр от нескольких до сотен нанометров. Из-за биосовместимости, биоразлагаемости и простоты образования полимерные нановолокна подходят для биомедицинских применений. В качестве систем доставки нановолокна обладают несколькими характерными особенностями: (1) большая площадь поверхности, (2) простота функционализации поверхности и (3) регулируемый размер пор, делающий возможной модифицируемую кинетику высвобождения путем изменения состава и морфологии нановолокон. Можно применять различные способы получения полимерных нановолокон, например вытяжку, матричный синтез, самосборку и электропрядение, из которых электропрядение представляет собой самый привлекательный способ для биомедицинских применений с возможностью массового производства. Нановолокнистые каркасы, содержащие различные факторы роста,применимы в тканевой инженерии и обнаружили регулируемое высвобождение факторов роста. Данные результаты имеют большой потенциал для восстановления и регенерации кости и для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона, где необходима регенерация периферических нервов. Другие применения полимерных нановолокон включают доставку ДНК и мелких молекул лекарственного средства(например, антибиотика гидрохлорида тетрациклина, противотуберкулезного лекарственного средства рифампина). Неорганические наночастицы. Различные неорганические наночастицы привлекают существенное внимание в аспекте биомедицинских применений из-за своих уникальных структурных, спектроскопических или магнитных свойств. Они расширили арсенал нанотехнологий как новые диагностические и терапевтические средства. Некоторые примеры типов неорганических наночастиц: (1) углеродные нанотрубки и фуллерены, (2) квантовые точки, (3) нанооболочки, (4) наночастицы золота и (5) парамагнитные наночастицы. Углеродные нанотрубки и фуллерены. Основа углеродных нанотрубок (УНТ) состоит только из атомов углерода, которые расположены в конформации бензольного кольца как листы графита. Углеродные листы графита затем сворачивают с образованием бесшовных цилиндров, которые могут быть либо одностенными УНТ, либо многостенными УНТ. Считается, что они представляют собой один из аллотропов углерода. Структура фуллеренов напоминает структуру футбольного мяча. Их диаметр может быть до 2 нм. Углеродные нанотрубки можно производить тремя различными способами: химическое осаждение из газовой фазы, электродуговой разряд и лазерная абляция. После получения УНТ в конечном продукте остается значительное количество осадка. Следовательно, для последующих применений необходима очистка. Различные способы очистки включают оксидирование, хроматографию, центрифугрование, фильтрацию и химическую функционализацию. Кроме того, поскольку УНТ совершенно не растворимы в водных растворах сами по себе, их необходимо функционализировать для диспергирования и стабилизирования в растворе для биомедицинских применений. Применяют два способа модификации поверхности УНТ для повышения ее растворимости - нековалентный и ковалентный. Подходящие нековалентные модификации включают применение полисахаридов, пептидов, белков и нуклеиновых кислот. Ковалентные модификации включают (1) применение кислот, для того чтобы добавить гидрофильные функциональные группы на поверхность УНТ путем окисления, и (2) применение реакций присоединения, в которых участвуют УНТ, в результате чего они становятся функционализированными УНТ (ф-УНТ), которые растворимы в различных растворителях. Функционализированные УНТ (ф-УНТ) обладают рядом привлекательных свойств для биомедицинских применений: (1) они характеризуются большим внутренним объемом относительно размеров трубки, который можно загрузить нужными биоактивными агентами для доставки; (2) они характеризуются низкой токсичностью, и (3) они не иммуногенны. Например, УНТ подвергались двойной функционализации флуоресцеином и лекарственным средством - антибиотиком (амфотерицин В, AmB),- 12025125 что делало возможным как отслеживание поглощения УНТ, так и доставку AmB в качестве противогрибкового лекарственного средства. Другие применения УНТ включают доставку нуклеиновых кислот,белков и вакцин. Подобно УНТ, фуллерены также могут функциональзироваться на поверхности и становиться растворимыми в водных растворах. Их полые структуры позволяют загружать биоактивные агенты для применений в доставке лекарственных средств и генов. Фуллерены сами по себе являются сильными антиоксидантами. Они могут удалять свободные радикалы, связанные с определенными заболеваниями. Например, при нейродегенеративных заболеваниях свободные радикалы кислорода разрушают химические связи в критических молекулах (например, нуклеиновых кислот) из-за присутствия их неспаренных электронов и таким образом вызывают повреждение клеток и возможный апоптоз. Dugan и др. показали,что функционализированные фуллерены карбоновой кислоты растворимы в воде и могут эффективно захватывать свободные радикалы, что выявило их потенциал в лечении нейродегенеративных заболеваний. В случае лечения рака отмечают внутриклеточное поглощение комплексов фуллерен - пирофеофорбид в клетках Jurkat, при котором фотоиндуцированная токсичность наблюдалась на культуре клеток. Кроме того, отмечали, что конъюгат фуллерен - паклитаксел обладает значительной противораковой активностью с медленной кинетикой высвобождения лекарственного средства. Ashcroft и др. синтезировали и описали водорастворимое производное фуллерена, которое ковалентно присоединяется к антителу и распознает антиген человеческих опухолевых клеток, что раскрыло возможность применения фуллеренов в качестве активных систем направленной доставки. Другие применения производных фуллеренов включают доставку антибактериальных агентов, плазмидной ДНК, радиоизотопных средств и контрастных агентов для получения изображения методом магнитного резонанса. Квантовые точки. Квантовые точки (КТ) представляют собой наноразмерные полупроводники с большим количеством лучших оптических свойств по сравнению с обычными флуоресцентными красителями. Флуоресцентные спектры эмиссии КТ можно регулировать путем изменения состава и размера КТ. Их спектры характеризуются узкими и неяркими частотами в диапазоне от ультрафиолета до инфракрасного. КТ очень эффективны в поглощении и излучении света, что делает их чувствительными световыми сенсорами и превосходными светоизлучателями. Обнаружено, что КТ в 10-20 раз ярче, чем органические красители. КТ также на порядок устойчивее к фотообесцвечиванию, чем их органические аналоги. КТ обнаруживают цитотоксичность как in vitro, так и in vivo, что затрудняет их биомедицинское применение. Но поверхность КТ можно модифицировать гидрофильными полимерами и биологическими лигандами,например антителами, пептидами, олигонуклеотидами. Следовательно, на их основе потенциально можно разработать зонды с определенными возможностями нацеливания.Han и др. сообщали о применении четко управляемых КТ различной величины, встроенных в полимерные микрогранулы для многоцветного оптического кодирования in vitro, что можно использовать для изучения экспрессии генов, скрининга с высокой пропускной способностью и медицинской диагностики. Кроме того, Gao и др. инкапсулировали полупроводниковые КТ триблок-сополимером типа ABC и присоединили к ним моноклональное антитело, которое целенаправленно атакует раковые клетки простаты человека. Данный многофункциональный зонд на основе КТ обнаружил способность нацеливания на раковые клетки и возможность визуализации в живых животных. Другие применения КТ включают получение изображения легких и получение изображения рака молочной железы у человека. Нанооболочки. Подобно квантовым точкам нанооболочки также обладают регулируемыми оптическими свойствами, их спектр эмиссии/поглощения охватывает частоты от ультрафиолетовых до инфракрасных. Их обычно производят с диэлектрическим ядром (обычно кремниевым) с тонкой металлической оболочкой(обычно золотой). Нанооболочки не имеют в своем составе тяжелого металла и поэтому не токсичны. Но их размеры больше, чем размеры КТ, что является существенным недостатком для их биомедицинских применений. Нанооболочки с полиэтиленгликолевым (ПЭГ) покрытием применяют in vivo в качестве контрастного вещества для получения изображения с длительной циркуляцией при оптической когерентной томографии и фотоакустической томографии. Интереснее то, что нанооболочки разрабатывали для применения в качестве светопоглощающих агентов, которые могут производить эффективную тепловую энергию при фототермической абляционной терапии. Частицы AuroShell (Nanospectra) относятся к данному терапевтическому семейству нанооболочек. После того как данные наночастицы доставляют в неопластические ткани, лазер с излучением в ближайшей инфракрасной области спектра направляют извне на место образования опухоли. AuroShell затем действуют как особые тепловые генераторы, поглощая энергию света и преобразуя ее в тепло, таким образом разрушая раковые ткани. Наночастицы золота. Наночастицы золота легко получить, и они могут хорошо поглощать и рассеивать свет с нужной длиной волны. Наночастицы золота менее токсичны по сравнению с квантовыми точками, и металлическое золото одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для некоторых терапевтических применений. Copland и др. конъюгировали наночастицы золота с моноклонным антителом, чтобы нацеливать их на клетки рака молочной железы у человека. Эксперименты in vitro обнаружили эффективное избирательное нацеливание и получение изображения посредством оптоакустической томографии человеческих клеток рака молочной железы SK-BR-3 в желатиновой модели, относительно оптических свойств похожей на ткань молочной железы. Концентрация предела детекции на глубине 6 см составила 109 наночастиц на мл. Paciotti и др. разработали систему доставки на основе наночастиц золота, которая присоединяла на свою поверхность PEG и рекомбинантный человеческий фактор некроза опухоли. In vivo испытания на животных показали, что данные наночастицы после внутривенного введения быстро аккумулировались в карциномах толстой кишки, но не в печени, селезенке или здоровых органах, что показывает, что частицы миновали систему РЭС и обладали способностью к избирательному нацеливанию. Система разрабатывалась далее и включала паклитаксел в качестве многофункциональной наноразмерной платформы доставки. Наночастицы золота дополнительно применяют в лучевой терапии, прижизненной рефлективной визуализации и фототермальной терапии рака. Парамагнитные наночастицы. Парамагнитные наночастицы применяют параллельно с быстрым развитием MPT. MPT характеризуется высоким пространственным разрешением 3D в качестве преимущества, но более низкой чувствительностью по сравнению с радионуклидной визуализацией. Успехи в применении МРТ для диагностики и оценки терапии зависят в значительной степени от получаемого отношения контраст/шум, что делает необходимым применение контрастных агентов, например конъюгатов на основе гадолиния, наночастиц оксида железа. Наночастицы оксида железа вызывают большой интерес из-за своих суперпарамагнитных свойств (например, высокой магнитной восприимчивости), которые делают их способными давать достаточно высокий контраст. Обнаружено, что сверхмалые суперпарамагнитные частицы оксида железа (USPIO) достаточно мелки, чтобы перемещаться вдоль стенки капилляра посредством везикулярного переноса и через межклеточные эндотелиальные соединения [202]. Были многочисленные применения данного класса наночастиц в сочетании как с активными, так и с пассивными стратегиями нацеливания. В случае с пассивным нацеливанием USPIO применяют для МРТ сердечно-сосудистых заболеваний, МРТ лимфатической системы и сопутствующего рака и метастазов, МРТ артрита, пересаженных панкреатических островков и т. д. Для активного нацеливания наночастицы оксида железа конъюгировали на различные направляющие молекулы (например, антитела, пептиды) для обнаружения рака, атеросклеротических бляшек там, где имеет место апоптоз, и даже в сочетании с доставкой лекарственных средств для химиотерапии. Также было несколько выпускаемых на коммерческой основе наночастиц оксида железа для диагностики рака, например Ферумокстран-10, AMI-227 и Combidex, разработанных AdvancedMagnetics Inc. и Sinerem в Laboratoire Guerbet. Со ссылкой на фиг. 3 В носитель лекарственного средства 8 смешивают с терапевтическим флюидом 5 в емкости 9, оборудованной устройством для регулирования температуры 30. Устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники, и способно поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями 2 С. В альтернативных вариантах реализации емкость для смешивания 9 отсутствует. Емкость для смешивания 9 выполнена с возможностью соединения через текучую среду с емкостью 20. В некоторых вариантах реализации температура емкости 20 поддерживается устройством для регулирования температуры 30. Устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники, и способное поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями 2 С. Некоторые варианты реализации включают насос 10 для регулирования потока в емкость 20. Насос 10 выполнен с возможностью либо непрерывной, либо полунепрерывной работы и может представлять собой любое подходящее насосное устройство. Емкость 20 выполнена с возможностью соединения через текучую среду с устройством с высокой скоростью сдвига 40 (на впускном отверстии 205 на фиг. 1 А и 1 В), причем указанное соединение может быть любым, известным специалисту в данной области техники. Температура устройства с высокой скоростью сдвига 40 поддерживается устройством для регулирования температуры 30, причем указанное устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники, и способно поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями 2 С. Устройство с высокой скоростью сдвига 40 выполнено с возможностью соединения через текучую среду (через выпускное отверстие 210 на фиг. 1 А и 1 В) с емкостью 50, причем указанное соединение может быть любым, известным специалисту в данной области техники. Температура емкости 50 поддерживается устройством для регулирования температуры 30, причем указанное устройство для регулирования температуры 30 представляет собой любое устройство, известное специалисту в данной области техники, и способно поддерживать температуру в диапазоне 0-100 С с колебаниями 2 С. Некоторые варианты реализации включают насос 45 для регулирования потока в емкость 50. Насос 45 выполнен с возможностью либо непрерывной, либо полунепрерывной работы и может представлять собой любое подходящее насосное устройство. В некоторых случаях обработанный терапевтический флюид 60, содержащий носитель, загруженный лекарственным средством,- 14025125 вводится пациенту. Способ введения обработанного терапевтического флюида 60 может быть любым,известным специалисту в данной области техники, таким как внутривенная инъекция. Преимущества. В некоторых вариантах реализации применение усилия сдвига при получении носителя, загруженного лекарственным средством, полностью использует свойства носителя лекарственного средства, некоторые из которых описаны выше; увеличивает емкость загрузки носителя лекарственным средством,таким образом, уменьшая потери лекарственного средства и носителя. Например, применение усилия сдвига уменьшает размер частиц лекарственного средства и способствует его более эффективной упаковке внутри подходящего носителя лекарственного средства. В некоторых случаях количество лекарственного средства, загруженного в носитель лекарственного средства, на массу носителя увеличивается путем применения усилия сдвига. В некоторых других случаях создается подходящее взаимодействие между лекарственным средством, не подходящим для загрузки в других условиях, и носителем лекарственного средства путем применения усилия сдвига, таким образом, делая возможным включение лекарственного средства в носитель. В других дополнительных случаях взаимодействие между лекарственным средством и носителем усиливается путем применения усилия сдвига, таким образом обусловливая более эффективное включение лекарственного средства в носитель. Носители, загруженные лекарственным средством, и модификация. В одном из вариантов реализации, как показано на фиг. 4 А, терапевтический флюид, содержащий лекарственное средство, обрабатывают в устройстве с высокой скоростью сдвига вместе с носителем лекарственного средства. Лекарственное средство и носитель лекарственного средства подвергают воздействию при подходящей скорости сдвига в течение некоторого промежутка времени с тем, чтобы обработанный терапевтический флюид после выхода из устройства с высокой скоростью сдвига содержал носитель с загруженным/включенным лекарственным средством. В некоторых вариантах реализации обработанный терапевтический флюид, содержащий носитель с загруженным лекарственным средством,концентрируют. В некоторых случаях носитель с загруженным лекарственным средством извлекают или очищают от обработанного терапевтического флюида. Носитель с загруженным лекарственным средством затем дополнительно модифицируют направляющей группы, для того чтобы обеспечить направленную доставку лекарственного средства. В некоторых вариантах реализации модифицированный носитель с загруженным лекарственным средством немедленно вводят пациенту любым подходящим способом, известным специалисту в данной области техники. В некоторых других вариантах реализации модифицированный носитель с загруженным лекарственным средством накапливают. В некоторых дополнительных вариантах реализации модифицированный носитель с загруженным лекарственным средством дополнительно обрабатывают. Направляющая группа. Направляющая группа, применяемая для модификации (например, модификации поверхности) носителя с загруженным лекарственным средством, может быть любой, известной специалисту в данной области техники. Некоторыми примерами являются антитела, пептиды, полипептиды, нуклеиновые кислоты, ДНК, РНК и их фрагменты. Настоящее изобретение включает направляющие группы, которые являются природными, изолированными или синтетическими. Направляющие группы могут применять по одной или по несколько на носитель лекарственного средства. Способ осуществления модификации носителя представляет собой любой подходящий способ, известный специалисту в данной области техники. Преимущества. В некоторых вариантах реализации применение усилия сдвига при получении модифицированного носителя, загруженного лекарственным средством, полностью использует свойства модифицированного носителя лекарственного средства; оно также увеличивает емкость загрузки носителя лекарственного средства, таким образом уменьшая потери лекарственного средства, носителя и направляющих молекул. Например, применение усилия сдвига уменьшает размер лекарственного средства и делает возможным его более эффективную упаковку в подходящий носитель лекарственного средства. В некоторых случаях количество лекарственного средства, загруженное в носитель лекарственного средства, на массу носителя увеличивается путем приложения усилия сдвига. В некоторых других случаях создается подходящее взаимодействие между лекарственным средством, не пригодным для загрузки в других условиях, и носителем лекарственного средства путем применения усилия сдвига, и таким образом делается возможным включение лекарственного средства в носитель. В дополнительных других случаях взаимодействие между лекарственным средством и носителем усиливается путем применения усилия сдвига, таким образом,обусловливая более эффективное включение лекарственного средства в носитель. При направленной доставке, в особенности для лечения рака, данные преимущества уменьшают количество лекарственного средства, необходимое пациенту, таким образом, снижая потенциальные побочные эффекты. Предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения показаны и описаны, но в них могут быть внесены изменения специалистами в данной области техники без отклонения от духа и области настоящего изобретения. Здесь описаны лишь некоторые варианты реализации, и описание не имеет ограничительного характера. Многочисленные вариации и модификации настоящего изобретения возможны и нахо- 15025125 дятся в пределах объема настоящего изобретения. Там, где точно указаны область числовых значений или ограничения, следует понимать, что такие точные области или ограничения включают итеративные области или ограничения того же порядка, входящие в точно указанные области или ограничения (например, от примерно 1 до примерно 10 включает 2, 3, 4 и т. д.; более 0,10 включает 0,11, 0,12, 0,13 и т. д.). Использование термина "необязательно" в отношении любого элемента пункта формулы должно означать, что присутствие указанного элемента требуется либо, напротив, не требуется. Обе возможности находятся в пределах объема настоящего изобретения. Используемые более широкие термины, такие как"содержит", "включает", "характеризующийся" и т. д., следует понимать как соответствующие более узким терминам, таким как "состоящий из", "состоящий в основном из", "состоящий главным образом из" и т. п. Таким образом, объем притязаний не ограничен описанием, приведенным выше, и ограничен лишь только нижеприведенной формулой изобретения, при этом данный объем включает все эквиваленты настоящего изобретения. Каждый пункт формулы изобретения включается в описание изобретения в качестве варианта реализации настоящего изобретения. Таким образом, пункты формулы изобретения представляют собой дальнейшее описание и дополнение к предпочтительным вариантам реализации настоящего изобретения. Содержание всех патентов, заявок на патенты и публикаций, цитируемых здесь,включено в настоящее описание посредством ссылки в той мере, в какой они представляют некоторую процедурную или иную информацию, дополняющую ту, что изложена здесь. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ доставки лекарственного средства нуждающемуся в нем пациенту, включающий воздействие на терапевтический флюид, содержащий (i) лекарственное средство или (ii) лекарственное средство и носитель лекарственного средства, с помощью устройства с высокой скоростью сдвига, вырабатывающего скорость сдвига более 20000 с-1; получение обработанного терапевтического флюида, причем обработанный терапевтический флюид содержит наноразмерные частицы лекарственного средства или, в случае, когда присутствует, носитель лекарственного средства, загруженный лекарственным средством; введение обработанного терапевтического флюида пациенту путем инъекции или вливания. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанное лекарственное средство находится в форме твердого вещества, жидкости, газа, раствора, геля, эмульсии, порошка или их комбинации. 3. Способ по п.1, дополнительно включающий регулирование промежутка времени, в течение которого терапевтическую жидкость подвергают воздействию устройства с высокой скоростью сдвига. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработанный терапевтический флюид вводят онкологическому пациенту. 5. Система для доставки лекарственного средства нуждающегося в нем пациенту, включающая устройство с высокой скоростью сдвига, применяемое для получения терапевтического флюида путем воздействия на терапевтический флюид, содержащий (i) лекарственное средство или (ii) лекарственное средство и носитель лекарственного средства, с помощью устройства с высокой скоростью сдвига,вырабатывающего скорость сдвига более 20000 с-1; насос, выполненный с возможностью регулирования скорости потока и времени пребывания флюида, пропускаемого через указанное устройство с высокой скоростью сдвига; и по меньшей мере одно устройство, выполненное с возможностью инъекции или вливания указанного терапевтического флюида пациенту. 6. Система по п.5, дополнительно включающая по меньшей мере одно из нижеперечисленного: по меньшей мере одно устройство для регулирования температуры, соединенное с устройством с высокой скоростью сдвига, выполненное с возможностью регулирования температуры устройства с высокой скоростью сдвига; по меньшей мере одну накапливающую емкость, соединенную через текучую среду через впускное отверстие и/или выпускное отверстие с устройством с высокой скоростью сдвига.

МПК / Метки

МПК: A61M 5/14, A61J 3/00, A61K 9/107, A61K 9/08, A61K 9/16

Метки: сдвига, доставке, применение, лекарственных, скорости, средств, высокой

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/19-25125-primenenie-vysokojj-skorosti-sdviga-v-dostavke-lekarstvennyh-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение высокой скорости сдвига в доставке лекарственных средств</a>

Похожие патенты