Производные замешенных индазолов, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продукции фактора некроза опухолей (фно)

Номер патента: 2272

Опубликовано: 28.02.2002

Автор: Марфэт Энтони

Есть еще 11 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы I

Рисунок 1

или его фармацевтически приемлемые соли, где

R представляет собой водород, -(СН2)n37циклоалкил), где n равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

R1 представляет собой С17алкил;

R2 выбран из группы, состоящей из

Рисунок 2  Рисунок 3

где пунктирные линии в формулах (Iа) и (Iб) представляют простую связь;

m равно от 0 до 1;

R3 представляет собой циано или CH2CN;

R4 представляет собой Н, CO2R14, C(Y)NR17R14, CN, CR9R10OR14;

R5 представляет собой ОН, R9, CH2OR9, CO2R9, C(O)NR9R10; или

R4 и R5 взяты вместе с образованием =O или =R8;

R6 представляет собой С(O)ОСН3;

R7 представляет собой CR9R10OR14, CO2R14, C(Y)NR17R14, CN;

R8 представляет собой 2-(1,3-дитиан);

каждый R9 и R10 независимо представляют собой водород или С14алкил;

каждый R14 независимо представляет собой водород или R15;

каждый R15 независимо представляет собой C16алкил;

каждый R17 независимо представляет собой R10;

R18 представляет собой Н или С(O)ОСН3;

каждый Y независимо представляет собой =O.

2. Соединение по п.1, где R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил.

3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой С1-C2алкил.

4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой этил.

5. Соединение по п.3, где R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь.

6. Соединение по п.5, где R3 представляет собой циано.

7. Соединение по п.6, где m равно 0, a R5 представляет собой водород.

8. Соединение по п.6, где R4 представляет собой карбокси или -СН2ОН.

9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу формулы (Iа), где R3 и R5 находятся в цис-положении, как следующее

Рисунок 4

10. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь, а R3 и R4 находятся в цис-положении.

11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из

1-(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила;

транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

цис-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

1-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила;

цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1H-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира;

цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;

транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;

1-(циклогексил-3-этил-1Н-индазол-6-ил)-цис-4-гидроксиметилциклогексан карбонитрила;

цис-4-циано-4-(1-(циклогексил-3-этил)-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амида; и

транс-4-циано-4-(1-(циклогексил-3-этил)-1Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амида.

12. Соединение формулы

Рисунок 5

где R представляет собой водород, -(СН2)n37 циклоалкил), где n равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

R1 представляет собой С17алкил;

Х представляет собой бром-, -С(O)O(С16 алкил), -CH2CN, карбокси, -CH2OH или -С(O)Н;

при условии, что когда Х принимает значение бромо, или карбокси, или -С(O)O(С16алкил), тогда R не является водородом, a R1 не является метилом.

13. Соединение по п.12, где R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил, a R1 представляет собой этил.

14. Соединение по п.13, где Х представляет собой бром.

15. Соединение формулы

Рисунок 6

где R представляет собой водород, -(СН2)n37 циклоалкил), где n равно 0, или фенил, возможно замещенный 1-3 галогено;

R1 представляет собой С17алкил.

16. Соединение по п.15, где R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фтор-фенил, а R1 представляет собой этил.

17. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Способ ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

19. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебальной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, предСПИДа (ARC, СПИД-ассоциированный комплекс), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

20. Способ лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса, септического шока, эндотоксического шока, грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебальной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, такой как грипп, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, предСПИДа (ARC, СПИД-ассоциированный комплекё), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

 

Текст

Смотреть все

1 Предпосылки изобретения Данное изобретение относится к серии новых индазольных аналогов, которые являются селективными ингибиторами фосфодиэстеразы(ФДЭ) типа IV и продукции фактора некроза опухолей (ФНО), и в этом качестве являются полезными для лечения астмы, артрита, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, аллергического ринита, дерматита и других воспалительных заболеваний, СПИД, септического шока и других заболеваний, в которые вовлечена продукция ФНО. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении вышеуказанных заболеваний у млекопитающих, в особенности у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения. С момента признания, что циклический аденозин-фосфат (АМФ) является вторым внутриклеточным посредником (E.W.Sutherland, andT.W.Rall, Pharmacol Rev., 12, 265 (1960, ингибирование фосфодиэстераз стало мишенью для модуляции и, соответственно, терапевтического вмешательства в ряд болезненных процессов. Затем были признаны отдельные классы ФДЭ(J.A. Beavo et al., TiPS, 11, 150 (1990, и их селективное ингибирование привело к усовершенствованной лекарственной терапии (C.D. Nicholson, M.S. Hahid, TiPS, 12, 19 (1991. Более конкретно, признано, что ингибирование ФДЭ типа IV может привести к ингибированию высвобождения воспалительного медиатора(Suppl. II), S 61 (1989 и расслаблению гладкой мускулатуры дыхательных путей (T.J. Torphy вS.R.O'Donnel and C.G.A.Persson, 1988, 37 Birkhauser-Verlag). Таким образом, соединения, которые ингибируют ФДЭ типа IV, но обладают слабой активностью против других типов ФДЭ,должны ингибировать высвобождение воспалительных медиаторов и расслаблять гладкую мускулатуру дыхательных путей, не вызывая сердечно-сосудистых и антитромбоцитных эффектов. Признано, что ФНО вовлечен во многие инфекционные и аутоиммунные заболевания(W.Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991. Кроме того, показано, что ФНО является первичным внутриклеточным посредником воспалительного ответа, наблюдаемого при сепсисе и септическом шоке (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S 11 (1992 Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, гдеR2 независимо выбран из группы, состоящей из где пунктирные линии в формулах (1 а) и (1 б) представляют простую связь;R3 представляет собой циано или CH2CN;R8 представляет собой 2-(1,3-дитиан); каждый R9 и R10 независимо представляют собой водород или С 1-С 4 алкил; каждый R14 независимо представляет собой водород или R15; каждый R15 независимо представляет собой C1-С 6 алкил; каждый R17 независимо представляет собой R10;=O. Изобретение также относится к промежуточным соединениям, которые пригодны для получения соединений формулы I, включая соединения формулы-С(O)Н, а R и R1 определены, как указано выше для соединения формулы I; при условии, что когда Х принимает значение бромо или карбокси или -С(O)O(С 1-С 6 алкил), тогда R не является водородом, а R1 не является метилом. Термин "галогено", как он используется здесь, если не указано иначе, означает фторо,хлоро, бромо или иодо. Предпочтительными 3 галогeногруппами являются фторо, хлоро и бромо. Термин "алкил", как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные или разветвленные группировки. Термин "алкокси", как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя Oалкильные группы, где "алкил" определен выше. Термин "алкенил", как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя ненасыщенные алкильные группы, имеющие одну или более чем одну двойную связь, где"алкил" определен выше. Термин "циклоалкил", как он используется здесь, если не указано иначе, включает в себя насыщенные одновалентные циклические углеводородные радикалы, включающие в себя циклобутил, циклопентил и циклогептил. Предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R2 представляет собой группу формулы (Iа), где R3 и R5 находятся в цис-положении, как следующее: Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь,а R3 и R5 являются цис. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R1 представляет собой С 1-С 2 алкил, и более предпочтительно те, у которых R1 представляет собой этил. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь,а R3 представляет собой циано. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь,m равно 0, a R5 представляет собой водород. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те, у которых R2 представляет собой группу формулы (Ia), где пунктирная линия представляет простую связь,a R4 представляет собой карбокси или -СН 2 ОН. 4 Предпочтительные соединения формул X,XIV и XIX включают в себя те, где R1 представляет собой этил. Другие предпочтительные соединения формул Х и XIX включают в себя те, где R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил. Конкретные предпочтительные соединения включают в себя: 1-(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрил; транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; цис-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; 1-(1-циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)4-оксоциклогексанкарбонитрил; цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир; цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновую кислоту; транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновую кислоту; 1-(циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)цис-4-гидроксиметилциклогексана карбонитрил; цис-4-циано-4-(1-(циклогексил-3-этил)-1 Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амид и транс-4-циано-4-(1-(циклогексил-3-этил)1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты амид. Фраза "фармацевтически приемлемая соль(соли)", как она используется здесь, если не указано иначе, включает в себя соли кислых и основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы I. Например, фармацевтически приемлемые соли включают в себя натриевые, кальциевые и калийные соли карбоксильных кислотных групп и гидрохлоридные соли аминогрупп. Другие фармацевтически приемлемые соли аминогрупп представляют собой гидробромид, сульфат, гидросульфат,фосфат, гидрофосфат, дигидрофосфат, ацетат,сукцинат, цитрат, тартрат, лактат, манделат,метансульфонат (мезилат) и п-толуолсульфонат(тозилат). Некоторые соединения формулы I могут обладать асимметричными центрами и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Считается, что все оптические изомеры и стереоизомеры соединений формулыI и их смеси находятся в пределах объема изобретения. В отношении соединений формулы I,изобретение включает в себя применение раце 5 мата, отдельной энантиомерной формы, отдельной стереоизомерной формы или их смесей. Соединения формулы I могут также существовать в виде таутомеров. Данное изобретение относится к применению всех таких таутомеров и их смесей. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей(ФНО) у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса,септического шока, эндотоксического шока,грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебральной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания, силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы,реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции (например бактериальной,вирусной или грибковой инфекции), такой как грипп, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ, ARC (предСПИД, СПИД-ассоциированный комплекс),образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей,псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения или предупреждения 6 вышеуказанных специфических болезней и состояний посредством введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Некоторые "аминаль"- или "ацеталь"подобные химические структуры в пределах объема формулы I могут быть нестабильными. Такие структуры могут образоваться, когда два гетероатома присоединены к одному и тому же атому углерода. Например, если R представляет собой C1-С 5 алкил, замещенный гидрокси-, возможно, что гидрокси- может быть присоединена к тому же атому углерода, который присоединен к атому азота, от которого тянется R. Следует понимать, что такие нестабильные структуры не входят в объем настоящего изобретения. Детальное описание изобретения Следующие схемы реакций 1-4 иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению. Если не указано иначе, R и R' в схемах реакций такие, как определены выше. Схема 1 Получение соединений формулы I специалист может осуществить согласно одному или более чем одному методу синтеза из изображенных на схемах 1-4 выше и в примерах, описанных ниже. На стадии 1 схемы 1 карбоновую кислоту формулы II, которая доступна из известных коммерческих источников или может быть получена посредством методов, известных специалистам, нитрируют при стандартных условиях нитрования (HNО 3/H2SО 4, 0 С), и полученное в результате нитропроизводное формулыIII гидрогенизируют на стадии 2 схемы 1 с использованием стандартных методов гидрогенизирования (Hz-Pd/C под давлением) при температуре окружающей среды (20-25 С) в течение нескольких часов (2-10 ч) с образованием соединения формулы IV. На стадии 3 схемы 1 аминобензойную кислоту формулы IV подвергают взаимодействию с основанием, таким как карбонат натрия, в водных условиях, и осторожно нагревают, пока большая часть не растворится. Реакционную смесь охлаждают до более низкой температуры(примерно 0 С) и обрабатывают нитратом натрия в воде. Через примерно 15 мин реакционную смесь медленно переносят в подходящий контейнер, содержащий колотый лед и сильную 9 кислоту, такую как соляная кислота. Реакционную смесь перемешивают в течение 10-20 мин и затем добавляют ее при температуре окружающей среды к раствору избытка трет-бутил тиола в апротонном растворителе, таком как этанол. Реакционную смесь подкисляют до рН 4-5 посредством добавления неорганического основания, предпочтительно насыщенного водногоNa2CO3, и реакционной смеси дают перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 1-3 ч. Добавлением в реакционную смесь рассола с последующим фильтрованием получают сульфид формулы V. На стадии 4 схемы 1 сульфид формулы V превращают в соответствующую индазолкарбоновую кислоту формулы VI посредством взаимодействия сульфида формулы V с сильным основанием, предпочтительно трет-бутоксидом калия, в диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение нескольких часов (1-4 ч) реакционную смесь подкисляют сильной кислотой,такой как соляная или серная кислота, а затем экстрагируют с использованием стандартных методов. На стадии 5 схемы 1 индазолкарбоновую кислоту формулы VI превращают в соответствующий эфир формулы VII посредством стандартных методов, известных специалистам. На стадии 6 схемы 1 соединение формулы VIII получают посредством алкилирования эфира формулы VII, подвергая этот эфир стандартным условиям алкилирования (сильное основание/различные алкилирующие агенты и, возможно, медный катализатор, такой как СuВr2) в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), N-метилпирролидон или диметилформамид (ДМФ), при температуре окружающей среды или более высокой температуре (25-200 С) в течение примерно 6-24 ч,предпочтительно примерно 12 ч. На стадии 7 схемы 1 соединение формулы VIII превращают в соответствующий спирт формулы IX посредством следующих стандартных методов, известных специалистам, для восстановления эфиров до спиртов. Предпочтительно восстановление производят посредством использования металлогидридного восстановителя, такого как алюмогидрид лития, в полярном апротонном растворителе при низкой температуре (примерно 0 С). На стадии 8 схемы 1 спирт формулы IX окисляют до соответствующего альдегида формулы Х стандартными методами, известными специалистам. Например, окисление можно производить посредством использования каталитического количества тетрапропиламмония перрутената и избытка N-метилморфолин-Nоксида, как описано в J. Chem. Soc., Chem.Commun., 1625 (1987), в безводном растворителе, предпочтительно метиленхлориде. Схема 2 предлагает альтернативный способ получения альдегида формулы X. На стадии 1 схемы 2 соединение формулы IX нитруют с 10 использованием стандартных условий нитрования (азотная и серная кислота) с образованием соединения формулы XII. На стадии 2 схемы 2 нитро-производное формулы XII восстанавливают до соответствующего амина формулы XIII стандартными методами, известными специалистам. Предпочтительно соединение формулыXII восстанавливают до амина формулы XIII с использованием безводного хлорида олова в безводном апротонном растворителе, таком как этанол. На стадии 3 схемы 2 амин формулы XIII превращают в соответствующий индазол формулы XIV посредством получения соответствующих диазониевых фторфоратов, как описано в A. Roe, Organic Reactions, vol. 5, Wiley, NewYork, 1949, pp. 198-206, с последующей циклизацией путем межфазного катализа, как описано в R.A.Bartsch and I.W.Yang, J. Het. Chem. 21,1063 (1984). На стадии 4 схемы 2 алкилирование соединения формулы XIV осуществляют с использованием стандартных методов, известных специалистам (то есть сильное основание, полярный апротонный растворитель и алкилгалогенид) с образованием N-алкилированного соединения формулы XV. На стадии 5 схемы 2 соединение формулы XV подвергают обмену металл-галоген с использованием алкиллития,такого как н-бутиллитий, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре (от -50 до 100 С (предпочтительно-78 С с последующим гашением ДМФ при низкой температуре и нагреванием до температуры окружающей среды с образованием альдегидного соединения формулы X. Схема 3 иллюстрирует получение соединения формулы XXII, которое представляет собой соединение формулы I, где R2 представляет собой кольцевую группировку формулы (Iа). На стадии 1 схемы 3 альдегидную группировку соединения формулы X превращают в соответствующую уходящую группу, такую как галоген, мезилат или другую уходящую группу, знакомую специалистам, с последующим взаимодействием полученного соединения с цианатом натрия в полярном растворителе, таком как ДМФ, с образованием соединения формулыXVI подвергают взаимодействию в основных условиях с метилакрилатом (или родственными производными в зависимости от R2 группы, которую нужно добавить) в апротонном растворителе, таком как диметиловый эфир этиленгликоля (ДМЭ) при высокой температуре, предпочтительно при дефлегмации, с образованием соединения формулы XVII. На стадии 3 схемы 3 соединение формулы XVII превращают в соединение формулы XVIII с использованием сильного основания, такого как гидрид натрия, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, при повышенной температуре,предпочтительно при дефлегмации.XVIII декарбоксилируют с использованием стандартных методов, таких как использование хлорида натрия в ДМСО при температуре примерно 140 С с образованием соединения формулы XIX. На стадии 5 схемы 3 превращение соединения формулы XIX в соответствующий дитиан-2-илидинциклогексанкарбонитрил формулы XX производят посредством взаимодействия с 2-литий-1,3-дитианом. На стадии 6 схемы 3 соединение формулы XX превращают в соответствующий эфир формулы XXI с использованием хлорида ртути (II) и перхлорной кислоты в полярном протонном растворителе, таком как метанол. На стадии 7 схемы 3 соединение формулы XXI превращают посредством гидролиза в соответствующую карбоновую кислоту формулы XXII с использованием стандартного метода гидролиза, такого как использование водного гидроксида натрия в полярном растворителе,или любого из различных существующих методов гидролиза, известных специалистам, как описано в T. Green and P.G.M. Wets, ProtectingWiley and Sons, New York (1991). Стадии синтеза, описанные для схемы 3, являются аналогичными способам синтеза, предлагаемым для получения соответствующих катехол-содержащих соединений в опубликованных заявках РСТ WO 93/19751 и WO 93/17949. Другие соединения формулы I, где R2 выбран из группировок (Iа) и (Iб), можно получить из одного или более чем одного из промежуточных соединений, описанных на схемах 1-3. В частности, альдегид формулы Х и кетосоединение формулы XIX можно использовать для получения различных соединений формулы I. Любую из различных группировок R2 формул (Iа) и(Iб) можно ввести в одно или более чем одно из промежуточных соединений, описанных выше,с использованием способов синтеза, предлагаемых для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ WO 93/19748, WO 93/19749, WO 93/09751, WO 93/19720, WO 93/19750, WO 95/03794, WO 95/09623, WO 95/09624, WO 95/09627, WO 95/09836 и WO 95/09837. Например, со ссылкой на стадию 1 схемы 4, карбоновую кислоту формулы ХХII можно превратить в спирт формулыXXIII посредством восстановления с использованием различных гидридов металлов в полярном растворителе, как описано в примере 9,приведенном ниже, и в соответствии со способами синтеза, предлагаемыми для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ номер WO 93/19747, WO 93/19749 и WO 95/09836. Кроме того, со ссылкой на стадию 2 схемы 4, карбоновая кислота формулы XXII может быть превращена в соответствующий карбоксамид формулы XXIV посредством превращения в промежуточный хлоргидрид с использованием стандартных методов 12 синтеза, а затем подвергая взаимодействию хлоргидрид с аммиаком в апротонном растворителе. Другие карбоксамидные аналоги формулыXXIV можно получить посредством взаимодействия промежуточного хлоргидрида с различными первичными или вторичными аминами в соответствии со стандартными методами, известными специалистам, и как описано в опубликованных заявках РСТ, ссылки на которые приведены выше. Другие соединения формулы I можно получить из промежуточного соединения формулы XIX в соответствии со способами синтеза,предлагаемыми для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ, ссылки на которые приведены выше. Соединения формулы I, где R2 представляет собой группировку формулы (Iа), и либо R4, либо R5 представляет собой Н, можно получить из промежуточного кетосоединения формулы XIX посредством взаимодействия с основанием, таким как диизопропиламин лития, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, и избытком N-фенилтрифторметилсульфонамида,как описано в опубликованной РСТ заявке WO 93/19749 для соответствующих неиндазольных аналогов. Соединения формулы I, где R2 представляет собой группировку формулы (Ia), R4 представляет собой водород, а R5 представляет собой -СO2 СН 3 или -СО 2 Н, можно получить из промежуточного кетосоединения формулы XIX посредством взаимодействия с оловянным ангидридом в присутствии третичного аминного основания с последующим взаимодействием полученного трифлата с (трифенилфосфин) палладием и монооксидом углерода в присутствии спирта или амина с образованием соединений метилового эфира формулы I, где R5 представляет собой -СО 2 СН 3. Соединение метилового эфира можно гидролизовать для получения соответствующего соединения карбоновой кислоты с использованием стандартных методов гидролиза, таких как гидроксид натрия или калия в водном метаноле/тетрагидрофуране. Такие способы синтеза, кроме того, описаны в опубликованной РСТ заявке WO 93/19749 для соответствующих неиндазольных аналогов. Другие соединения формулы I можно получить из промежуточного соединения формулы XIX в соответствии со способами синтеза,описанными для соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных заявках РСТ,ссылки на которые приведены выше. Соединения формулы I, где R2 представляет собой группировку формулы (Iа), R5 представляет собой водород, а R4 представляет собой гидрокси-,можно получить посредством взаимодействия промежуточного соединения формулы XIX с подходящим восстановителем, таким как боргидрид лития,диамилборан,трис(третбутоксид) литий алюминий или боргидрид натрия в подходящем нереакционноспособном 13 растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан,ТГФ или спирт. Соединения формулы I, где R2 представляет собой группировку формулы (Ia), a R4 и R5 взяты вместе с образованием =O или =R8, где R8 является таким, как определен выше, можно получить из соответствующего кетонового промежуточного соединения формулы XIX посредством выполнения одного или более чем одного способа синтеза, предлагаемого для получения соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованной РСТ заявке WO 93/19750. Другие соединения формулы I, где R2 представляет собой группировку формулы (Ia), a R4 и R5 взяты вместе как =R8 можно получить из промежуточного соединения формулы XIX посредством выполнения одного или более чем одного способа синтеза, предлагаемого для получения соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованной РСТ заявке WO 93/19748. Соединения формулы I, где R2 представляет собой группировку формулы (Iб), можно получить из одного или более чем одного из промежуточных соединений, описанных выше, таких как броминдазольное промежуточное соединение формулы XV, посредством выполнения одного или более чем одного способа синтеза, предлагаемого для получения соответствующих неиндазольных аналогов в опубликованных РСТ заявках WO 95/09627, WO 95/09624, WO 95/09623, WO 95/09836 к WO 95/03794. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по данному изобретению включают в себя, не ограничиваясь ими, соли, образованные с НСl, НВr, НNО 3,H2SO4, Н 3 РO4, СН 3SO3 Н, р-СН 3 С 6 Н 4SO3 Н,СН 3 СO2 Н, глюконовой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой и янтарной кислотой. Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений формулы I по данному изобретению, где, например, R3 представляет собой СО 2R9, a R9 представляет собой водород, включают в себя, не ограничиваясь ими, соли натрия,калия, кальция, магния, аммония, N,N'-дибензилэтилендиамина, N-метилглюкамина (меглюмина), этаноламина, трометамина и диэтаноламина. Для введения людям для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, пероральные дозировки соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли (активных соединений), как правило, находятся в пределах 0,1-1000 мг в сутки для среднего взрослого пациента (70 кг). Индивидуальные таблетки или капсулы должны, как правило, содержать от 0,1 до 100 мг активного соединения, в подходящем фармацевтически приемлемом наполнителе или носителе. Дозировки для внутривенного введения типично находятся в пределах от 0,1 до 10 мг на однократную дозу, как требуется. Для интраназального или ингаляционного вве 002272 14 дения дозировку обычно готовят в виде раствора от 0,1 до 1% (вес/объем). На практике врач должен определять действительную дозировку,которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и она будет варьировать в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерами для среднего случая,но, конечно, могут быть индивидуальные случаи, когда предписываются более высокие или более низкие дозировочные интервалы, и такие дозировки входят в объем данного изобретения. Для введения людям для ингибирования ФНО можно применять ряд стандартных путей,включающих в себя пероральный, парентеральный, местный и ректальный (суппозитории). В общем случае активное соединение можно вводить перорально или парентерально в дозировках между примерно 0,1 и 25 мг/кг массы тела субъекта, подлежащего лечению, в сутки, предпочтительно от примерно 0,3 до 5 мг/кг. Однако, некоторая вариация в дозировке будет обязательно встречаться в зависимости от состояния субъекта, подлежащего лечению. Лицо, ответственное за введение, должно в любом случае определять подходящую дозу для индивидуального субъекта. Для применения у человека активные соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе, но, как правило, их следует вводить в смеси с фармацевтическим разбавителем или носителем, выбранным с учетом рекомендуемого пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально в форме таблеток,содержащих такие эксципиенты, как крахмал или лактоза, или в капсулах либо сами по себе,либо в смеси с эксципиентами, или в форме эликсиров либо суспензий, содержащих корригенты или красящие агенты. Их можно инъецировать парентерально; например внутривенно,внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения лучше всего применять их в форме стерильного водного раствора, который может содержать другое вещество; например,достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим. Кроме того, активные соединения можно вводить местно, если лечат воспалительные состояния кожи, и это можно делать посредством кремов, желе, гелей, паст и мазей, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Активные соединения можно вводить также млекопитающему, иному чем человек. Дозировка, которую нужно вводить млекопитающему, зависит от вида животного и заболевания или расстройства, которое нужно лечить Активные соединения можно вводить животным в форме капсулы, болюса, таблетки или жидкой лекарственной формы. Активные соединения можно также вводить животным посредством 15 инъекции или в виде имплантата. Такие препараты готовят стандартным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой. В качестве альтернативы соединения можно вводить с кормом животных, и с этой целью можно приготовить концентрированную пищевую добавку или премикс для смешивания с нормальной пищей животного. Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать ФДЭ типа IV можно определить посредством следующего анализа. От тридцати до сорока грамм легочной ткани человека помещают в 50 мл буфера трис/фенилметилсульфонилфторидKemper Road, Cincinatti, Ohio 45249) при полной скорости в течение 30 с. Гомогенат центрифугируют при 48000xg в течение 70 мин при 4 С. Супернатант фильтруют дважды через фильтр 0,22 мкм и наносят на колонку Mono-Q FPLCAvenue, Piscataway, New Jersey 08854), предварительно уравновешенной трис/ФМСФ буфером рН 7,4. Для нанесения образца на колонку используют скорость тока 1 мл/мин, затем для последующей отмывки и элюции используют скорость тока 2 мл/мин. Образец элюируют с использованием увеличивающегося ступенчатого градиента NaCl в трис/ФМСФ буфере рН 7,4. Собирают фракции по восемь мл. Фракции анализируют на специфическую активность ФДЭIV,определяемую посредством гидролиза [3 Н] цАМФ и способности известного ингибитора ФДЭIV (например, ролипрама) к ингибированию этого гидролиза. Подходящие фракции собирают, разбавляют этиленгликолем (2 мл этиленгликоля/5 мл ферментного препарата) и хранят при -20 С до использования. Соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) в концентрации 10 мМ и разбавляют водой 1:25 (400 мкМ соединение, 4% ДМСО), Дальнейшие серийные разведения делают в 4% ДМСО для достижения желаемых концентраций. Конечная концентрация ДМСО в аналитической пробирке составляет 1 %. В двух повторностях в стеклянную пробирку 12 х 75 мм по порядку добавляют следующее (все концентрации приведены в виде конечных концентраций в аналитической пробирке): 1) 25 мкл соединения или ДМСО (1%, для контроля и бланка); 2) 25 мкл трис буфера рН 7,5; 3) [3 Н]цАМФ(1 мкМ); 4) 25 мкл фермента ФДЭ IV (для бланка фермент преинкубируют в кипящей воде в течение 5 мин). Реакционные пробирки встряхивают и помещают в водяную баню (37 С) на 20 мин и через это время реакцию останавливают, помещая пробирки в кипящую водяную баню на 4 мин. 16 Буфер для отмывки (0,5 мл 0,1 М 4-(2 гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота (ГЭПЭС)/0,1 М naci pH 8,5) добавляют в каждую пробирку на ледяной бане. Содержимое каждой пробирки наносят на колонкy AFF-Gel 601 (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85AMarcus Drive, Melvile, New York 11747) (боронат-аффинный гель, 1 мл объем фильтра), предварительно уравновешенную буфером для отмывки. [3 Н]цАМФ отмывают 2 х 6 мл буфера для отмывки, а затем [3 Н]5'АМФ элюируют 4 мл 0,25 М уксусной кислоты. После перемешивания на вортексе 1 мл элюата добавляют к 3 мл сцинтилляционной жидкости в подходящем виале,перемешивают на вортексе и считают на [3 Н].IC50 определяют как ту концентрацию соединения, которая ингибирует 50% специфического гидролиза [3 Н]цАМФ до [3 Н]5'АМФ. Способность соединений I или их фармацевтически приемлемых солей ингибировать продукцию ФНО и, следовательно, проявлять их эффективность для лечения заболевания, в которое вовлечена продукция ФНО, показывают посредством следующего анализа in vitro. Периферическую кровь (100 мл) от людейдобровольцев собирают в этилендиаминтетрауксусной кислоте (ЭДТА). Мононуклеарные клетки выделяют посредством FICOLL/Hypaque и промывают три раза неполным HBSS. Клетки ресуспендируют в конечной концентрации 1 х 106 клеток на мл в предварительно нагретомRPMI (содержащем 5% фетальной телячьей сыворотки, глютамин, pen/step и нистатин). Моноциты наносят по 1 х 108 клеток в 1,0 мл в 24 луночные платы. Клетки инкубируют при 37 С(5% диоксид углерода) и позволяют им прилипнуть к платам в течение 2 ч, через это время неприлипшие клетки удаляют посредством осторожной отмывки. Тестируемые вещества (10 мкл) затем добавляют к клеткам в 3-4 концентрациях каждое и инкубируют в течение 1 ч.LPS (10 мкл) добавляют в соответствующие лунки. Платы инкубируют в течение ночи (18 ч) при 37 С. В конце периода инкубации ФНО анализировали посредством сэндвич-ELISA(RD Quantkine Kit). Определения IC50 делают для каждого вещества на основе анализа линейной регрессии. Далее изобретение иллюстрируют следующие примеры. В следующих примерах ДМФ означает диметилформамид, ТГФ означает тетрагидрофуран, ДМСО означает диметилсульфоксид, а ДМАП означает 4 диметиламинопиридин. Пример 1. А. 3-Нитро-4-пропилбензойная кислота. 9,44 г (57,5 ммоль, 1,0 эквив.) 4 пропилбензойной кислоты частично растворяли 17 в 50 мл концентрированной Н 2SO4 и охлаждали в ледяной бане. Раствор 4,7 мл (74,7 ммоль, 1,3 эквив.) концентрированной HNO3 в 10 мл концентрированной Н 2SO4 добавляли по каплям в течение 1-2 мин. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С реакционную смесь наливали в 1 л лабораторный стакан, наполовину заполненный льдом. После перемешивания в течение 10 мин белое твердое вещество, которое образовалось, отфильтровывали, промывали 1 х Н 2 О и высушивали с получением 12,01 г (100%) соединения, указанного в заголовке: Тпл 106-109 С; ИК (КВr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554,1706, 1618, 1537, 1299, 921 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)0.90 (t, 3H,J=7.4 Гц), 1.59 (m, 2 Н), 2.82 (m, 2H), 7.63 (d, 1H,J=8.0 Гц), 8.12 (dd, 1H, J=1.7, 8.0 Гц), 8.33 (d,1H, J=1.7 Гц); 13C ЯМР (75.5 МГц, ДМСО-d6)14.2, 23.7,34.2, 125.4, 130.5, 132.9, 133.6, 141.4, 149.5,165.9; Анал. вычислено для C10H11NO41/4H2O): С 56.20, Н 5.42, N 6.55. Обнаружено: С 56.12, Н 5.31, N 6.81. Б. 3-Амино-4-пропилбензойная кислота. Смесь 11,96 г (57,2 ммоль) 3-нитро-4 пропилбензойной кислоты и 1,5 г 10% Pd/C,50% водной влажности, в 250 мл СН 3 ОН помещали в аппарат для гидрогенирования Parr и встряхивали при 172,4 кПа (25 фунтов на квадратный дюйм) Н 2 при температуре окружающей среды. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через Celite, и фильтрат концентрировали и высушивали с получением 9,80 г (96%) бледно-желтого кристаллического твердого вещества: Тпл 139,5-142,5 С; ИК (КВr) 3200-2400, 3369,3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 916, 864 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)0.90 (t, 3H,J=7.2 Гц), 1.52 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 5.08 (br s,2H), 6.96 (d, 1H, J=7.8 Гц), 7.05 (dd, 1H, J=1.7,7,8 Гц), 7.20 (d, 1H, J=1.7 Гц); МS (Cl, NH3) m/z 180 (M+H+, base); Анал. вычислено для C10H13NO21/3H2O): С 64.85, Н 7.89, N 7.56. Обнаружено: С 64.69, Н 7.49, N 7.86. В. 3-Карбокси-6-пропилбензолдиазо-третбутил сульфид. Смесь 8,80 г (49,1 ммоль, 1,0 эквив.) 3 амино-4-пропилбензойной кислоты и 2,34 г(22,1 ммоль, 0,45 эквив.) карбоната натрия в 55 мл H2 О осторожно нагревали термораспылителем, пока не растворится большая часть. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, и раствор 3,73 г (54,0 ммоль, 1,0 эквив.) нитрита натрия в 27 мл Н 2 О добавляли по каплям. Через 15 мин реакционную смесь переносили в капельную воронку и добавляли в течение 10 мин в лабораторный стакан, содержащий 55 г колотого льда и 10,6 мл концентрированной НСl. После перемешивания в течение 10 мин содержимое лабораторного стакана переносили в ка 002272 18 пельную воронку и добавляли в течение 5 мин к раствору 5,31 мл (47,1 ммоль, 0,96 эквив.) третбутилтиола в 130 мл этанола при комнатной температуре. рН доводили до 4-5 посредством добавления насыщенного водного раствораNa2CO3, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Добавляли 200 мл рассола, и смесь фильтровали. Твердое вещество промывали 1 х Н 2 О и сушили в течение ночи с получением 12,25 г (89%) порошка ржаво-коричневого цвета (осторожно - зловоние): Тпл 102 С (разложение); ИК (КВr) 3220-2400, 2962, 2872, 2550,1678, 1484, 1428, 1298, 1171 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)0.84 (t, 3H,J=7.3 Гц), 1.48 (m, 2 Н), 1.55 (s, 9H), 2.42 (m, 2 Н),7.29 (d, 1H, J=1.6 Гц), 7.50 (d, 1H, J=8,0 Гц), 7.86(dd, 1H, J=1.7,7.9 Гц), 13.18 (br s, 1H); MS (термоспрей, NH4OAc) m/z 2811(M+H+, base); Анал. вычислено для C14N20N2O2S: С 59.96,Н 7.19, N 9.99. Обнаружено: С 59.71, Н 7.32, N 10.02. Г. 3-Этил-1H-индазол-6-карбоновая кислота. Раствор 12,0 г (42,8 ммоль, 1,0 эквив.) 3 карбокси-6-пропил-бензолдиазо-трет-бутил сульфида в 150 мл ДМСО добавляли по каплям в течение 15 мин к раствору комнатной температуры 44,6 г (398 ммоль, 9,3 эквив.) третбутоксида калия в 200 мл ДМСО. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь наливали в 1,5 л 1H НСl при 0 С, перемешивали в течение 5 мин, затем экстрагировали 2 х 350 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты (осторожно зловоние) объединяли, промывали 2 х 250 мл Н 2 О и высушивали над MgSO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали рыжевато-коричневое твердое вещество, которое растирали с 1 л 1:3(M+H+, base). Анал. вычислено для С 10 Н 10N2 О 2: С 63.14,Н 5.30, N 14.73. Обнаружено: С 62.66, Н 5.42, N 14.80. Д. 3-Этил-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты метиловый эфир. 8,78 г (45,8 ммоль, 1,1 эквив.)1-(3 диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорида добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 7,92 г (41,6 ммоль, 1,0 эквив.)3-этил-1 Н-индазол-6-карбоновой кислоты, 16,9 мл (416 ммоль, 10 эквив.) метанола и 19 5,59 г (45,8 ммоль, 1,1 эквив. ) ДМАП в 250 мл СН 2 Сl2. Через 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали до 150 мл,разбавляли 500 мл этилацетата, промывали 2 х 100 мл 1H НСl, 1 х 100 мл Н 2O, 1 х 100 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 7,8 г коричневого твердого вещества, которое очищали на колонке с силикагелем (от 30% до 50% градиент, этилацетат/гексаны) с получением 6,41 г (75%) рыжевато-коричневого твердого вещества. Tпл 107108C. ИК (КВr) 3100-2950, 1723, 1222 см-1. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)8.19 (m, 1H),7.7-7.8 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.05 (q, 2H, J=7.7 Гц), 1.43 (t, 3H, 7.7 Гц), MS (Cl, NH3) m/z 205(М+H+, base). Анал. вычислено для С 11 Н 12N2 С 2: С 64.70, Н 5.92, N 13.72. Обнаружено С 64.88, H 6.01, N 13.96. Е. 1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 карбоновой кислоты метиловый эфир. 1,17 г (29,4 ммоль, 1,05 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества,добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 5,7 г (27,9 ммоль, 1,0 эквив.) 3 этил-1H-имидазол-6-карбоновой кислоты метилового эфира в 125 мл безводного ДМФ.Через 20 мин 3,89 мл (36,6 ммоль, 1,3 эквив.) циклопентилбромида добавляли по каплям, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь наливали в 1 л Н 2O и экстрагировали 3 х 450 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 3x400 мл Н 2 О, 1 х 200 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали масло янтарного цвета,которое очищали на колонке с силикагелемC16H20N2O2: 272.1526. Oбнаружено: 272.15078. Ж. (1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-метанол. 7 мл (7,0 ммоль, 1,0 эквив.) литий алюминий гидрида, 1,0 М раствор в ТГФ, добавляли к раствору 0 С 1,02 г (7,05 ммоль, 1,0 эквив.) 1 циклопентил-3-этил-1 Н-имидазол-6-карбоновой кислоты метилового эфира в 50 мл безводного ТГФ. Через 20 минут осторожно добавляли 1 мл метанола, затем реакционную смесь наливали в 500 мл 5% H2SO4 и экстрагировали 3 х 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 2 х 40 мл Н 2 О, 1 х 40 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильт 002272 20 рования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 1,58 г прозрачного масла,которое очищали на колонке с силикагелем с получением 1,53 г (89%) прозрачного масла: ИКHRMS вычислено для C15H20N2O+H: 245,1654. Обнаружено: 245,1675. З. 1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 карбальдегид. 106 мг (0,301 ммоль, 0,05 эквив.) тетрапропиламмоний перрутената (VII) добавляли к суспензии комнатной температуры 1,47 г (6,02 ммоль, 1,0 эквив.) (1-циклопентил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)-метанола, 1,06 г (9,03 ммоль, 1,5 эквив.) N-метилморфолин-N-оксида и 3,01 г молекулярных сит 4 А в 12 мл безводного СН 2 Сl2. Через 30 мин реакционную смесь фильтровали через короткую колонку с силикагелем (элюировали CH2Cl2). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, и остаток хроматографировали на колонке с силикагелемm/z 243 (M+H+ base); Анал. вычислено для C15H18N2O: С 74,35; Н 7,49; N 11,56. Обнаружено: С 74,17; Н 7,58; N 11,79. Пример 2. А. 4-Бром-2-нитро-1-пропилбензол. 125 г (628 ммоль, 1,0 эквив.) 1-бром-4 пропилбензола добавляли одной порцией к раствору 10 С 600 мл концентрированной H2SO4 и 200 мл Н 2 О. При энергичном механическом перемешивании по каплям добавляли смесь комнатной температуры 43,2 мл (691 ммоль, 1,1 эквив.) концентрированной HNO3 (69-71%, 16 М) в 150 мл концентрированной H2SO4 и 50 мл Н 2 О за 30 мин. Ледяной бане позволяли нагреться до комнатной температуры, и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 68 ч. Реакционную смесь наливали в 4 л лабораторный стакан, неплотно заполненный полностью колотым льдом. После перемешивания в течение 1 ч смесь переносили в 4 л делительную воронку и экстрагировали 4 х 800 мл изопропилового эфира. Органические экстракты объединяли, промывали 3 х 800 мл Н 2 О, 1 х 500 мл 21 рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 150 мл желтой жидкости, которую очищали посредством хроматографии на силикагеле (2 колонки, 3 кг силикагеля в каждой, 2% этилацетат/гексаны) с получением 63,9 г (42%) желтой жидкости. Желаемый региоизомер является менее полярным из двух,которые образуются в соотношении 1:1. Ткип 108 С, 2,0 мм; ИК (СНСl3) 3031, 2966, 2935, 2875, 1531,1352 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3,)8.01 (d, 1H,J=2.1 Гц), 7.62 (dd, 1H, J=2.1, 8.3 Гц), 7.23 (d,1H, J=8.3 Гц), 2.81 (m, 2H), 1.67 (m, 2 Н), 0.98 (t,3H, J=2.1 Гц). 13 С ЯМР (75,5 МГц, CDCl3)13.94, 23.74,34.43, 119.6, 127.4, 133.3, 135.7, 136.4, 149.8;(безводного) добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 51,9 г (213 ммоль, 1,0 эквив.) 4-бром-2-нитро-1-пропилбензола в 1200 мл абсолютного этанола и 12 мл (6 эквив.) Н 2 О. Через 24 ч при комнатной температуре большую часть этанола удаляли на роторном испарителе. Остаток наливали в 4 л лабораторный стакан, на три четверти заполненный колотым льдом и H2O. 150 г гранул NaOH добавляли порциями, с перемешиванием, до рН=10 и растворения большей части гидроксида. Смесь делили пополам, и каждую половину экстрагировали 2 х 750 мл этилацетата. Все четыре этилацетатных экстракта объединяли, промывали 1 Н NaOH, Н 2 О и маточным рассолом 1 х 500 мл каждого, затем высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтую жидкость, которую очищали на 1,2 кг колонке с силикагелем (1:12 этилацетат/гексаны) с получением 41,83 г (92%) бледно-желтой жидкости: ИК(СНСl3) 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873,1620, 1491 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)6.8-6.9 (m,3H), 3.90 (br s, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.62 (m, 2H),0.99 (t, 3H, J=7.3 Гц);(base). Анал. вычислено для C9H12NBr : С 50.49,Н 5.65, N 6.54. Oбнаружено: С 50.77, Н 5.70, N 6.50. В. 6-Бром-3-этил-1H-индазол. 49,22 г (230 ммоль, 1,0 эквив.) 5-бром-2 пропил-фениламина помещали в 3 л колбу и охлаждали на ледяной бане. Добавляли 0 С раствор 57,5 мл (690 ммоль, 3,0 эквив.) концентрированной НСl в 165 мл H2O, и полученную твердую массу, которая образовывалась, удаляли, пока не образовывалась высокодисперсная 22 белая суспензия. Добавляли еще 100 мл Н 2 О,затем добавляли по каплям в течение 10 мин раствор 15,9 г (230 ммoль, 1,0 эквив.) нитрита натрия в 75 мл Н 2 О. Ледяную баню убирали, и реакции давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через пористую стеклянную воронку, предварительно охлажденную до 0 С. Фильтрат охлаждали в ледяной бане и при механическом перемешивании добавляли по каплям в течение 10 мин 0 С раствор/суспензию 32,8 г (313 ммоль, 1,36 эквив.) тетрафторбората аммония в 110 мл Н 2 О. Густой белой суспензии, которая образовывалась (арилдиазониевая тетрафторборатная соль), давали перемешиваться в течение 1,5 ч при 0 С. Затем смесь фильтровали, и твердое вещество промывали 1 х 200 мл 5% водного NH4BF4 (охлажденного до 0 С), 1 х 150 мл СН 3 ОН (охлажденного до 0 С), затем 1 х 200 мл Et2O. Посредством высушивания в высоком вакууме при комнатной температуре в течение 1 ч получали 54,47 г(76%) диазониевой соли, беловатого твердого вещества. 1500 мл хлороформа, свободного от этанола, помещали в 3 л колбу, затем добавляли 34,16 г (348 ммоль, 2,0 эквив.) ацетата калия (высушенного и порошкообразного) и 2,3 г (8,7 ммоль, 0,05 эквив.) 18-crown-6. Через 10 мин добавляли диазониевую соль одной порцией, и реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем смесь фильтровали, твердое вещество промывали 2 хСНСl3, и фильтрат концентрировали с получением 47 г сырого продукта (коричневых кристаллов). Хроматографией на силикагеле (1,23 кг силикагеля, градиент этилацетат/гексанов 15%, 20%, 40%) получали 21,6 г (55% для второй стадии, 42% всего) рыжевато-коричневых кристаллов: Тпл 112-114 С; ИК (КВr) 3205, 3008, 2969,2925, 1616, 1340, 1037 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)9.86 (br s, 1H),7.61 (d, 1H, J=1.3 Гц), 7.57 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.24MS (Cl, NH3) m/z 227/225 (M+H+, base); Анал. вычислено для С 9H9N3Br: С 48.02, Н 4.03,N 12.45. Обнаружено: С 48.08, Н 3.87, N 12.45. Г. 6-Бром-1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол. 2,46 г (61,4 ммоль, 1,05 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества,добавляли порциями по 0,5 г к 10 С раствору 13.17 г (58,5 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-3-этил 1H-индазола в 500 мл безводного ДМФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем по каплям добавляли раствор 8,8 мл (81,9 ммоль, 1,4 эквив.) циклопентил бромида в 10 мл безводного ДМФ. Через 18 ч реакционную смесь наливали в 2 л Н 2O и экстрагировали 2 х 1 л этилацетата. ОрганическиеNa2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 20,7 г сырого продукта, который очищали на колонке с силикагелем (1,1 кг силикагеля, 3% этилацетат/гексанов) с получением 10,6 г (62%) жидкости янтарного цвета: ИК (СНСl3) 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7.56 (d, 1H,J=1.3 Гц), 7.52(d, 1H, J=8.7 Гц), 7.17 (dd, 1H,J=1.5, 8.5 Гц), 4.83 (quintet, 1H, J=7.6 Гц), 2.96(M+H+, base). Анал. вычислено для C14H17N2Br: С 57.35, Н 5.84, N 9.55. Oбнаружено: С 57.48, Н 5.83, N 9.90. Д. (1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол)-6 карбальдегид. 11,6 мл (28,4 ммоль, 1,0 эквив.) н-BuLi,2,45M в гексанах, добавляли к -78 С раствору 8,32 г (28,4 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-1 циклопентил-3-этил-1H-индазола в 200 мл безводного ТГФ. Через 30 мин при -78 С по каплям добавляли 8,8 мл (114 ммоль, 4,0 эквив.) безводного ДМФ, и реакционной смеси давали перемешиваться в течение дополнительных 30 мин при -78 С. Смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, затем добавляли 125 мл 1 н. НСl. После перемешивания в течение 10 мин большую часть ТГФ удаляли на роторном испарителе. Остаток разбавляли 500 мл Н 2 О и экстрагировали 2 х 250 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1 х 100 мл Н 2 О, 1 х 100 мл рассола и высушивали надNa2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексанов, подача самотеком) с получением 4,70 г (68%) желтого кристаллического твердого вещества: 1 Н ЯМР(300 МГц, CDCl3) идентичен спектру соединения из примера 8. Е. (1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)ацетонитрил. 4,44 мл (35,0 ммоль, 1,5 эквив.) триметилсилил хлорида добавляли по каплям к суспензии комнатной температуры 5,65 г (23,3 ммоль, 1,0 эквив.) 1-циклопентил-3-этил-1H-индазол-6 карбальдегида и 3,84 г (44,3 ммоль, 1,9 эквив.) бромида лития в 115 мл безводного ацетонитрила. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям 6,84 мл(38,7 ммоль, 1,66 эквив.) 1,1,3,3-тетраметилдисилоксана, и реакции давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 300 мл СН 2 Сl2 и фильтровали через Celite. Фильтрат концен 002272 24 трировали и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 13,08 г рыжевато-коричневого маслянистого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в 200 мл безводного ТГФ, добавляли 259 г (52,9 ммоль, 2,27 эквив.) цианида натрия, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь наливали в 500 мл H2O и экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 3 х 200 мл H2O, 1 х 200 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали коричневое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (градиент 10%-20% этилацетат/гексанов) с получением 2,98 г неочищенного продукта и 2,05 г восстановленного (неочищенного) исходного материала. Восстановленный исходный материал снова подвергали условиям реакции, описанным выше, с использованием 50 мл 1,1,3,3 тетраметилдисилоксана, а затем 50 мл ДМФ и 940 мг цианида натрия. Посредством хроматографии на силикагеле получали 0,62 г неочищенного продукта, который затем объединяли с 2,98 г навеской неочищенного продукта и повторно хроматографировали (10% этилацетат/гексаны) с получением 3,27 г (55%) желтого масла: ИК(СНСl3) 3062, 2972, 2874, 2255, 1623 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7.66 (d, 1H,J=8.3 Гц), 7.39 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H, J=1.1,8.4 Гц),4.90 (quintet, 1H, J=7.6 Гц), 3.89 (s, 2 Н), 2.98 (q,2H, J=7.6 Гц), 2.2 (m, 4 Н), 2.0 (m, 2H), 1.7 (m,2H), 1.37 (t, 3H, J=7.4 Гц); MS (Cl, NH3) m/z 254(M+H+, base); Анал. вычислено для С 16 Н 19N3: С 75.86, Н 7.56, N 16.59. Oбнаружено: С 75.84, Н 7.94, N 16.60. Ж. 4-Циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)-гептандиоевой кислоты диметиловый эфир. 530 мкл (1,26 ммоль, 0,1 эквив.) тритона В,40% в метаноле, добавляли к раствору комнатной температуры 3,19 г (12,6 ммоль, 1,0 эквив.)(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-ацетонитрила в 100 мл безводного ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования и добавляли по каплям 11,3 мл (126 ммоль, 10,0 эквив.) метилакрилата. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали на роторном испарителе. Остаток разбавляли 300 мл эфира, промывали 1 х 50 мл 1H НСl, 1 х 50 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали коричневое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексаны, флэш) с получением 4,0 г-5-Циано-5-(1-циклопентил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир. 924 мг (23,1 ммоль, 2,5 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества,добавляли одной порцией к раствору комнатной температуры 3,93 г (9,24 ммоль. 1,0 эквив.) 4 циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)гептандиоевой кислоты диметилового эфира в 100 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования в атмосфере азота в течение 1,5 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь гасили 50 млH2O, наливали в 200 мл этилацетата и промывали 1 х 100 мл 1 Н НСl. Водный слой экстрагировали 1 х 50 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1 х 50 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексаны) с получением 2,78 г (76%) белого аморфного твердого вещества ИК(КВr) 2954,2871, 2240, 1663, 1619 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)12.27 (s, 1H),7.70 (d, 1H, J=8.5 Гц), 7.57 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H,J=1.6, 8.5 Гц), 4.93 (quintet, 1H, J=7.6 Гц), 3.78 (s,3H), 3.05 (m, 1H), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Гц), 2.9 (m,1H), 2.75 (m, 1H), 2.6(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.2(m,4H), 2.0(m, 2 Н), 1.75(m, 2H), 1.38(t, 3H, J=7.6 Гц), MS (Cl, NН 3) m/z 394 (M+H+, base). Анал. вычислено для C23H27N3O3 : С 70.22,Н 6.92, N 10.68. Oбнаружено: С 70.07, Н 7.01, N 10.70. И. 1-(1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-4-оксо-циклогексанкарбонитрил. Смесь 2,72 г (6,91 ммоль, 1,0 эквив. ) -5 циано-5-(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира и 2,58 г (44,2 ммоль, 6,4 эквив.) хлорида натрия в 50 мл диметилсульфоксида и 4 мл Н 2 О нагревали в 140 С масляной бане в атмосфере азота. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и давали перемешиваться в течение 72 ч. Реакционную смесь наливали в 250 мл H2O и экстрагировали 2 х 150 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 2 х 100 мл Н 2O, 1 х 100 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Сырой про 002272 26 дукт очищали очищали на колонке с силикагелем (20% этилацетат/гексаны) с получением 1,82 г (78%) белого кристаллического твердого вещества: Тпл 81-89 С, ИК(КВr) 2969, 2951,2872, 2236, 1716 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3,)7.71 (d. 1H,J=8.5 Гц), 7.58 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H, J=1.5, 8.5 Гц), 4.93 (quintet, 1H, J=7.6 Гц), 3.0(m, 4H), 2.7HRMS вычислено для C21H25N3O+H:336,20778. Обнаружено: 336,2088. Пример 3. А. 1-(1-Циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-4-[1,3]дитиан-2-илиденциклогексанкарбонитрил. 3,94 мл (9,84 ммоль, 2,09 эквив.) н-BuLi,2,5 М в гексанах, добавляли по каплям к 0 С раствору 1,88 мл (9,89 ммоль, 2,1 эквив.) 2 триметилсилил-1,3-дитиана в 80 мл безводного ТГФ. Через 25 мин при 0 С реакционную смесь охлаждали до -78 С и добавляли раствор 1,58 г(4,71 ммоль, 1,0 эквив.) 1-(1-циклопентил-3 этил-1 Н-индазол-6-ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила в 40 мл безводного ТГФ. Через 1 ч при -78 С реакционную смесь гасили добавлением 50 мл рассола, затем нагревали до комнатной температуры, разбавляли 100 мл Н 2 О и экстрагировали 1 х 100 мл СH2 Сl2 и 1 х 50 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали прозрачное масло, которое очищали на колонке с силикагелем (10% этилацетат/гексаны) с получением 1,51 г (73%) белого аморфного твердого вещества: ИК(КВr) 2962,2870, 2232, 1620, 1569, 1508, 1434, 1217 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7.67 (d, 1H,J=8.5 Гц), 7.53 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H, J=1.5,8.6 Гц),4.92(quintet, 1H, J=7.6 Гц), 3.36 (m, 2H), 3.0 (m,6H), 2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2.0(Cl, NH3) m/z 438 (M+H+, base); Анал. вычислено для С 25 Н 31N3S2: С 68.60,Н 7.14, N 9.60. Oбнаружено: С 68.26, Н 7.29, N 9.58. Б. Транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир и цис-4-циано-4-(1 циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир. Смесь 1,45 г (3,31 ммоль, 1,0 эквив.) 1-(1 циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-4-[1,3] дитиан-2-илиденциклогексанкарбонитрила, 3,59 г (13,2 ммоль, 4,0 эквив.) хлорида ртути (II) и 1,48 мл (16,9 ммоль, 5,1 эквив.) 70% перхлорной кислоты в 60 мл метанола нагревали до начала флегмообразования в атмосфере азота. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 250 мл СН 2 Сl2 и 27 фильтровали через Celite. Фильтрат промывали 1 х 100 мл насыщенного водного NaHCO3,1 х 75 мл 10% водного сульфита натрия, 1 х 100 млH2O и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали прозрачное масло, которое очищали на колонке с силикагелем (15% этилацетат/гексаны) с получением 340 мг (27%) транс-изомера (менее полярного) в виде белого твердого вещества и 794 мг (63%) цис-изомера(более полярного) в виде белого твердого вещества: данные для транс-изомера: Тпл 79-82 С,ИК(КВr) 2973, 2949, 2890, 2871, 2235, 1721,1618, 1484, 1453, 1217, 1170 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3,)7.67 (d, 1H,J=8.4 Гц), 7.52 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H, J=1.4, 8.5 Гц), 4.93 (quintet, 1 Н, J=7.6 Гц), 3.74 (s, 3H), 2.97(q, 2H, J=7.6 Гц), 2.42 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.92.3 (m, 13H), 1.8 (m, 2H), 1.37 (t, 3H, J=7.5 Гц),MS (Cl, NH3) m/z 380 (M+H+, base); Анал. вычислено для С 23H29N3O2: С 72.79,Н 7.70, N 11.07. Обнаружено: С 72.93, Н 7.56, N 10.92. Пример 4. Транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота. Смеси 337 мг (0,888 ммоль, 1,0 эквив.) транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в 10 мл метанола, 2 мл ТГФ и 2,7 мл (2,66 ммоль, 3,0 эквив) 1 н. NaOH давали перемешиваться при комнатной температуре. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, разбавляли 100 мл Н 2O, подкисляли до рН 1 и экстрагировали 2 х 70 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1 х 50 мл Н 2 О, 1 х 50 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали белое твердое вещество,которое очищали на колонке с силикагелем (5% СН 3OН/СН 2 Сl2) с получением 197 мг (61%) белого аморфного твердого вещества; ИК(КВr) 3200-2500, 3060, 2963, 2871, 2245,1729, 1702, 1621, 1453, 1219 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)12.4 (br s,1H), 7.77 (d, 1H. J=8.5 Гц), 7.69 (s, 1H), 7.20 (dd,1H, J=1.3, 8.5 Гц), 5.17 (quintet, 1H, J=7.6 Гц),2.90 (q, 2H, J=7.6 Гц), 2.75 (m, 1H), 1.9-2.3 (m, 002272 28 16H), 1.7 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J=7.6 Гц), MS (Cl,NH3) m/z 366 (M+H+, base); Анал. вычислено для C22H27N3O2: С 72.29,Н 7.45, N 11.50. Обнаружено: С 71.98, Н 7.75, N 11.21. Пример 5. Цис-4-циано-4-(1-циклопентил 3-этил-1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота. Смеси 831 мг (2,19 ммоль, 1,0 эквив.) цис 4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в 20 мл метанола, 4 мл ТГФ и 6,6 мл(6,57 ммоль, 3,0 эквив.) 1 н. NaOH давали перемешиваться при комнатной температуре. Через 1,5 часа реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, разбавляли 100 мл Н 2 О, подкисляли до рН 1 и экстрагировали 2 х 70 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 1 х 50 мл H2O, 1 х 50 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали 0,80 г белого твердого вещества, которое очищали на колонке с силикагелем (5% СН 3 ОН/СH2 Сl2) с получением 730 мг (91%) белого кристаллического твердого вещества; Tпл 197-199C; ИК(КВr) 3200-2600, 3061, 2961, 2948, 2939,2871, 2245, 1732, 1625, 1451, 1255, 1185, 1169 см-1; 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)12.35 (br s,1H), 7.77 (d, 1H, J=8.6 Гц), 7.73 (s, 1H), 7.27 (dd,1H, J=1.5, 8.5 Гц), 5.13 (quintet, 1H, J=7.5 Гц),2.90 (q, 2H, J=7.6 Гц), 2.42 (m, 1H), 2.30 (m, 2H),1.7-2.1 (m, 14H), 1.29 (t, 3H, J=7.5 Гц);MS (Cl, NH3) m/z 366 (M+H+, base); Анал. вычислено для C22H27N3O2: С 72.29, Н 7.45, N 11.50. Oбнаружено: С 72.01, H 7.60, N 11.29. Пример 6. А. 6-Бром-1-циклогекс-2-енил-3-этил-1 Ниндазол. 2,12 г (52,9 ммоль, 1,05 эквив.) гидрида натрия, 60% диспергированного в масле вещества,добавляли четырьмя порциями в течение 10 мин к раствору комнатной температуры 11,35 г (50,4 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-этил-1 Н-имидазола в 300 мл безводного ДМФ. После перемешивания в течение 20 мин добавляли по каплям 9,0 мл(70,6 ммоль, 1,4 эквив.) 3-бром-циклогексана, и реакцию концентрировали и высушивали в высоком вакууме, при комнатной температуре с получением 7,52 г оранжево-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в безводном ДМФ, добавляли 1,56 г (31,8 ммоль,2,27 эквив.) цианида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь наливали в 400 мл Н 2 О и экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, промывали 3 х 150 мл Н 2 О, 1 х 150 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования,концентрирования фильтрата и высушивания 29 получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (5-10% градиент этилацетат/гексанов) с получением 1,40 г (38%) желто-зеленого масла:Parr аппарат для гидрогенизирования и встряхивали при 13,7-34,5 кПа (2-5 фунтов на квадратный дюйм) H2 при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через Celite, и фильтрат концентрировали на роторном испарителе и хроматографировали(5% этилацетат/гексаны, флэш) с получением 9,70 г (94%) бледно-желтого масла: MS (Cl,NH3) m/z 309/307 (М+Н+, base); Анал. вычислено для C15H19N2Br: С 58.64, Н 6.23, N 9.12. Обнаружено: С 58.56, Н 6.29, N 8.77. В 1-Циклогексил-3-этил-1H-индазол-6 карбальдегид. Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2 Д с использованием 5,02 г (16,3 ммоль, 1,0 эквив.) 6-бром-1 циклогексил-3-этил-1 Н-имидазола в качестве исходного материала с получением 3,65 г (87%) бледно-желтого масла: MS (Cl, NH3) m/z 257(М+H+, base); Анал. вычислено для C16H20N2O: С 74.97, Н 7.87, N 10.93. Обнаружено: С 75.00,Н 7.70, N 10.74. Г. (1-(Циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-ацетонитрил. 2,7 мл (21,0 ммоль, 1,5 эквив.) триметилсилилхлорида добавляли по каплям к суспензии комнатной температуры 3,58 г (14,0 ммоль, 1,0 эквив.) 1-циклогексил-3-этил-1 Н-имидазол-6 карбальдегида и 2,31 г (26,6 ммоль, 1,9 эквив.) бромида лития в 100 мл безводного ацетонитрила. Через 15 мин реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли по каплям 4,1 мл(23,2 ммоль, 1,66 эквив.) 1,1,3,3-тетраметилдисилоксана, и реакции давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали до начала флегмообразования в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 300 мл СН 2 Сl2 и фильтровали через Celite. Фильтрат концентрировали и высушивали в высоком вакууме при комнатной температуре с получением 7,52 г оранжево-желтого твердого вещества. Данное твердое вещество растворяли в 100 мл безводного ДМФ, добавляли 1,56 г (31,8 ммоль, 2,27 эквив.) цианида натрия, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь наливали в 400 мл Н 2 О и экстрагировали 3 х 200 мл этилацетата. Органические экстракты объединяли, про 002272 30 мывали 3 х 150 мл Н 2 О, 1 х 150 мл рассола и высушивали над Na2SO4. Посредством фильтрования, концентрирования фильтрата и высушивания получали желтое масло, которое очищали на колонке с силикагелем (5-10% градиент этилацетат/гексанов) с получением 1,40 г (38%) желто-зеленого масла: MS (Cl, NH3) m/z 268(М+Н+, base); Анал. вычислено для C17H21N3: С 76.38, Н 7.92, N 15.72. Обнаружено: С 76.43, Н 7.53, N 15.39. Д. 4-Циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)гептандиоевой кислоты диметиловый эфир. Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2 Ж с использованием 1,33 г (4,98 ммоль, 1,0 эквив.) (1-циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-ацетонитрила в качестве исходного материала с получением 1,38 г (63%) желтого масла: MS (Cl, NH3) m/z 440 (М+Н+, base); Анал. вычислено для С 25 Н 33N3O4: С 68.32, Н 7.57, N 9.56. Oбнаружено: С 68.18, Н 7.52, N 9.28. Е. 5-Циано-5-(1-циклогексил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир. Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2 З с использованием 1,33 г (3,03 ммоль, 1,0 эквив.) 4-циано-4-(1 циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-гептандиоевой кислоты диметилового эфира в качестве исходного материала с получением 983 мг(80%) белого аморфного твердого вещества: MS(Cl, NH3) m/z 408 (М+Н+, base); Анал. вычислено для С 24 Н 29N3 О 3: С 70.75,Н 7.18, N 10.31. Обнаружено: С 70.75, Н 7.33, N 10.19. Ж. 1-(1-Циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрил. Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 2 И с использованием 933 мг (2,29 ммоль, 1,0 эквив.) 5-циано-5-(1 циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-2-оксоциклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в качестве исходного материала с получением 588 мг (74%) белого аморфного твердого вещества:MS (Cl, NH3) m/z 350 (M+H+, base); Анал. вычислено для С 22H27N3 О: С 75.62, Н 7.79, N 12.03. Обнаружено: С 75.57, Н 7.90, N 12.15. Пример 7. Цис-4-циано-4-(1-циклогексил 3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир и транс-4-циано 4-(1-циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метиловый эфир. Данные соединения получади в соответствии со способом из примера 3 Б с использованием 540 мг (1,20 ммоль, 1,0 эквив.) 1-(1 циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-4-[1,3] дитиан-2-илиден-циклогексанкарбонитрила в качестве исходного материала с получением 117 31 мг (25%) транс-изомера в виде белого маслянистого твердого вещества и 233 мг (50%) цисизомера в виде белого кристаллического твердого вещества. Данные для транс-изомера 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3,)7.68 (d, 1H, J=8.4 Гц), 7.50 (d,1H, J=0.8 Гц), 7.13 (dd, 1H, J=1.6, 8.5 Гц),4.34(m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (q, 2H, J=7.6 Гц),2.85 (m, 1H), 2.35 (m. 2H), 1.9-2.2 (m, 12H), 1.8(M+H+, base); Анал. вычислено для С 24 Н 31N3O2: С 73.25,Н 7.95, N 10.68. Обнаружено: С 73.17, Н 7.89, N 10.43. Пример 8. Цис-4-циано-4-(1-циклогексил 3-этил-1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновая кислота. Данное соединение получали в соответствии со способом из примера 5 с использованием 201 мг(0,511 ммоль, 1,0 эквив.) цис-4-циано-4(1-циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира в качестве исходного материала с получением 178 мг (92%) белого кристаллического твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этилацетат/гексанов с получением 153 мг белого кристаллического порошка. Тпл 192-194 С. Анал. вычислено для C23H29N3O2: С 72.79, Н 7.70, N 11.07. Обнаружено: С 72.25, Н 7.99, N 10.97. Пример 9. 1-(Циклогексил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)-цис-4-гидроксилметилциклогексан карбонитрид. К перемешанному раствору продукта из примера 8 (220 мг, 0,58 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при 0 С добавляли по каплям раствор борана в тетрагидрофуране (1 М, 1,3 мл, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали при 0 С в течение одного часа, затем гасили посредством медленного добавления метанола (1 мл). Смесь наливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Органические экстракты объединяли, промывали водой (1 х 20 мл),маточным рассолом (1 х 20 мл), высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением масла. Отдельный идентичный эксперимент проводили с использованием продукта из примера 8 (100 мг, 0,26 ммоль) и борана в тетрагидрофуране (1 М, 0,6 мл, 0,58 ммоль). Сырой продукт из обоих экспериментов объединяли и хроматографировали на силикагеле с элюцией 32 2,5% метанолом в метиленхлориде (объем/объем) с получением масла. Посредством перекристаллизации из этилацетат/гексанов получали 214 мг белого твердого вещества (67%) Тпл 117-9 С. Масс-спектр (m/е) 367 (М+1, 20),366 (М+, 100). Пример 10. Цис-4-циано-4-(1-циклогексил 3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты амид. Смесь продукта из примера 8 (150 мг, 0,4 ммоль), тионилхлорида (36 мкл, 0,49 ммоль) и демитилформамида (5 мкл) в сухом метиленхлориде (3 мл) подвергали дефлегмации в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0 С и пропускали пузырьки сухого газообразного аммиака с хлороформом (200 мл), промывали водой (1 х 40 мл),высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением твердого вещества. Посредством перекристаллизации из этилацетат/гексанов получали 125 мг белого твердого вещества (83%) Тпл 180-2 С. Масс-спектр (m/е)(М+1, 20), 379 (М+, 100). Пример 11. Транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)-циклогексанкарбоновой кислоты амид. Соединение, указанное в заголовке, получали способом, аналогичным синтезу, предлагаемому в примере 4. Температура плавления выделенного продукта составляла 140-143 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где где пунктирные линии в формулах (Iа) и (Iб) представляют простую связь;R3 представляет собой циано или CH2CN; 33 каждый R9 и R10 независимо представляют собой водород или С 1-С 4 алкил; каждый R14 независимо представляет собой водород или R15; каждый R15 независимо представляет собой C1-С 6 алкил; каждый R17 независимо представляет собой R10;=O. 2. Соединение по п.1, где R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4 фторфенил. 3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой С 1-C2 алкил. 4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой этил. 5. Соединение по п.3, где R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь. 6. Соединение по п.5, где R3 представляет собой циано. 7. Соединение по п.6, где m равно 0, a R5 представляет собой водород. 8. Соединение по п.6, где R4 представляет собой карбокси или -СН 2 ОН. 9. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу формулы (Iа), где R3 и R5 находятся в цис-положении, как следующее 10. Соединение по п.1, где R2 представляет собой группу формулы (Iа), где пунктирная линия представляет простую связь, а R3 и R4 находятся в цис-положении. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из 1-(1-циклопентил-3-этил-1 Н-индазол-6 ил)-4-оксоциклогексанкарбонитрила; транс-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира; цис-4-циано-4-(1-циклопентил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира; 1-(1-циклогексил-3-этил-1 Н-индазол-6-ил)4-оксоциклогексанкарбонитрила; цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1Hиндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира; транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты метилового эфира; цис-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил-1 Ниндазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты; транс-4-циано-4-(1-циклогексил-3-этил 1 Н-индазол-6-ил)циклогексанкарбоновой кислоты;R1 представляет собой С 1-С 7 алкил. 16. Соединение по п.15, где R представляет собой циклогексил, циклопентил или 4-фторфенил, а R1 представляет собой этил. 17. Фармацевтическая композиция для ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей(ФНО) у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 18. Способ ингибирования фосфодиэстеразы (ФДЭ) типа IV или продукции фактора некроза опухолей (ФНО) у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п.1. 19. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса,септического шока, эндотоксического шока,грамотрицательного сепсиса, синдрома токси 35 ческого шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебальной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания,силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии,вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД), СПИДа, ВИЧ,предСПИДа (ARC, СПИД-ассоциированный комплекс), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета,системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии, аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 20. Способ лечения астмы, воспаления суставов, ревматоидного артрита, подагрического артрита, ревматоидного спондилита, остеоартрита и других артритных состояний; сепсиса, 36 септического шока, эндотоксического шока,грамотрицательного сепсиса, синдрома токсического шока, острого респираторного дистресс-синдрома, церебальной малярии, хронического легочного воспалительного заболевания,силикоза, легочного саркоидоза, заболеваний резорбции костей, реперфузионной травмы, реакции трансплантата против хозяина, отторжения аллотрансплантата, лихорадки и миалгий вследствие инфекции, такой как грипп, кахексии, вторичной от инфекции или злокачественности, кахексии, вторичной от синдрома приобретенного иммунодефицита человека (СПИД),СПИДа, ВИЧ, предСПИДа (ARC, СПИДассоциированный комплекс), образования келоида, образования рубцовой ткани, болезни Крона, язвенного колита, гипертермии, рассеянного склероза, сахарного диабета типа 1, аутоиммунного диабета, системной красной волчанки, бронхита, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, псориаза, болезни Бехчета, нефрита с анафилактоидной пурпурой, хронического гломерулонефрита, воспалительного заболевания кишечника, лейкемии,аллергического ринита или дерматита у млекопитающего, при котором вводят указанному млекопитающему терапевтически эффективное количество соединения по п.1.

МПК / Метки

МПК: C07D 231/56, A61P 35/00, A61K 31/415

Метки: ингибиторов, фосфодиэстеразы, типа, фдэ, фактора, замешенных, качестве, некроза, индазолов, продукции, производные, применение, фно, опухолей

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/19-2272-proizvodnye-zameshennyh-indazolov-ih-primenenie-v-kachestve-ingibitorov-fosfodiesterazy-fde-tipa-iv-i-produkcii-faktora-nekroza-opuholejj-fno.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные замешенных индазолов, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продукции фактора некроза опухолей (фно)</a>

Похожие патенты