Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний

Есть еще 11 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Применение 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких.

2. Применение по п.1, в котором используют 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.

3. Способ предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких, в котором 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли вводят нуждающемуся в нем пациенту необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей.

4. Способ по п.3, в котором используют 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.

Текст

Смотреть все

ПРИМЕНЕНИЕ 3-Z-[1-(4-(N-4-МЕТИЛПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)МЕТИЛКАРБОНИЛ)-NМЕТИЛАМИНО)АНИЛИНО)-1-ФЕНИЛМЕТИЛЕН]-6-МЕТОКСИКАРБОНИЛ-2 ИНДОЛИНОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ФИБРОЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В изобретении описано применение 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера,диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей в качестве лекарственного средства,предназначенного для предупреждения или лечения конкретных фиброзных заболеваний.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) 015011 Настоящее изобретение относится к применению производного индолинона, 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения фиброзных заболеваний. Уровень техники Соединение 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры,их смеси или их соли, предпочтительно их физиологически приемлемые соли описаны в WO 01/27081 иWO 04/13099, как обладающие ценными фармакологическими характеристиками, в частности оказывающие ингибирующее воздействие на различные киназы, в особенности рецепторные тирозинкиназы,такие как VEGFR2, PDGFR, PDGFR, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, а также комплексы CDK (циклинзависимых киназ), такие как CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 иCDK9 со специфичными для них циклинами (А, В 1, В 2, С, D1, D2, D3, Е, F, G1, G2, Н, I и K), и на вирусный циклин (см. L. Mengtao in J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997, и на пролиферацию выращиваемых клеток человека, в частности эндотелиальных клеток, например на ангиогенез, а также на пролиферацию других клеток, в частности опухолевых клеток. Однако не описано его применение для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний, указанных в настоящем изобретении. Ремоделирование является нормальным ответом на повреждение ткани и воспаление, которое наблюдается во многих тканях организма. После устранения воспаления и восстановления поврежденной ткани ткань обычно возвращается в исходное состояние. Чрезмерное неконтролируемое восстановление ткани или невозможность прекращения ремоделирования, когда оно больше не требуется, приводит к патологическому состоянию, известному, как фиброз. Фиброз характеризуется чрезмерным осаждением компонентов внеклеточного матрикса и чрезмерным ростом фибробластов. Фиброз может протекать во всех тканях, но он в особенности преобладает в органах, часто подвергающихся химическим и биологическим воздействиям, включая легкие, кожу, пищеварительный тракт, почки и печень (Eddy, 1996, J. Am.Rev. Immunol., 4(8): 583-94). Фиброз часто сильно нарушает нормальную функцию (функции) органа и многие фиброзные заболевания в действительности являются опасными для жизни или сильно обезображивающими, такие как идиопатический фиброз легких (ИФЛ), цирроз печени, склеродерма или фиброз почек. Методики лечения этих заболеваний часто ограничиваются трансплантацией органа, что является опасной и дорогостоящей процедурой. Большое количество литературы посвящено группам факторов роста, включающим тромбоцитарный фактор роста (PDGF), фактор роста фибробластов (FGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста(VEGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста-бета (TGFb), вызывающим фиброз или обеспечивающим его стойкость (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev., 2004, 15(4): 229-35; Strutz et al., Kidney Intl., 2000, 57: 1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin. Immunopathol., 24: 459-76; Rice et al., 1999, Amer. J. Pathol., 155(1): 213-221; Broekelmann et al., 1991, Proc. Nat. Acad. Sci., 88: 6642-6; Wynn, 2004, Nat. Rev. Immunol., 4(8): 583-94). Представители групп PDGF, EGF и FGF являются активными митогенами для мезенхимных клеток,таких как гладкомышечные клетки, миофибробласты и фибробласты (Benito et al., 1993, Growth Regul 3(3): 172-9; Simm et al., 1998, Basic. Res. Cardiol., 93(S3): 40-3; Klagsburn, Prog. Growth Factor Res., 1989,1(4): 207-35; Kirkland et al., 1998, J. Am. Soc. Nephrol., 9(8): 1464-73), тех самых клеток, которые при фиброзе заменяют нормальную ткань и предположительно играют роль в ремоделировании ткани (Abboud,1995, Annu Rev. Physiol., 57: 297-309; Jinnin et al., 2004, J. Cell. Physiol., online; Martinet et al., 1996, Arch.Immunopathol., 2000, 21: 385-95). В экспериментальных моделях ингибирование PDGF ослабляет и фиброз печени, и фиброз легких,показывая, что фиброз разных органов может обладать одинаковым происхождением (BorkhamKamphorst et al., 2004, Biochem. Biophys. Res. Commun.; Rice et al., 1999, Amer. J. Pathol., 155(1): 213-221). Ингибитор киназы рецептора EGF также был активным в этой модели фиброза легких. Трехкратное сверхэкспрессирование представителя группы EGF, HB-EGF в панкреатических островках у мышей было достаточным для развития фиброза в экзокринной и эндокринной системах (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124(4): 1020-36). Аналогичным образом, у мышей с дефицитом FGF1/FGF2 после хронического воздействия тетрахлорида углерода (CCl4) обнаруживается очень резкое уменьшение фиброза печени (Yu et al., 2003, Am.J. Pathol., 163(4): 1653-62). Экспрессирование FGF усиливается при интерстициальном фиброзе почек у человека и хорошо коррелирует с интерстициальным сморщиванием почек (Strutz et al., 2000, KidneyIntl., 57: 1521-38), а также в моделях экспериментального фиброза легких (Barrios et al., 1997, Am. J.Physiol., 273 (2 Pt l): L451-8), что также свидетельствует в пользу предположения о том, что фиброз в разных тканях обладает общим происхождением.-1 015011 Кроме того, повышенные содержания VEGF наблюдались при нескольких исследованиях лиц,страдающих астмой (Hoshino et al., 2001, J. Allergy Clin. Immunol. 107: 1034-39; Hoshino et al., 2001, J.Immunol. 110: 571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 169: 1125-30). Индуцируемое экспрессирование VEGF у экспериментальных трансгенных мышей приводило к астмаподобному фенотипу, отеку, ангиогенезу и гиперплазии гладких мышц (Lee et al., 2004, Nature Med. 10: 1095-1103). Наконец, TGFb стимулирует продуцирование белков внеклеточного матрикса, включая фибронектин и коллагены, и предполагается, что он играет важную роль при фиброзе во многих тканях (Leask etSemin Immunopathol., 24: 459-76; Wynn, 2004, Nat. Rev. Immunol., 4(8): 583-94). Ингибиторы продуцирования TGFb и сигнальных путей активны при целом ряде моделей фиброза на животных (Wang et al.,2002, Exp. Lung Res., 28: 405-17; Laping, 2003, Curr. Opin. Pharmacol., 3(2): 204-8). Как показано выше, при фиброзе различные факторы роста характеризуются повышающей регуляцией и ингибирование одного фактора предположительно уменьшает тяжесть фиброза при моделях фиброза. Краткое изложение сущности изобретения Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединение 3-Z-[1-(4-N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинон эффективно для лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин 1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей,для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний, например идиопатический фиброз легких, путем введения нуждающемуся в нем пациенту фармацевтической композиции,включающей 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли, совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Термин "пациент" означает организм млекопитающего животного, предпочтительно организм человека. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения конкретных фиброзных заболеваний, которая включает приведенное выше соединение по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством дополнительных терапевтических средств. Подробное описание изобретения В контексте настоящего изобретения рассматривается соединение 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин 1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, их смеси или их соли. Приведенное выше соединение, его таутомеры, стереоизомеры или их физиологически приемлемые соли, а также способ их получения описаны в WO 01/27081, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Использованные аббревиатуры:HOBt - 1-гидрокси-1H-бензотриазол,TBTU - О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат,НО - не определено,ДЭПК - диэтилпирокарбонат,дНТФ - дезоксирибонуклеозидтрифосфат,СТ - цикл, на котором амплификация достигает установленного порога,ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,кДНК - комплементарная ДНК,РНК - рибонуклеиновая кислота,мРНК - матричная РНК,ПЦР - полимеразная цепная реакция. Особенно предпочтительным соединением является моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона, раскрытый, например, в WO 04/13099, содержание которого включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Метаболиты соединения 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинонмоноэтансульфоната и пролекарства этого соединения или этих метаболитов, полученные, например, путем химического или нехи-2 015011 мического образования производных всей молекулы или одной или большего количества химических групп молекулы, также являются соединениями, входящими в объем настоящего изобретения. В связи с этим дается ссылка на WO 04/13099, в которой описаны метаболиты и пролекарства соединения 3-Z-[1(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинонмоноэтансульфоната. Таким образом, 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомеры, диастереоизомеры, энантиомеры,их смеси или их соли могут быть пригодны для предупреждения или лечения конкретного фиброзного заболевания, выбранного из группы, включающей фиброз и ремоделирование легочной ткани при хроническом обструктивном заболевании легких(ХОЗЛ), хроническом бронхите и эмфиземе; фиброз легких и заболевания легких с фиброзным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими, идиопатический фиброз легких (ИФЛ), гигантоклеточную интерстициальную пневмонию(ГИП), саркоидоз, кистозный фиброз, респираторный дистресс-синдром (РДС), гранулематоз, силикоз,обусловленный действием лекарственного средства фиброз легких (например, обусловленный действием лекарственных средств, таких как блеомицин, бис-хлорнитрозомочевина, циклофосфамид, амиодарон,прокаинамид, пеницилламин, соединения золота или нитрофурантоин), силикоз, асбестоз, системную склеродермию; фиброз и ремоделирование при астме; фиброз при ревматоидном артрите; вызванный вирусом цирроз печени, например гепатит С; вызванный облучением фиброз; рестеноз после ангиопластики; нарушения почек, включая хронический гломерулонефрит, фиброз почек у пациентов, принимающих циклоспорин, и фиброз почек, обусловленный высоким артериальным давлением; болезни кожи с фиброзным компонентом, включая, но не ограничиваясь только ими, склеродермию, саркоидоз, системную красную волчанку; чрезмерное рубцевание. Биологическая активность Приведенные ниже экспериментальные результаты иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая ограничения на его объем. Пример В 1. В описанных ниже экспериментах примера В 1 соединение примера А обозначает соединение 3-Z[1-(4-(N-диметиламинометилкарбонил-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинон, которое является соединением (m) перечня предпочтительных соединений.(А) Влияние типичного соединения на морфологию легких после вызванного блеомицином фиброза легких. Материалы и методики. Блеомицина сульфат (блеомицин ГЕКСАЛ) приобрели в местной аптеке. Введение блеомицина и протоколы лечения. Все эксперименты проведены в соответствии с нормами Германии по обращению с животными лицами, аттестованными для работы с животными и утвержденными административными органами. Самцам крыс Wistar путем внутритрахеальной инъекции вводили блеомицина сульфат (10 Ед/(кг массы тела) в 300 мкл физиологического раствора) или только физиологический раствор (физиологический раствор в качестве контроля) с использованием катетера (внутренний диаметр 0,5 мм, наружный диаметр 1,0 мм) через носовой ход, после введения анестетика изофлуорана в течение 5 мин. На следующий день крысам перорально вводили соединение примера А (соединение (m или физиологический раствор, суспендированное в 1 мл 0,1% натросола. Контрольным крысам вводили 1 мл 0,1% натросола. Всего исследовали 25 крыс, которых разделяли на группы и лечили, как это указано в табл. 1. Таблица 1-3 015011 Через 21 день после введения блеомицина крыс умерщвляли с помощью внутрибрюшинной инъекции летальной дозы наркорена (пентобарбитал натрия, Rhone Merieux). Затем легкие извлекали, высушивали фильтровальной бумагой и половину резко замораживали в жидком азоте и хранили при -80 С. Вторую половину фиксировали в 4% формалине для последующей заливки в парафин и проведения гистологического исследования. Гистологическое исследование. Ткани легких, фиксированные в 4% формалине, заливали в парафин и с помощью микротома (LeicaSM200R) получали срезы по 5 мкм и помещали на предметные стекла, покрытые поли-L-лизином. Затем срезы сушили на стеклах (60 С 2 ч) и после этого им давали охладиться до комнатной температуры. Осаждение коллагена оценивали путем окрашивания посредством Masson's Trichrome. Результаты. На фиг. 1 А приведены результаты, полученные для контрольной группы, которым внутритрахеально вместо блеомицина вводили физиологический раствор или растворитель. Как показано фиг. 1 В, у крыс, которым внутритрахеально вводили блеомицин и растворитель, развивался тяжелый фиброз легких. Альвеолы в значительной степени заменены на фибробласты и внеклеточный матрикс и нормальная структура легких почти уничтожена. В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения примера А (соединение (m крысам, которым вводили блеомицин, приводило к стойкому почти полному устранению фиброза легких. Типичный пример приведен на фиг. 1 С. Альвеолы не повреждены и обнаружены небольшая инфильтрация фибробластов или осаждение внеклеточного матрикса или их отсутствие. Сохранилась нормальная структура легких, что видно из сопоставления фиг. 1 С с фиг. 1 А.(В) Влияние типичного соединения на фиброзные маркерные гены после вызванного блеомицином фиброза легких. Экстракция мРНК и синтез кДНК. Одну часть замороженной ткани легких, предназначенную для исследования экспрессии генов, стерильным скальпелем нарезали небольшими кусочками. Затем примерно 100 мг ткани помещали в пробирку Эппендорфа объемом 2 мл и прибавляли 1,5 мл тризола (Invitrogen). Затем в пробирку помещали стерильные гранулы из карбида кремния (Qiagen, пробирку помещали в дезинтегратор ткани RetschMM300 (Qiagen) и обрабатывали при частоте 30,0 Гц в течение 8 мин. Затем гранулы извлекали и для удаления остатков ткани образец центрифугировали при 12000 об/мин в течение 10 мин. РНК экстрагировали по модифицированной методике изготовителя с прибавлением тризола. Вкратце, методика была следующей: в пробирку прибавляют 0,3 мл хлороформа и пробирку энергично встряхивают и затем оставляют для инкубации при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем пробирку центрифугируют в течение 15 мин при 12000 об/мин при 4 С. Затем отбирают верхнюю бесцветную водную фазу и ее прибавляют к 750 мкл изопропанола. Смесь энергично встряхивали и выдерживали при -80 С в течение ночи. Затем образцы инкубировали при комнатной температуре в течение 15 мин, а после этого их центрифугировали в течение 40 мин при 12000 об/мин при 4 С. Затем надосадочную жидкость удаляют и прибавляют 500 мкл 70% этанола для промывки таблетки, и затем образец центрифугируют в течение 10 мин при 12000 об/мин при 4 С, эту стадию промывки повторяют дважды и затем таблетке давали высыхать в течение 10-15 мин. В заключение таблетку повторно суспендировали в 20 мкл RNase, не содержащей воды, и хранили при -80 С. После этого концентрацию каждого образца определяли с помощью спектрофотометра. С использованием набора для RT синтеза первой нити Superscript III (Invitrogen, Paisley, UK) 2 мкг каждого образца мРНК подвергали обратной транскрипции по модифицированной методике изготовителя. Вкратце, методика была следующей: смесь 2 мкг РНК, 1 мкл рассеянной гексамерной затравки(50 нг/мкл), 1 мкл смеси дНТФ (10 мМ) разбавляли до 10 мкл с помощью обработанной с помощью ДЭПК (диэтилпирокарбонат) воды, инкубировали при 65 С в течение 5 мин, а затем ее помещали на лед на 5 мин. После этого к каждой реакционной смеси прибавляли 2 мкл буфера RT (10 х), 4 мкл MgCl2(25 мМ), 2 мкл ДТТ (дитиотреитол) (0,1 М), 1 мкл RNaseOUT (40 Ед/мкл) и 1 мкл фермента Superscript III (200 Ед/мкл) и смесь помещали в термоячейку для проведения реакций (Applied Biosystems) при следующих условиях: 25 С в течение 10 мин, 50 С в течение 50 мин и 85 С в течение 5 мин, а затем прибавляли 1 мкл RNase H и инкубировали при 37 С в течение 20 мин. Синтезированную кДНК разводили до 5 нг/мкл при допущении о том, что реакция RT привела к полной транскрипции всей мРНК в кДНК и концентрация равнялась 100 нг/мкл. Исследование экспрессии гена с использованием ПЦР в реальном масштабе времени. В каждом образце экспрессию гена исследовали с использованием системы определения последовательностей Applied Biosystems 7700. Праймеры для 18S эндогенного контроля приобретали в виде предварительно подготовленного набора реагентов для анализа, а праймеры и зонды (см. ниже табл. 2) для проколлагена I и фибронектина готовили с помощью PrimerExpress (Applied Biosystems) с учетом того, что по меньшей мере один из праймеров или зондов перекрывался с интрон/эксонным сочленением, что исключало возможность амплификации любой примесной геномной ДНК в образце кДНК. При-4 015011 обретенные PDAR также амплифицировали только кДНК. Таблица 2 ПЦР в реальном масштабе времени проводили при объеме реакционной смеси, равном 25 мкл, с использованием 25 нг (5 мкл) кДНК в каждой реакции. Использовали набор для количественной ПЦР(Eurogentec) и исходную смесь для 100 реакций готовили следующим образом: 500 мкл 10 буфера для проведения реакций, 500 мкл MgCl2 (50 мМ), 200 мкл раствора смеси дНТФ (5 мМ), 25 мкл фермента HotGoldstar, 75 мкл 18S PDAR, 22,5 мкл прямого праймера, 22,5 мкл обратного праймера, 15 мкл зонда и 640 мкл обработанной с помощью ДЭПК воды. Затем 20 мкл этой исходной смеси прибавляют к 25 нг(5 мкл) исследуемой кДНК. Каждый анализ проводили трижды. Для количественного исследования экспрессии гена для каждого набора праймеров для каждого планшета строили градуировочный график. Стандарты готовили из смеси всех исследуемых кДНК; эту смесь кДНК серийно разводили в 10, 20, 50, 100, 100 раз. Градуировочный график строили в виде зависимости полученного CT (количество циклов, при котором амплификация достигает установленного порога) от LOG10 от коэффициента разведения. Графики строили для гена-мишени и 18S rRNA эндогенного контроля. Затем значения СТ для обеих мишеней для каждого образца с помощью градуировочного графика пересчитывали в кратность разведения и значение для гена-мишени нормировали на значение для гена 18S. Статистический анализ. Результаты. Результаты приведены на фиг. 2 (проколлаген I) и 3 (фибронектин). Каждое значение характеризует РНК, выделенную из легких одной крысы. Внутритрахеальное введение блеомицина и последующее лечение только растворителем приводит к значительному усилению экспрессии гена проколлагена I и фибронектина в легких, как это показано на фиг. 2 и 3, что согласуется с обнаруженным гистологически фиброзом легких, видимым на фиг. 1 В. В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения примера А (соединение (m крысам, которым вводили блеомицин, приводило к статистически значимому t (p0,0001) ингибированию экспрессии фиброзных маркерных генов, как это показано на фиг. 2 и 3. Таким образом, этот эксперимент показывает, что экспрессию фиброзных маркеров и поэтому осаждение внеклеточного матрикса можно резко уменьшить путем лечения соединением примера А (соединение (m. Пример В 2. В описанных ниже экспериментах примера В 2 используют соединение 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинон, которое является соединением (u) перечня предпочтительных соединений. Все использованные методики являются такими же, как и методики, описанные в экспериментах примера В 1, но используется соединение (u) вместо соединения (m).(А) Влияние типичного соединения на морфологию легких после вызванного блеомицином фиброза легких. Образцы готовили из крыс, которых лечили так, как описано выше в табл. 1 экспериментального примера В 1 (А). Результаты. На фиг. 4 А приведены результаты, полученные для контрольной группы, где внутритрахеально вместо блеомицина вводили физиологический раствор и растворитель. Как показано фиг. 4 В, у крыс, которым внутритрахеально вводили блеомицин и растворитель, развивался тяжелый фиброз легких. Альвеолы в значительной степени заменены на фибробласты и внеклеточный матрикс и нормальная структура легких почти уничтожена. В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения (u) крысам, которым вводили блеомицин,приводило к стойкому почти полному устранению фиброза легких. Типичный пример приведен на-5 015011 фиг. 4 С. Альвеолы не повреждены и обнаружены небольшая инфильтрация фибробластов или осаждение внеклеточного матрикса или их отсутствие. Сохранилась нормальная структура легких, что видно из сопоставления фиг. 4 С с фиг. 4 А.(В) Влияние типичного соединения на фиброзные маркерные гены после вызванного блеомицином фиброза легких. Эксперимент проводили по методикам, описанным выше в примере В 1 (В). Результаты приведены на фиг. 5 (procollagen I) и на фиг. 6 (TGFb). Каждое значение характеризует РНК, выделенную из легких одной крысы. Внутритрахеальное введение блеомицина и последующее лечение только растворителем приводит к значительному усилению экспрессии гена проколлагена I и TGFb в легких, как это показано на фиг. 5 и 6, что согласуется с обнаруженным гистологически фиброзом легких, видимым на фиг. 1 В. В этой модели ежедневное введение 50 мг/кг соединения (u) крысам приводило к статистически значимому (р 0,0001) ингибированию экспрессии фиброзных маркерных генов, как это показано на 5 и 6. Этот эксперимент также показывает, что экспрессию фиброзных маркеров и поэтому осаждение внеклеточного матрикса можно резко уменьшить путем лечения другим типичным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, а именно соединением (u). В соответствии с их биологическими характеристиками соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять в монотерапии или совместно с другими фармакологически активными соединениями. Такие фармакологически активные соединения могут представлять собой соединения,которые, например, также фармакологически активны при лечении фиброза. Такие фармакологически активные соединения также могут представлять собой вещества, обладающие секретолитической, бронхолитической и/или противовоспалительной активностью. В предпочтительном варианте осуществления в контексте настоящего изобретения такие фармакологически активные соединения предпочтительно выбраны из группы, включающей антихолинергические средства, бета-2 миметики, стероиды, ингибиторы PDE-IV, ингибиторы р 38 MAP киназы, антагонисты NK1, антагонисты LTD4, ингибиторы EGFR и антагонисты эндотелина. Антихолинергические средства могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей тиотропиевые соли, окситропиевые соли, флутротропиевые соли, ипратропиевые соли, гликопиррониевые соли и троспиевые соли. Бета-2 миметики могут предпочтительно быть выбраны из числа бета-2 миметиков, раскрытых, например, в US 4460581, который включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Ингибиторы PDE-IV могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей энпрофиллин,теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281(GW-842470),N-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид,NCS-613, пумафентин,(-)-п-[(4aR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[s][1,6]нафтиридин 6-ил]-N,N-диизопропилбензамид,(R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон,3-(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1-(4-N'-[N-2-циано-S-метилизотиоуреидо]бензил)-2 пирролидон,цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновая кислота],2-карбоксиметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он,цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол],(R)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,(S)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат,CDP840, Вау-198004, D-4418, PD-168787, Т-440, Т-2585, арофиллин, атизорам, V-11294A, Cl-1018,CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370,9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-тиенил)-9H-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9H-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов,энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов. Стероиды могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей преднизолон, преднизон,бутиксокортпропионат, RPR-106541, флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон,мометазон, циклесонид, рофлепонид, ST-126, дексаметазон, (S)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17[(2-фуранкарбонил)окси]-11-гидрокси-16 а-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и (S)-(2-оксо-тетрагидро-фуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17 пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов-6 015011 и/или гидратов. Ингибиторы р 38 MAP киназы могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей ингибиторы р 38 киназы, которые раскрыты, например, в патентах US 5716972, US 5686455, US 5656644,US 5593992, US 5593991, US 5663334, US 5670527, US 5559137, 5658903, US 5739143, US 5756499,US 6277989, US 6340685 и US 5716955 и в заявках РСТ WO 92/12154, WO 94/19350, WO 95/09853,WO 95/09851, WO 95/09847, WO 95/09852, WO 97/25048, WO 97/25047, WO 97/33883, WO 97/35856,WO 97/35855, WO 97/36587, WO 97/47618, WO 97/16442, WO 97/16441, WO 97/12876, WO 98/25619,WO 98/06715, WO 98/07425, WO 98/28292, WO 98/56377, WO 98/07966, WO 98/56377, WO 98/22109,WO 98/24782, WO 98/24780, WO 98/22457, WO 98/52558, WO 98/52559, WO 98/52941, WO 98/52937,WO 98/52940, WO 98/56788, WO 98/27098, WO 98/47892, WO 98/47899, WO 98/50356, WO 98/32733,WO 99/58523, WO 99/01452, WO 99/01131, WO 99/01130, WO 99/01136, WO 99/17776, WO 99/32121,WO 99/58502, WO 99/58523, WO 99/57101, WO 99/61426, WO 99/59960, WO 99/59959, WO 99/00357,WO 99/03837, WO 99/01441, WO 99/01449, WO 99/03484, WO 99/15164, WO 99/32110, WO 99/32111,WO 99/32463, WO 99/64400, WO 99/43680, WO 99/17204, WO 99/25717, WO 99/50238, WO 99/61437,WO 99/61440, WO 00/26209, WO 00/18738, WO 00/17175, WO 00/20402, WO 00/01688, WO 00/07980,WO 00/07991, WO 00/06563, WO 00/12074, WO 00/12497, WO 00/31072, WO 00/31063, WO 00/23072,WO 00/31065, WO 00/35911, WO 00/39116, WO 00/43384, WO 00/41698, WO 00/69848, WO 00/26209,WO 00/63204, WO 00/07985, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 00/10563, WO 00/25791, WO 00/55152,WO 00/55139, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 00/55120, WO 00/55153, WO 00/56738, WO 01/21591,WO 01/29041, WO 01/29042, WO 01/62731, WO 01/05744, WO 01/05745, WO 01/05746, WO 01/05749,WO 01/05751, WO 01/27315, WO 01/42189, WO 01/00208, WO 01/42241, WO 01/34605, WO 01/47897,WO 01/64676, WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/36403, WO 01/38314, WO 01/47921,WO 01/27089, DE 19842833 и JP 2000 86657, раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Особый интерес для комбинаций, предлагаемых в настоящем изобретении, представляют ингибиторы р 38, раскрытые в US 6277989, US 6340685, WO 00/12074,WO 00/12497, WO 00/59904, WO 00/71535, WO 01/64676, WO 99/61426, WO 00/10563, WO 00/25791,WO 01/37837, WO 01/38312, WO 01/38313, WO 01/38314, WO 01/47921, WO 99/61437, WO 99/61440,WO 00/17175, WO 00/17204, WO 00/36096, WO 98/27098, WO 99/00357, WO 99/58502, WO 99/64400,WO 99/01131, WO 00/43384, WO 00/55152, WO 00/55139 и WO 01/36403. В предпочтительном варианте осуществления ингибитор киназы р 38 выбран из числа соединений следующей формулы (I), раскрытой в WO 99/01131, в которой R1 обозначает 4-пиридильное, пиримидильное, 4-пиридазинильное, 1,2,4-триазин-5-ильное,хинолильное, изохинолинильное или хиназолин-4-ильное кольцо, и это кольцо замещено посредством YRa и необязательно дополнительным заместителем, выбранным из группы, включающей C1-C4-алкил,галоген, гидроксигруппу, C1-C4-алкоксигруппу, C1-C4-алкилтиогруппу, C1-C4-алкилсульфинил, CH2OR12,аминогруппу, моно- и ди-C1-C6-алкилзамещенную аминогруппу, N-гетероциклильное кольцо, которое является 5-7-членным и необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы,включающей кислород, серу или NR15, N(R10)C(O)Rb или NHRa;Y обозначает кислород или серу;R4 обозначает фенил, нафт-1-ил, или нафтил, или гетероарил, который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, каждый из которых выбран независимо, который для 4-фенильного, 4-нафт-1 ильного, 5-нафт-2-ильного или 6-нафт-2-ильного заместителя означает галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C(Z)NR7R17, C(Z)OR16, (CR10R20)vCOR12, SR5, SOR5, OR12, галогензамещенный C1-C4-алкил, C1C4-алкил, ZC(Z)R12, NR10C(Z)R16 или (CR10R20)vNR10R20 и который для других положений замещения означает галоген, цианогруппу, C(Z)NR13R14, C(Z)OR3, (CR10R20)m"COR3, S(O)mR3, OR3, галогензамещенныйZ обозначает кислород или серу;m равно 0 или обозначает целое число, равное 1 или 2;m" равно 0 или обозначает целое число, равное от 1 до 5;v равно 0 или обозначает целое число, равное от 1 до 2;R2 обозначает -С(Н)(A)(R22); А обозначает необязательно замещенное арильное, гетероциклильное или гетероарильное кольцо или А обозначает замещенный C1-C10-алкил;R22 обозначает необязательно замещенный C1-C10-алкил;Ra обозначает арил, арил-C1-C6-алкил, гетероциклил, гетероциклил-C1-C6-алкил, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкил, где каждый из этих фрагментов необязательно может быть замещенным;Rb обозначает водород, C1-C6-алкил, C3-C7-циклоалкил, арил, арил-C1-C4-алкил, гетероарил, гетероарил-C1-C4-алкил, гетероциклил или гетероциклил-C1-C4-алкил, где каждый из этих фрагментов необязательно может быть замещенным;R7 и R17 независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-C4-алкил, илиR7 и R17 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы,включающей кислород, серу или NR15;R8 обозначает C1-C10-алкил, галогензамещенный C1-C10-алкил, C2-C10-алкенил, C2-C10-алкинил, C3C7-циклоалкил, C5-C7-циклоалкенил, арил, арил-C1-C10-алкил, гетероарил, гетероарил-C1-C10-алкил,(CR10R20)nOR11, (CR10R20)nS(O)mR18, (CR10R20)nNHS(O)2R18, (CR10R20)nNR13R14, где арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил могут быть необязательно замещенными;R9 обозначает водород, C(Z)R11 или необязательно замещенный C1-C10-алкил, S(O)2R18, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-C1-C4-алкил;R10 и R20 независимо выбраны из группы, включающей водород и C1-C4-алкил;R11 обозначает водород, C1-C10-алкил, C3-C7-циклоалкил, гетероциклил, гетероциклил-C1-C10-алкил,арил, арил-C1-C10-алкил, гетероарил или гетероарил-C1-C10-алкил, где эти фрагменты могут быть необязательно замещенными;R12 обозначает водород или R16;R13 и R14 независимо выбраны из группы, включающей водород и необязательно замещенный C1C4-алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-C1-C4-алкил, или совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо,которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу или NR9;R18 обозначает C1-C10-алкил, C3-C7-циклоалкил, гетероциклил, арил, арил-C1-C10-алкил, гетероциклил, гетероциклил-C1-C10-алкил, гетероарил или гетероарил-C1-C10-алкил; или их фармацевтически приемлемых солей. Антагонисты NK1 могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей N-[2-(3,5-бистрифторметилфенил)этил]-2-4-циклопропилметилпиперазин-1-ил-N-метил-2-фенилацетамид(BIIF 1149), СР-122721, FK-888, NKP 608C, NKP 608A, CGP 60829, SR 48968 (саредутант), SR 140333 (нолпитантийбезилат/хлорид), LY 303 870 (ланепитант), MEN-11420 (непадутант), SB 223412, MDL-105172A,MDL-103896, MEN-11149, MEN-11467, DNK 333 А, SR-144190, YM-49244, YM-44778, ZM-274773, MEN10930, S-19752, нейронорм, YM-35375, DA-5018, апрепитант (МК-869), L-754030, CJ-11974, L-758298,DNK-33A, 6b-I, CJ-11974, TAK-637, GR 205171 и производные арилглицинамида общей формулы (VIII) где R16 и R17 независимо обозначают Н, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, гидрокси(C2-C4)алкил, дигидрокси(С 2-С 4)алкил, (C1-C3)алкокси(C2-C4)алкил, фенил(C1-C4)алкил или ди(C1-C3)алкиламино(C2C4)алкил,R8 обозначает Н,необязательно в виде энантиомеров, смесей энантиомеров или рацематов. Соединения формулы (VIII), указанные выше в настоящем изобретении, описаны в WO 96/32386,WO 97/32865 и WO 02/32865. Раскрытие этих заявок на международные патенты во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Антагонисты LTD4 могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей монтелукаст, 1R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропанацетат,1-1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-b]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1 гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропанацетат, пранлукаст, зафирлукаст, [2-2-(4 трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]ацетат, МСС-847 (ZD-3523), MN-001, MEN91507 (LM-1507), VUF-5078, VUF-K-8707 и L-733321. Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов, энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов. Ингибиторы EGFR могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диэтиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(морфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-[(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)окси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-R)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1 ил]амино-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-S)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7 метоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопентилоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-[4-(N,N-бис-(2-метоксиэтил)амино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)-7 циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-иламино)7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(R)-(1-фенилэтил)амино]-6-(4-[N-(тетрагидропиран-4-ил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопропилметоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-R)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-S)тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-[N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1 иламино)-7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N-циклопропил-N-метиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино 7-циклопентилоксихиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(R)(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин,4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(N,N-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино-7-[(S)-9 015011- 11015011 Эти соединения можно применять в том виде, в котором они выпускаются, в форме их рацематов,энантиомеров или диастереоизомеров, или в форме их фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами, или в форме их сольватов и/или гидратов. Эти соединения раскрыты в предшествующем уровне техники, например в WO 96/30347, WO 97/02266, WO 99/35146, WO 00/31048, WO 00/78735,WO 01/34574, WO 01/61816, WO 01/77104, WO02/18351, WO 02/18372, WO 02/18373, WO 02/18376,WO 02/50043, WO 03/082290, Cancer Research 2004, 64: 11 (3958-3965), Am. J. Health-Syst. Pharm. 2000,57(15), 2063-2076, Clinical Therapeutics 1999, 21(2), 309-318, WO 98/50433 и WO 95/20045. Антагонисты эндотелина могут предпочтительно быть выбраны из группы, включающей тезосентан, босентан, энрасентан, сикстасентан, Т-0201, BMS-193884, K-8794, PD-156123, PD-156707, PD160874, PD-180988, S-0139 и ZD-1611. В объеме настоящего изобретения любое указание на антагонисты эндотелина включает указание на соли, предпочтительно на фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, или на производные, которые можно получить из антагонистов эндотелина. Эти комбинации можно вводить одновременно или последовательно. Для фармацевтических целей соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, для теплокровных позвоночных, в особенности людей, применяют в дозах, равных 0,0001-100 мг/(кг массы тела). Эти соединения можно вводить поодиночке или совместно с другими активными веществами внутривенно, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно или назально, путем ингаляции, или чрескожно,или перорально, а для ингаляции особенно подходящими являются аэрозольные препараты. Для введения их обычно готовят совместно с одним или большим количеством обычных инертных твердых, полужидких или жидких носителей, таких как крахмал, различные типы целлюлозы, лактоза,маннит, сорбит, глюкоза, фосфат кальция, твердый жир, жирные спирты, глицерин, триглицериды, обладающие цепями средней длины, и родственные сложные эфиры, полиэтиленгликоль, рафинированные масла специального назначения, вода, смеси вода/этанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, и/или функциональных инертных наполнителей, таких как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гликолят натриевой соли крахмала, диоксид кремния, полисорбаты, полоксамеры, гелуциры (смеси моно-, дии триглицеридов с полиэтиленгликолевыми эфирами жирных кислот), стеарат магния, лимонная кислота,винно-каменная кислота или их подходящие смеси в обычных галеновых препаратах, таких как обычные или обладающие покрытием таблетки, капсулы, порошки, растворы для инъекций, ампулы, суспензии,растворы, спреи или суппозитории. Приведенные ниже примеры препаратов иллюстрируют настоящее изобретение, но не налагают ограничений на его объем. Пример F1. Таблетка с покрытием, содержащая 75 мг активного вещества. Состав. 1 ядро таблетки содержит Приготовление (прямое прессование). Активное вещество смешивают со всеми компонентами, просеивают и прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток необходимой формы. Масса ядра: 230 мг. Внешний вид ядра: 9 мм, двояковыпуклое. На полученные таким образом ядра таблеток наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Масса таблетки с покрытием: 240 мг. Приготовление (мокрое гранулирование). Активное вещество, лактозу и крахмал смешивают и равномерно увлажняют водным раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Затем влажную композицию просеивают (ячейки размером 2,0 мм),сушат в стеллажной сушилке при 50 С и повторно просеивают (ячейки размером 1,5 мм) и прибавляют смазывающий агент. Готовую смесь прессуют с получением таблеток. Масса таблетки: 220 мг. Внешний вид таблетки: 10 мм, плоская со скошенными краями и насечкой для разламывания на одной стороне. Пример F3. Таблетка, содержащая 150 мг активного вещества. Состав. 1 таблетка содержит Приготовление (сухое гранулирование). Активное вещество смешивают с лактозой, поливинилпирролидоном и частью микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и прессуют, например, на вальцовой уплотнительной машине. Ленты измельчают в мелкие гранулы на сите с ячейками размером 0,8 мм. После последующего просеивания через сито с ячейками размером 0,5 мм и смешивания с оставшимися компонентами смесь прессуют в таблетки. Масса таблетки: 300 мг Внешний вид таблетки: 10 мм, плоская. Пример F4. Капсула из твердого желатина, содержащая 150 мг активного вещества. Состав. 1 капсула содержит Приготовление. Активное вещество смешивают с лактозой, поливинилпирролидоном и частью микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния и прессуют, например, на вальцовой уплотнительной машине. Ленты измельчают в мелкие гранулы на сите с ячейками размером 0,8 мм. После последующего просеивания через сито с ячейками размером 0,5 мм и смешивания с оставшимися компонентами готовую смесь помещают в капсулы из твердого желатина размера 1. Капсула содержит: примерно 300 мг. Оболочка капсулы: капсула из твердого желатина размера 1. Приготовление. После плавления массы суппозитория в ней равномерно распределяют активное вещество и расплав выливают в охлаждаемые формы. Пример F6. Суспензия, содержащая 50 мг активного вещества. 100 мл суспензии содержит Приготовление. Дистиллированную воду нагревают до 70 С. В ней при перемешивании растворяют метил- и пропил-п-гидроксибензоаты совместно с глицерином и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до температуры окружающей среды и прибавляют активное вещество и при перемешивании его равномерно диспергируют. Затем прибавляют и растворяют сахар, раствор сорбита и ароматизатор,для удаления воздуха дисперсию откачивают при перемешивании. Таким образом, 5 мл суспензии содержат 50 мг активного вещества. Пример F7. Ампула, содержащая 10 мг активного вещества. Состав Приготовление. Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. HCl, делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулу объемом 2 мл. Пример F8. Ампула, содержащая 50 мг активного вещества. Состав Приготовление. Активное вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. HCl, делают изотоническим путем прибавления хлорида натрия, стерильно фильтруют и помещают в ампулу объемом 10 мл. Пример F9. Капсула с порошком для ингаляции, содержащая 5 мг активного вещества. 1 капсула содержит Приготовление. Активное вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Смесь помещают в капсулы на машине для изготовления капсул (масса пустой капсулы равна примерно 50 мг). Масса капсулы: 70,0 мг. Размер капсулы = размер 3.- 14015011 Пример F10. Раствор для ингаляции для ручного распылителя, содержащий 2,5 мг активного вещества. Спрей содержит Приготовление. Активное вещество и бензалконийхлорид растворяют в смеси этанол/вода (50/50). Значение рН раствора устанавливают с помощью 1 н. хлористо-водородной кислоты. Полученный раствор фильтруют и помещают в контейнеры, подходящие для использования в ручных распылителях (картриджи). Контейнер содержит: 4,5 г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его таутомера, диастереоизомера, энантиомера, их смесей или их солей, необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких. 2. Применение по п.1, в котором используют 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат. 3. Способ предупреждения или лечения идиопатического фиброза легких, в котором 3-Z-[1-(4-(N4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинон или его таутомер, диастереоизомер, энантиомер, их смеси или их соли вводят нуждающемуся в нем пациенту необязательно совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей или инертных наполнителей. 4. Способ по п.3, в котором используют 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его соль моноэтансульфонат.

МПК / Метки

МПК: A61P 17/00, A61P 43/00, A61P 11/00, A61K 31/495, A61K 31/44, A61K 31/404, A61K 31/445, A61P 17/02

Метки: предупреждения, фиброзных, 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона, заболеваний, применение, лечения

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/19-15011-primenenie-3-z-1-4-n-4-metilpiperazin-1-ilmetilkarbonil-n-metilaminoanilino-1-fenilmetilen-6-metoksikarbonil-2-indolinona-dlya-lecheniya-ili-preduprezhdeniya-fibroznyh-zabolevanijj.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение 3-z-[1-(4-(n-((4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-n-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона для лечения или предупреждения фиброзных заболеваний</a>

Похожие патенты