Бензамиды 4-(аминометил) пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт4-рецепторов

Есть еще 10 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещенного гидроксикарбонилфенилом формулы (I)

Рисунок 1

их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли, в которых -Rl-R2- является двухвалентным радикалом формулы

Рисунок 2

R3 представляет водород, галоген, C1-6алкил или C1-6алкилоксигруппу;

R4 представляет водород, галоген, C1-6алкил;

R5 представляет водород или C1-6алкил, и радикал -OR5, расположенный в 3- или 4-положении молекулы пиперидина;

L представляет радикал формулы

Рисунок 3

где Alk обозначает С1-12алкандиил; и

R7 представляет арил;

X представляет О;

арил представляет фенил, замещенный гидроксикарбонилом.

2. Соединение по п.1, в котором радикал -OR5 находится в 3-положении пиперидинового кольца, имеющего транс-конфигурацию.

3. Соединение по п.2, в котором абсолютной конфигурацией указанного пиперидинового кольца является (3S, 4S).

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором L представляет радикал формулы (b-2), где Alk обозначает С1-4алкандиил и R7 является арилом; где арил обозначает фенил, замещенный гидроксикарбонилом.

5. Соединение по п.4, в котором Alk обозначает 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил.

6. Соединение по п.5, в котором R7 является арилом, где арил обозначает фенил, замещенный гидроксикарбонилом, находящимся в 3- или 4-положении фенила.

7. Фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечных расстройств, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения, указанного в любом из пп.1-6.

8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, в котором терапевтически активное количество соединения, указанного в любом из пп.1-6, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных расстройств, выбранных из гиперподвижности, синдрома раздраженной толстой кишки (СРК), СРК, сопровождающегося преимущественно запором или диареей болевой и безболевой формы СРК, гиперчувствительности кишки и для снижения болевых ощущений, связанных с гиперчувствительностью и/или гипермобильностью желудочно-кишечного тракта.

10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором:

а) промежуточное соединение формулы (IV) N-алкилируют промежуточным соединением формулы (V) в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии соответствующего основания;

Рисунок 4

где в вышеприведенных схемах реакций радикалы -R1-R2-, R3, R4, R5 и L имеют значения, определенные в п.1 и W является соответствующей уходящей группой; и

с) соединения формулы (I) превращают друг в друга, используя хорошо известные специалистам реакции химических превращений; или, если необходимо, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в результате взаимодействия со щелочью в свободную основную форму; и, если необходимо, получая из них стереохимические изомерные формы.

 

Текст

Смотреть все

009464 Данное изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами антагонистов 5 НТ 4-рецепторов. Кроме того, это изобретение относится к методам получения таких новых соединений, лекарственных препаратов, содержащих новые вышеуказанные соединения, а также к использованию новых вышеуказанных соединений в качестве лекарственного средства. В заявке WO-00/37461 описываются производные бициклических бензамидов 3- или 4-замещенных 4-(аминометил)пиперидина, обладающих свойствами антагонистов 5 НТ 4-рецепторов. Соединения данного изобретения структурно отличаются от известных в технике приведенных соединений присутствием радикала L. Данные соединения формулы (I) неожиданно проявили повышенную метаболическую стабильность по сравнению с соединениями, предложенными в заявке WO-00/37461. Данное изобретение относится к соединениям формулы (I)-R1-R2- является двухвалентным радикалом формулыR5 представляет водород или С 1-6 алкил, и радикал -OR5, расположенный в 3- или 4-положении молекулы пиперидина;L представляет радикал формулы где каждый Alk обозначает С 1-12 алкандиил; иX представляет О; арил представляет фенил, замещенный гидроксикарбонилом. Используемое выше определения "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром и йод; С 1-4 алкил обозначает радикалы насыщенных углеводородов с прямой и разветвленной цепью, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и подобные; С 1-6 алкил обозначает как С 1-4 алкил, так и их высшие гомологи, имеющие 5 или 6 углеродных атомов, например, 2 метилбутил, пентил, гексил и подобные; С 1-12 алкандиил обозначает двухвалентные радикалы углеводородов с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 12 атомов углерода, например метандиил,1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,7-гептандиил, 1,8 октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил и их разветвленные изомеры. С 1-4 алкандиил обозначает двухвалентные радикалы углеводородов с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например метандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4 бутандиил. Вышеиспользуемый термин "стереоизомеры" обозначает все возможные изомерные формы, которые может иметь данное соединение формулы (I). Если не указывается или упоминается иначе, то под химическим соединением подразумевают смесь всех возможных стереохимически изомерных форм,причем вышеуказанные смеси содержат все диастереоизомеры и все энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, центры стереоизомерии могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь как цис-, так и трансконфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Z-стереохимию по вышеуказанной двойной связи. Подразумевается, что данное изобретение, безусловно, включает стереохимически изомерные формы соединений формулы (I). Под фармацевтически приемлемыми солями, образующимися в результате реакции присоединения кислоты и основания, как уже упоминалось выше, подразумевается терапевтически активные нетоксичные формы этих солей, которые способно образовывать соединение формулы (I). Фармацевтически приемлемые соли, образованные в результате присоединения кислоты, удобно получать путем обработки основной формы соответствующей кислотой. К таким кислотам относятся, например, неорганические кислоты, такие как галогеноводородные кислоты, например, хлористо-водородная или бромистоводородная кислоты, серная, азотная, фосфорная и другие подобные кислоты; или органические кислоты, такие как уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная,лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая, цикламиновая, салициловая, парааминосалициловая, памовая и другие подобные кислоты.-1 009464 И наоборот, вышеназванные формы соли могут быть превращены в свободную основную форму в результате обработки соответствующим основанием. Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в их нетоксичные формы солей с металлом или амином в результате обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. К соответствующим солям, образуемыми основаниями, относятся, например, соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и другие подобные соли, соли органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими, например, как аргинин, лизин и подобными. Под вышеиспользуемым термином "соль, образующаяся в результате реакции присоединения",подразумевается также сольваты, которые могут образовывать как соединения формулы (I), так и их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Некоторые из соединений формулы (I) могут существовать в таутомерной форме. Предполагается,что хотя такие формы специально не указываются в вышеприведенной формуле, они входят в рамки данного изобретения. К группе перспективных соединений относятся те соединения формулы (I), к которым применимо одно или более из следующих ограничений:a) -R1-R2- является радикалом формулы (а-5); и/илиf) R5 является водородом или метилом, и радикал -OR5 находится в 3- или 4-положении пиперидинового кольца; и/илиg) R5 является водородом или метилом, и радикал -OR5 находится в 3-положении пиперидинового кольца; и/илиh) радикал -OR5, где R5 является водородом или метилом, находится в 3-положении пиперидинового кольца и в транс-положении по отношению к метилену, находящемуся в 4-положении пиперидина; и/илиi) радикал -OR5, где R5 является водородом или метилом, находится в 3-положении пиперидинового кольца и в транс-положении по отношению к метилену, находящемуся в 4-положении пиперидина, и абсолютной конфигурацией вышеуказанного пиперидина является (3S, 4S); и/илиj) L является радикалом формулы (b-2), в которой Alk является С 1-4 алкандиилом, X обозначает О, иR7 является арилом, и где арил - это фенил, замещенный гидроксикарбонилом. Другими перспективными соединениями являются те соединения формулы (I), в которых-R1-R2- является двухвалентным радикалом формулыR5 является водородом или C1-6 алкилом, и радикал -OR5 находится в 3- или 4-положении пиперидинового кольца;L является радикалом формулы в которой каждый Alk является С 1-12 алкандиилом; иX является О; арил обозначает фенил, замещенный гидроксикарбонилом. К заслуживающим особого внимания соединениям относятся те соединения формулы (I), в которых радикал -OR5, предпочтительно представляющий гидрокси- или метокси, находится в 3-положении пиперидинового кольца, имеющего транс-конфигурацию, например радикал -OR5 находится в трансположении по отношению к метилену в пиперидиновом кольце. К еще более перспективным соединениям относятся те соединения формулы (I), в которых двухвалентный радикал -R1-R2- является радикалом формулы (а-5), радикал -OR5 обозначает гидрокси и находится в 3-положении пиперидинового кольца, обладающего (3S-транс)-конфигурацией, которая соответствует абсолютной (3S, 4S)-конфигурации вышеназванного пиперидинового кольца. Предпочтительными из вышеприведенных соединений являются те, в которых L является радикалом формулы (b-2), где Alk является С 1-4 алкандиилом, и R7 является арилом, и где арил является фенилом, замещенным гидроксикарбонилом. Более предпочтительными соединениями являются те, в которых Alk является 1,3-пропандиилом или 1,4-бутандиилом, и R7 является арилом, и где арил является фенилом, замещенным гидроксикарбонилом, расположенным в 3- или 4-положении фенила.-2 009464 Наиболее предпочтительными являются те соединения, в которых Alk является 1,3-пропандиилом. Соединения формулы (I) могут быть получены в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с производным карбоновой кислоты формулы (III) или, необязательно, с ее реакционно-способными функциональными производными, такими как, например, производные карбонилимидазола, ацилгалоиды или смешанные ангидриды. Образование вышеназванной амидной связи может быть осуществлено в результате смешивания реагентов в соответствующем растворителе, при желании в присутствие основания, такого как, например, триэтиламин. Гидроксикарбонильную группу, присутствующую в заместителях R6, R7 и R9, обычно защищают в вышеназванной последовательности реакционных превращений в виде эфира, который, после того как образуется амидная связь, удаляется в результате проведения гидролиза в щелочной среде. Гидроксикарбонильную группу, присутствующую в заместителях R6, R7 и R9, обычно защищают в вышеназванной последовательности реакционных превращений в виде эфира, который, после того как образуется амидная связь, удаляется в результате проведения гидролиза в щелочной среде. Обычно, соединения формулы (I) могут быть также получены путем N-алкилирования промежуточного соединения формулы (V) промежуточным соединением формулы (IV), где W является соответствующей удаляющей группой, такой как, например, галоген, например, фтор, хлор, бром, йод, или в некоторых случаях W может также быть сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси-, бензолсульфонилокси-, трифторметансульфонилокси- и другие аналогичные реакционно-способные удаляющие группы. Эта реакция может быть осуществлена в реакционно-инертном растворителе, в таком,например, как ацетонитрил, 2-пентанол, изобутанол, диметилацетамид или ДМФ и, по желанию, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия, Nметилпирролидон или триэтиламин. Перемешивание может увеличивать скорость реакции. Эта реакция может быть без труда осуществлена при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси. Гидроксикарбонильную группу, присутствующую в заместителях R6, R7 и R9, обычно защищают в вышеназванной последовательности реакционных превращений в виде эфира, который, после того как образуется амидная связь, удаляется в результате проведения гидролиза в щелочной среде. Промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены в результате взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), в котором PG обозначает соответствующую известную специалистам защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, бензил или защитную функциональную группу, удаляемую в результате фотохимической реакции, с кислотой формулы (III) или с ее соответствующей реакционно-способной производной, такой как, например, производные карбонилимидазола, и последующего снятия защиты с образовавшегося таким образом промежуточного продукта,например, удалением защитной группы (PG) известными специалистам методами. Соединения формулы (I) могут быть далее получены путем превращения соединений формулы (I) друг в друга на основе известных специалистам ряда реакций химических превращений. Исходные реагенты и некоторые промежуточные продукты являются известными соединениями, и они производятся промышленностью или могут быть синтезированы по известным методикам, которые хорошо известны специалистам. Например, промежуточные соединения с формулами (II) и (VI) могут быть получены согласно методикам, описанным в заявках WO-99/02156 или WO-00/3746 Фармацевтическая композиция. Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены на основе общего подхода, описанного в заявках WO-99/02156 или WO-00/37461, где описаны промежуточные продукты формулы-3 009464 Соединения формулы (I), полученные на основе вышеописанных процессов, могут быть синтезированы в форме рацемической смеси энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным для специалистов методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереоизомерные формы солей в результате реакции с подходящей хиральной кислотой. Вышеуказанные диастереоизомерные формы солей далее разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют из них щелочью. Альтернативным методом разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) является жидкостная хроматография с хиральной неподвижной фазой. Вышеуказанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных реагентов, при условии, если эта реакция протекает стереоспецифично. Если необходимо получить определенный стереоизомер, предпочтительно, чтобы для синтеза вышеназванного соединения использовались стереоспецифические методы. Эти методы предполагают преимущественно использование энантиомерно чистых исходных реагентов. Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, образующиеся в результате реакции присоединения кислоты или основания, и их стереоизомерные формы обладают свойствами антагонистов 5 НТ 4-рецепторов, как это описано в примере С.1. Более того, соединения формулы (I) проявляют повышенную метаболическую устойчивость, как это описано в примере С.2. Эти свойства повышенной метаболической стабильности позволяют уменьшить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами на уровне энзимов цитохрома Р 450,например, таких как CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 и CYP2C19, и поэтому данные соединения имеют более высокий показатель безопасности лекарственного средства. К тому же, эти свойства повышенной метаболической стабильности дают возможность назначать соединения формулы (I) один раз в день вместо обычного режима приема активного ингредиента от двух до четырех раз в день, делая его,таким образом, более удобным для пациента. Ввиду того, что соединения данного изобретения обладают свойствами антагонистов 5 НТ 4 рецепторов, данные соединения могут обычно использоваться при лечении или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, таких как гипермобильность, синдром раздраженной кишки (СРК), СРК, сопровождающийся преимущественно запором или диареей, болевая и безболевая формы СРК, гиперчувствительность кишки, и для снижения болевых ощущений, связанных с гиперчувствительностью и/или гипермобильностью желудочно-кишечного тракта. Также очевидно, что эти соединения формулы (I) полезны для предупреждения или профилактики состояния нарушенной, затрудненной или ухудшенной желудочной аккомодации, такой как диспепсия. К симптомам диспепсии относятся, например, давление в эпигастральной области, отсутствие аппетита,чувство переполнения, быстрого насыщения, тошнота, рвота, вздутие живота и отрыжка воздухом. Соединения формулы (I) могут быть также использованы для лечения других связанных с 5 НТ 4 рецепторами расстройств, таких как булимия и гиперфагия. Исходя из этих полезных свойств соединений формулы (I) следует, что данное изобретение предлагает также и способ лечения теплокровных животных, включая людей (обычно называемых в тексте пациентами), страдающих желудочно-кишечными заболеваниями, такими как синдром раздраженной кишки (СРК). Следовательно, предлагается способ улучшения состояния пациентов, страдающих от таких проявлений, как гипермобильность, синдром раздраженной кишки (СРК), СРК, сопровождающийся преимущественно запором или диареей, болевая и безболевая формы СРК, гиперчувствительность кишки, и для снижения болевых ощущений, связанных с гиперчувствительностью и/или гипермобильностью желудочно-кишечного тракта. Соединения формулы (I) могут быть, в принципе, использованы для других желудочно-кишечных расстройств, например, связанных с подвижностью верхнего отдела кишечника. В частности, потенциально они могут использоваться при лечении желудочных симптомов болезни желудочно-пищеводного рефлюкса, таких как изжога (включая эпизодическую изжогу, ночную изжогу и изжогу, вызванную приемом пищи). Кроме того, соединения формулы (I), антагонисты 5 НТ 4-рецепторов, могут также быть потенциально использованы для лечения или профилактики гиперчувствительности мочевого пузыря, гиперактивности мочевого пузыря, симптомов нижнего отдела мочевыводящих путей, доброкачественной гипертрофии предстательной железы (ДГП), простатита, гиперрефлексии детрузора, затрудненной дефекации,частого мочеиспускания, никтурии, острых состояний мочевыводящих путей, гиперчувствительности таза, острого недержания мочи, уретрита, простатодинии, цистита, идиопатической гиперчувствительности мочевого пузыря, непроизвольного мочеиспускания или непроизвольного мочеиспускания, связанного с синдромом раздраженной кишки. В связи с этим, может быть выгодным объединение соединений формулы (I), антагонистов 5 НТ 4-рецепторов, с антагонистом альфа-адреноцептора, с таким как алфузосин, индорамин, тамсулозин, доксазосин, теразосин, абаноквил или празосин, для того чтобы получить лекарственные препараты, содержащие как антагонист альфа-адреноцептора, так и антагонист 5 НТ 4 рецептора формулы (I).-4 009464 Следовательно, данное изобретение предлагает использовать соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства и, в частности, использовать соединения формулы (I) для производства лекарственного средства при лечении желудочно-кишечных заболеваний, таких как гипермобильность, СРК,СРК, сопровождающийся преимущественно запором или диареей, болевая и безболевая формы СРК,гиперчувствительность кишки, и для снижения болевых ощущений, связанных с гиперчувствительностью и/или гипермобильностью желудочно-кишечного тракта. При этом предусматривается как профилактика, так и терапевтическое лечение. Ввиду того, что соединения данного изобретения обладают свойствами антагонистов 5 НТ 4 рецепторов, данные соединения могут также быть использованы для лечения или предупреждения связанных с 5 НТ 4-рецепторами расстройств центральной нервной системы (ЦНС) у человека. В частности,соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения различных расстройств ЦНС, включая,но, не ограничивая, наркоманию, расстройства мышления, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие; расстройства поведения, такие как шизофрения, мания, обсессивно-компульсивное расстройство и зависимость от психоактивных средств; расстройства психики, такие как депрессия, маниакальнодепрессивное состояние, кошмары и расстройства панического типа; нарушения регуляции вегетативной функции, такие как повышенное кровяное давление и нарушение сна; навязчивые состояния, включая анорексию и булимию, и психоневрологические расстройства, такие как синдром Жиля де ла Туретта и болезнь Хантингтона. Для приготовления лекарственных препаратов данного изобретения необходимое количество конкретного соединения в форме соли, полученной в результате реакции присоединения основания или кислоты, в качестве активного ингредиента, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы, зависящие от того, в какой форме желательно применение препарата. Желательно, чтобы эти лекарственные препараты находились в единой лекарственной форме, удобной для приема, предпочтительно, перорально, ректально или для парентеральной инъекции. Например, при получении препаратов в виде пероральной лекарственной формы, могут быть использованы любые из обычных фармацевтических сред, такие, например, как вода, гликоли, масла,спирты и другие подобные, в случае пероральных жидких препаратов, такие как суспензии, сиропы,эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества,связующие, разлагающие агенты и тому подобные, в случае порошков - пилюли, капсулы и таблетки. Так как таблетки и капсулы легко принимать внутрь, они представляют наиболее удобную пероральную лекарственную форму, то есть когда, очевидно, используется твердый фармацевтический носитель. Для парентальных составов носитель обычно содержит стерильную воду, по крайней мере, в качестве основного компонента, хотя могут быть введены и другие ингредиенты, например, с целью увеличения растворимости. Растворы для инъекции могут быть приготовлены, например, с использованием носителя,содержащего физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть также приготовлены и суспензии для инъекции с использованием соответствующих жидких носителей, суспендирующих агентов и тому подобных. В составах, удобных для введения через кожу, носитель необязательно содержит промотор всасывания и/или соответствующий увлажнитель, объединенный необязательно с незначительными количествами подходящих добавок любой природы, которые не оказывают значительного отрицательного воздействия на кожу. Вышеназванные добавки могут облегчать применение лекарственного препарата на коже и/или могут быть полезными при получении желаемых составов. Эти составы могут применяться различными способами, например, в качестве трансдермальной повязки на место введения, в качестве мази. Соли соединения формулы (I),полученные в результате реакции присоединения кислоты, благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с солями в соответствующей основной форме, являются, очевидно, более удобными для приготовления водных составов. Для удобства приема лекарства и постоянства величины дозы лучше всего готовить вышеназванные лекарственные препараты в виде разовой дозы для облегчения приема лекарства и единообразия дозы. Термин разовая доза, применяемый в данном описании и пунктах формулы изобретения, относится к физически обособленным дозам, удобным для использования в качестве разовых доз, причем каждая доза содержит предварительно рассчитанное количество активного ингредиента для достижения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких разовых доз являются таблетки (включая таблетки с насечками и таблетки, покрытые оболочкой),капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, мерные чайные и столовые ложечки и тому подобные, и меньшие по величине кратные им дозы. Для перорального применения эти лекарственные препараты могут использоваться в виде твердых лекарственных форм, например, таблеток (как в формах только для глотания, так и для разжевывания),капсул или капсулированных гелей, полученных традиционными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие агенты (например, пептизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); скользящие вещества (например, стеарат магния,тальк или силикагель); разлагающие вещества (например, картофельный крахмал или натрийкрахмалг-5 009464 ликолят); или увлажнители (например, натрийлаурилсульфат). На эти таблетки могут быть нанесены покрытия хорошо известными для специалистов методами. Жидкие лекарственные формы могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий,или они могут быть использованы в качестве сухого продукта для получения состава с водой или другими удобными растворителями перед его применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными методами с фармацевтически приемлемыми различными добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или гуммиарабик); неводные растворители (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт); и консерванты(например, метил- или пропилпараоксибензоаты или сорбиновая кислота). Фармацевтически приемлемые подслащивающие вещества в основном включают по крайней мере один сильный подсластитель, такой как сахарин, натриевая или кальциевая соли сахарина, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, элитам, дигидрохалконовый подсластитель, монелин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосукроза), предпочтительнее сахарин и натриевая или кальциевая соли сахарина, и, необязательно, сахарозаменители, такие как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальтит, глюкоза, гидрированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед. Сильные подсластители удобно применять в низких концентрациях. Например, в случае натриевой соли сахарина ее концентрация может изменяться в интервале от 0,04 до 0,1% (мас./об.), считая на суммарный объем готового препарата, и она должна быть предпочтительно около 0,6% в препаратах с низкой дозой и около 0,08% в препаратах с высокой дозой. Сахарозаменители могут эффективно использоваться в больших количествах в диапазоне от около 10 до примерно 35%, предпочтительно от 10 до 15%(мас./об.). Фармацевтически приемлемые вкусовые добавки для маскирования горького вкуса ингредиентов в препаратах с низкой разовой дозой включают, предпочтительно, добавки с фруктовым вкусом, такие как добавки с вишневым, малиновым, черносмородиновым или клубничным вкусом. Может давать очень хорошие результаты комбинация двух вкусовых добавок. Для препаратов с высокой разовой дозой могут потребоваться более сильные вкусовые добавки, такие как карамель шоколадная, мята освежающая, фантазия и тому подобные, фармацевтически приемлемые сильные вкусовые добавки. Содержание каждой вкусовой добавки в готовом препарате может изменяться в интервале концентраций от 0,05 до 1%(мас./об.). Хорошие результаты дает использование комбинации вышеприведенных сильных вкусовых добавок. Предпочтительно, чтобы применяемая вкусовая добавка не подвергалась каким-либо изменениям и не теряла вкуса при приготовлении лекарственного препарата в кислой среде. Составы данного изобретения могут необязательно содержать вещества, обладающие свойствами подавления газов, такие как симетикон, альфа-D-галактосидаза и тому подобные. Соединения данного изобретения могут быть также приготовлены как медленно растворимые препараты. Такие препараты пролонгированного действия могут вводиться в результате имплантации (например, подкожно или внутримышечно) или в результате внутримышечных инъекций. Поэтому эти соединения могут быть совмещены в лекарственной форме, например, с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в соответствующем масле) или с ионообменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например, в виде труднорастворимой соли. Соединения данного изобретения могут быть легко превращены в лекарственную форму для парентерального введения в виде инъекции, внутривенной, внутримышечной или подкожной, например, путем болюс-инъекции или непрерывной внутривенной инфузии. Лекарственные формы для инъекций могут быть представлены в форме разовой дозы, например, в ампулах или многодозовых флаконах, с добавлением консерванта. Эти составы могут использоваться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать структурирующие агенты, такие как изотонирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие. В качестве одного из вариантов активный ингредиент может находиться до использования в форме порошка для совмещения с подходящим растворителем, например, стерильной апирогенной водой. Соединения данного изобретения могут также вводиться в составы для ректального применения,такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие традиционные суппозиторные основы, как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения соединения данного изобретения могут быть использованы, например, в виде жидкого спрея, порошка или в форме капель. Обычно предполагается, что терапевтически эффективное количество лекарственного средства должно находиться в пределах от примерно 0,0001 до примерно 1 мг/кг массы тела, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 0,5 мг/кг массы тела. Экспериментальная часть В приведенных далее методиках используются следующие сокращения: "АЦН" - ацетонитрил;"ТГФ" - тетрагидрофуран; "ДХМ" - дихлорметан; "ДИПЭ" - диизопропиловый эфир; "ДМФ" диметилформамид; "ДМА" - диметилацетамид. Для некоторых химических веществ используются химические формулы, например, NaOH для гидроксида натрия, Na2CO3 для карбоната натрия, K2CO3 для кар-6 009464 боната калия, CuO для оксида меди(II), NaNO2 для нитрита натрия, CH2Cl2 для дихлорметана, CH3OH для метанола, NH3 для аммиака, HCl для хлористо-водородной кислоты, NaBF4 для тетрафторбората натрия.Chiralcel AD - это материал хиральной неподвижной фазы в хроматографической колонке, поставляемый фирмой Daicel Chemical Industries, LTd, Япония. А. Получение промежуточных соединений. Пример А.1. а) Получение промежуточного соединения (1)K2CO3 (0,396 моль) в 2-пропаноне (360 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали и испаряли растворитель. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали, растворитель испаряли и очищали в хроматографической колонке, заполненной силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат от 80/20 до 70/30), получая в результате промежуточное соединение (1).b) Получение промежуточного соединения (2) Смесь промежуточного соединения (1) (0,1129 моль) в смеси 2 н. раствора NaOH (370 мл) и ТГФ(370 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. ТГФ испаряли, и смесь подкисляли 12 н. HCl. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая в результате 21,9 г промежуточного соединения (2) (т.пл. 74 С). Пример А.2. а) Получение промежуточного соединения (3) Смесь метилового эфира 2,3-диокси-4-метилбензойной кислоты (1,2 моль), 1,3-дибромпропана (152 мл) и K2CO3 (380 г) в 2-пропаноне (2500 мл) смешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и фильтрат испаряли, получая в результате 300 г промежуточного соединения (3).b) Получение промежуточного соединения (4) Смесь промежуточного соединения (3) (1,12 моль) в NaOH (2 М) (1800 мл) и ТГФ (500 мл) смешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и испаряли органический растворитель. Водный концентрат подкисляли HCl и отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали его водой и сушили, получая в результате 403 г промежуточного соединения (4). Пример А.3. а) Получение промежуточного соединения (5) Смесь метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,3 моль), 1,3-дибромпропана(0,42 моль) и K2CO3 (0,66 моль) в 2-пропаноне (500 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч, затем фильтровали в горячем виде и фильтрат испаряли. Осадок очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ). Собирали нужные фракции и растворитель испаряли. Добавляли толуол и азеотропно испаряли на роторном испарителе, получая в результате 69 г метил 8-хлор-3,4-дигидрокси-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксилата (промежуточное соединение 5).b) Получение промежуточного соединения (6) Смесь промежуточного соединения (5) (0,25 моль) и KOH (1 моль) в воде (650 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, подкисляли HCl, и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая в результате 48 г 8 хлор-3,4-дигидро-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 6). Пример А.4. а) Получение промежуточного соединения (7) Смесь метилового эфира 2,3-дигидрокси-4-метоксибензойной кислоты (0,45 моль), 1,3 дибромпропана (0,72 моль), K2CO3 (155 г) и CuO (3,6 г) в ДМФ (2500 мл) перемешивали при температуре от 120 до 130 С в течение 7 ч, охлаждали и фильтровали. Растворитель испаряли. Добавляли HCl (0,5 н. водный раствор, 1000 мл). Смесь дважды экстрагировали ДХМ (750 мл). Органический слой отделяли,сушили, фильтровали и растворитель испаряли. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат/ДХМ 70/30/15). Чистые фракции объединяли и испаряли растворитель. Выкристаллизовывали осадок из ДИПЭ, получая в результате метил-3,4-дигидро-9 метокси-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксилат (промежуточное соединение 7).b) Получение промежуточного соединения (8) Раствор NaOH (500 мл, 2 н.) добавляли к раствору промежуточного соединения (7) в ТГФ (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Часть растворителя испаряли. Остаток экстрагировали ДХМ. Смесь разделяли на слои. Водный слой подкисляли концентрированным раствором HCl до значений pH от 1 до 2. Твердую фазу отфильтровывали, промывали водой и высушивали,получая в результате 35,5 г 9-метокси-3,4-дигидро-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 8). Пример А.5. а) Получение промежуточного соединения (9) Смесь метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,49 моль), в уксусной кислоте(2000 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником. Добавляли по каплям раствор Nхлорсукцинимида (0,49 моль) в уксусной кислоте (600 мл) с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. По каплям приливали дополнительно раствор N-хлорсукцинимида (0,075 моль) в уксусной кислоте (100 мл) с обратным холодильником. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником, затем охлаждали и переливали в воду (500 мл). Осадок экстрагировали толуолом (3 раза). Отделенный органический слой промывали водой, сушили и упаривали. Выкристаллизовывали осадок из ДИПЭ и петролейного эфира, получая в результате 70 г промежуточного соединения (9).b) Получение промежуточного соединения (10) Смесь промежуточного соединения (9) (0,3 моль), 1,3-дибромпропана (0,35 моль) и K2CO3 (0,7 моль) в 2-пропаноне (1000 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (2000 мл) и дважды экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой промывали водой, сушили и испаряли растворитель. Остаток выкристаллизовывали из ДИПЭ и бензина, получая в результате 55 г промежуточного соединения (10). с) Получение промежуточного соединения (11) Смесь промежуточного соединения (10) (0,2 моль) и KOH (1 моль) в воде (1000 мл) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали, подкислялиHCl и отфильтровывали образовавшийся осадок, промывали его водой, сушили, получая в результате 46 г промежуточного соединения (11). Пример А.6. а) Получение промежуточного соединения (12) Смесь метилового эфира 5-хлор-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,1 моль) в уксусной кислоте(250 мл) и N-бромсукцинимида (0,11 моль) перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и вливали в воду (500 мл). Осадок отфильтровывали и сушили,получая в результате 23 г промежуточного соединения (12).b) Получение промежуточного соединения (13) Смесь промежуточного соединения (12) (0,7 моль), 1,3-дибромпропана (0,94 моль) и K2CO3 (1,55 моль) в 2-пропаноне (1300 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель испаряли. Остаток отверждали в петролейном эфире, фильтровали и сушили, получая в результате 240 г промежуточного соединения (13). с) Получение промежуточного продукта (14) Смесь промежуточного продукта (13) (0,053 моль) и KOH (0,2 моль) в воде (160 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 90 мин. Реакционную смесь охлаждали и водный слой подвергали экстракции ДХМ. Водный слой подкисляли HCl, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили, получая в результате 13 г промежуточного соединения (14). Пример А.7. а) Получение промежуточного соединения (15) Смесь метилового эфира 5-нитро-2,3-дигидроксибензойной кислоты (0,3 моль), K2CO3 (0,66 моль),1,3-дибромпропана (0,42 моль) и бромида тетра-н-бутиламмония (4,5 г) в 2-пропаноне (900 мл) и ДМА(600 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре и затем фильтровали. Растворитель испаряли, а остаток распределяли между водой и ДХМ. Отделенный органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Осадок суспендировали в ДИПЭ, фильтровали, сушили и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH 98/2), получая в результате 33,5 г промежуточного соединения (15).b) Получение промежуточного соединения (16) Смесь промежуточного соединения (15) (0,11 моль) в ТГФ (250 мл) гидрировали на катализаторе,содержащем 10% палладия на угле (3 г), в присутствии раствора тиофена (1 мл). После поглощения во-9 009464 дорода (3 экв.) отфильтровывали катализатор на фильтрующем материале марки "Dicalite", а фильтрат концентрировали, получая в результате 24,7 г промежуточного соединения (16). с) Получение промежуточного соединения (17) Промежуточное соединение (16) (0,0448 моль) добавляли с осторожностью небольшими порциями при температуре 5 С к смеси концентрированной HCl (10 мл) в воде (10 мл). Смесь охлаждали до 0 С. При температуре 0 С по каплям добавляли раствор NaNO2 (0,048 моль) в воде (10 мл). Смесь перемешивали при температуре от 0 до 5 С в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат охлаждали до 0 С, затем добавляли раствор NaBF4 (0,076 моль) в воде (20 мл). Смесь перемешивали при 0 С в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством воды, затем смесью диэтилового эфира и воды (50/50), затем диэтиловым эфиром и сушили при комнатной температуре под вакуумом, в результате получая 12,10 г промежуточного соединения (17).d) Получение промежуточного соединения (18) Смесь промежуточного соединения (17) (0,0387 моль) и фторида натрия (0,1549 моль) в толуоле(120 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали. Фильтрат промывали толуолом и испаряли досуха. Остаток переносили в ДХМ. Растворитель испаряли досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ДХМ), получая в результате 2,8 г промежуточного соединения (18). е) Получение промежуточного соединения (19) Смесь промежуточного соединения (18) (0,0124 моль) в растворе NaOH (2 н., 25 мл) и ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ испаряли и добавляли этилацетат. Смесь подвергали экстракции этилацетатом, затем подкисляли HCl до pH 2. Осадок отфильтровывали, промывали водой, затем диэтиловым эфиром и сушили, получая в результате 2,16 г промежуточного соединения (19). Пример А.8. Получение промежуточного соединения (20) Смесь 1,1-диметилэтил(транс)-3-гидрокси-4-(фенилметил)амино]метил]-1-пиперидинкарбоксилата [описанный в заявке WO-00/37461 в качестве промежуточного продукта (1-d)] (0,023 моль) в метаноле (100 мл) гидрировали на катализаторе, содержащем 10% палладия на угле (1 г). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат испаряли. Остаток отверждали в смеси ДИПЭ+АЦН, отфильтровывали и сушили, получая в результате 4 г 1,1-диметилэтил(транс)-4(аминометил)-3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 20, т.пл. 178 С). Пример А.9. а) Получение промежуточного соединения (21) 1,1-Диметилэтил-(транс)-3-гидрокси-4-(фенилметил)амино]метил]-1-пиперидинкарбоксилат [описанный в заявке WO-00/37461 в качестве промежуточного продукта (1-d)] (2,73 моль) отделяли и очищали хиральной колоночной хроматографией на Chiralcel AD (элюент: гексан/этанол 80/20). Нужные фракции собирали и испаряли растворитель. Добавляли толуол и азеотропно испаряли на роторном испаритеb) Получение промежуточного соединения (22) Смесь промежуточного продукта (21) (0,028 моль) в метаноле гидрировали на катализаторе, содержащем 10% палладия на угле (2 г). После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали, и фильтрат испаряли, получая в результате 4,7 г 1,1-диметилэтил (3S-транс)-4-(аминометил)-3-гидрокси-1 пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение (22;[]D20=+4,37 (с=24,03 мг/5 мл в СН 3 ОН). Пример А.10. а) Получение промежуточного соединения (23)[описанный в заявке WO-00/37461 в качестве промежуточного соединения (1-c)] (0,27 моль) в ТГФ (1300 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли йодистый метил (0,54 моль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин. Добавляли небольшое количество воды. Испаряли растворитель и остаток распределяли между водой и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали, и органический слой испаряли, получая в результате 1-диметилэтил транс-4-(4 метилфенил)сульфонил]окси]метил]-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 23).b) Получение промежуточного соединения (24) Смесь промежуточного соединения (23) (0,065 моль) в ТГФ (250 мл) обрабатывали жидким NH3 в автоклаве при 125 С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат испаряли. Остаток распределяли между 5% водным раствором NaOH и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали, и растворитель испаряли, получая в результате 16 г 1,1-диметилэтил-(транс)-4-(аминометил)-3 метокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение (24. Пример А.11. а) Получение промежуточного соединения (25) (3S-транс) Смесь промежуточного соединения (2) (0,336 моль) и триэтиламина (0,4 моль) в ДХМ (1000 мл) перемешивали при 5 С, затем по каплям добавляли этилхлороформиат (0,35 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси добавляли раствор промежуточного соединения (22) (83 г) в ДХМ (1000 мл) при 5 С, затем реакционной смеси давали возможность остынуть до комнатной температуры и промывали ее водой. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и испаряли растворитель, получая в результате 150 г промежуточного соединения (25).b) Получение промежуточного соединения (26) (3S-транс) Смесь промежуточного соединения (25) (0,336 моль) в 2-пропаноле, насыщенном HCl (160 мл), и 2 пропаноле (1400 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель испаряли, и остаток переносили в смесь ДХМ и небольшого количества метанола. Смесь промывали водным раствором аммиака, и органический слой отделяли, сушили, фильтровали. Растворитель испаряли, получая в результате 71 г промежуточного продукта (26).- 11009464 Таблица I-1 Промежуточные соединения (27)-(36) были получены согласно такой же методике, как и используемой в примере А.11 В. Получение целевых соединений. Пример В.1. а) Получение промежуточного соединения (37) Смесь промежуточного соединения (27) (0,0156 моль), этилого эфира 2-(3-хлорпропокси)бензойной кислоты (0,0187 моль) и K2CO3 (0,037 моль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи, выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и растворитель испаряли. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5).- 12009464 Собирали чистые фракции и испаряли растворитель, получая в результате промежуточное соединение (37) (т.пл. 116 С). Моногидрат гидроксида лития (0,0113 моль) добавляли при комнатной температуре к смеси промежуточного соединения (38) (0,0056 моль) в ТГФ (30 мл) и воды (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТГФ испаряли. Смесь подкисляли HCl (3 н.) и подвергали экстракции ДХМ. Органический слой отделяли, сушили, фильтровали и испаряли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/1, затем элюент:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 70/30/2), получая в результате соединение (1) (т.пл. 114 С). В табл. F-1 приводится список соединений, которые были получены согласно методике, использованной в примере В.1, в результате взаимодействия промежуточных соединений (26)-(36) с одним из следующих соединений: метиловый эфир 4-(4-хлорбутокси)бензойной кислоты, метиловый эфир 4-(4 хлорэтокси)бензойной кислоты, этиловый эфир 3-(3-хлорпропокси)бензойной кислоты, этиловый эфир 4-(3-хлорпропокси)бензойной кислоты или этиловый эфир 2-(3-хлорпропокси)бензойной кислоты. Таблица F-l Фармакологические примеры Пример С.1. Антагонизм к 5 НТ 4-рецепторам. Клетки h5-НТ 4b-НЕК 293 клона 9 культивировали в чашках Петри диаметром 150 мм и дважды отмывались холодным ФСБ. Затем клетки соскабливали из чашек и суспендировали в 50 мМ трис-HCl буфере, pH 7,4, и собирали центрифугированием при 23500 об./мин в течение 10 мин. Осадок ресуспендировали в 5 мМ трис-HCl буфере, pH 7,4 и гомогенизировали с помощью гомогенизатора Ultra Turrax. Мембраны клеток собирали центрифугированием при 30000 об./мин в течение 20 мин, ресуспендировали в 50 мМ трис-HCl буфере, pH 7,4, и хранили при -80 С. Для эксперимента, образцы смесей (0,5 мл) содержали 50 мкл меченого тритием лиганда (5-НТ 4 антагонист [3H]GR113808 0,1 нмоль) и 0,4 мл приготовленных мембран (15 мкг белка/мл). Для общего связывания добавляли 50 мкл 10% ДМСО. Для определения неспецифического связывания добавляли 50 мкл 1 мкМ (+)-транс-(1-бутил-3-гидрокси-4 пиперидинил)метил 8-амино-7-хлор-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-карбоксилат (патентованный 5 НТ 4 агонист компании Janssen Pharmaceutica). В качестве буфера для [3H]GR113808 использовали 50 мМ HEPES-NaOH, pH 7,4. Смесь инкубировали в течение 30 мин при 25 С. Инкубация завершалась фильтрацией через Unifilter 96 GF/B, предварительно смоченный в 0,1% полиэтиленимине с последующим шестикратным отмыванием 50 мМ HEPESNaOH, pH 7,4. Были вычислены изотермы связывания концентрации лиганда (равносторонняя гипербола) на основе нелинейного регрессионного анализа и pIC50 данные для всех протестированных соединений приведены ниже в табл. С.1. Таблица С.1 Данные по антагонизму к 5 НТ 4-рецепторам Пример С.2. Метаболическая стабильность. Субклеточные тканевые препараты готовили в соответствии с методом Gorrod et al. (Xenobiotica 5:453-462, 1975), используя разделение на центрифуге после механической гомогенизации ткани. Ткань печени обмывали ледяным 0,1 М трис-HCl (pH 7,4) буфером для удаления избытка крови. Ткань высушивали промокательной бумагой, взвешивали и крупно измельчали хирургическими ножницами. Кусочки ткани гомогенизировали в 3 объемах ледяного 0,1 М фосфатного буфера (pH 7,4). Гомогенаты ткани центрифугировали при 9000g в течение 20 мин при 4 С. Образовавшийся супернатант хранили при -80 С и обозначали как 'S9'. Фракция S9 может быть далее отцентрифугирована при 100000g в течение 60 мин (4 С). Образовавшийся супернатант тщательно аспирировали, разделяли на аликвоты и обозначали их как 'цитозоль'. Осадок после центрифугирования ресуспендировали в 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,4) до конечного объема 1 мл на 0,5 г веса исходной ткани и обозначали как 'микросомы'. Все субклеточные фракции разделяли на аликвоты, немедленно замораживали в жидком азоте и хранили до использования при -80 С. Для образцов, которые должны были быть подвергнуты тесту, инкубационная смесь содержала фосфатно-солевой буфер ФСБ (0,1 М), соединение (5 мМ), микросомы (1 мг/мл) и НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)-генерирующую систему (0,8 мМ глюкозо-6-фосфат, 0,8 мМ хлорид магния и 0,8 единиц глюкозо-6-фосфатдегидрогиназы). Контрольные образцы содержали аналогичный материал,но микросомы заменяли на инактивированные микросомы в результате тепловой обработки (10 мин при 95 С). Извлечение соединений в контрольных образцах всегда составляло 100%. Смеси предварительно инкубировали в течение 5 мин при 37 С. Реакцию начинали при значении времени ноль (t=0) путем добавления 0,8 мМ НАДФ и образцы инкубировали в течение 60 мин (t=60). Реакцию прерывали путем добавления 2 объемов ДМСО. Затем образцы центрифугировали в течение 10 мин при 900g и супернатанты хранили до проведения анализов при комнатной температуре не более чем 24 ч. Все инкубирования осуществлялись дважды. Анализ супернатантов осуществлялся методом ЖХ-МС. Элюирование образцов проводили в колонке Xterra MS C18 (504,6 мм, 5 мкм, Waters, US). Использовали систему для ВЭЖХ An Alliance 2790 (поставщик: Waters, США). Элюирование осуществляли буфером А (25 мМ ацетата аммония (pH 5,2) в Н 2O/ацетонитриле (95/5, причем в качестве растворителя В использовался ацетонитрил, а растворителя С - метанол при скорости движения элюента 2,4 мл/мин. Используемый градиент увеличивал концентрацию органической фазы от 0 до выше 50% В и 50% С через 5 мин, и до 100% В через 1 мин по линейной зависимости и концентрация органической фазы поддерживалась постоянной в течение дополнительных 1,5 мин. Суммарный вводимый объем образца составлял 25 мкл. В качестве детектора использовался трехстадийный квадрупольный масс-спектрометр Quatro с источником ионизации электрораспылением. Устанавливали температуру источника и десольватации 120 и 350 С соответственно и в качестве распылителя и осушающего газа использовали азот. Данные собирали в режиме сканирования положительных ионов. Разность потенциалов на конусе устанавливали 10 В,время задержки составляло 1 с. Метаболическую стабильность выражали как % метаболизма соединения после 60 мин инкубации в присутствии активных микросом (Е(act (в качестве примера приведено уравнение)% метаболизма соединения после 60 мин ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещенного гидроксикарбонилфенилом формулы (I) их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные и основно-аддитивные соли,в которых -Rl-R2- является двухвалентным радикалом формулыR5 представляет водород или C1-6 алкил, и радикал -OR5, расположенный в 3- или 4-положении молекулы пиперидина;L представляет радикал формулы где Alk обозначает С 1-12 алкандиил; иX представляет О; арил представляет фенил, замещенный гидроксикарбонилом. 2. Соединение по п.1, в котором радикал -OR5 находится в 3-положении пиперидинового кольца,имеющего транс-конфигурацию. 3. Соединение по п.2, в котором абсолютной конфигурацией указанного пиперидинового кольца является (3S, 4S). 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором L представляет радикал формулы (b-2), где Alk обозначает С 1-4 алкандиил и R7 является арилом; где арил обозначает фенил, замещенный гидроксикарбонилом. 5. Соединение по п.4, в котором Alk обозначает 1,3-пропандиил или 1,4-бутандиил. 6. Соединение по п.5, в котором R7 является арилом, где арил обозначает фенил, замещенный гидроксикарбонилом, находящимся в 3- или 4-положении фенила. 7. Фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечных расстройств, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения, указанного в любом из пп.1-6. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, в котором терапевтически активное количество соединения, указанного в любом из пп.1-6, тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных расстройств, выбранных из гиперподвижности, синдрома раздраженной толстой- 16009464 кишки (СРК), СРК, сопровождающегося преимущественно запором или диареей болевой и безболевой формы СРК, гиперчувствительности кишки и для снижения болевых ощущений, связанных с гиперчувствительностью и/или гипермобильностью желудочно-кишечного тракта. 10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, в котором: а) промежуточное соединение формулы (IV) N-алкилируют промежуточным соединением формулы где в вышеприведенных схемах реакций радикалы -R1-R2-, R3, R4, R5 и L имеют значения, определенные в п.1 и W является соответствующей уходящей группой; и с) соединения формулы (I) превращают друг в друга, используя хорошо известные специалистам реакции химических превращений; или, если необходимо, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в результате взаимодействия со щелочью в свободную основную форму; и,если необходимо, получая из них стереохимические изомерные формы.

МПК / Метки

МПК: C07D 405/12, A61P 1/00

Метки: пиперидина, гидроксикарбонилфенилом, бензамиды, 5нт4-рецепторов, качестве, 4-(аминометил, антагонистов, замещённого

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/18-9464-benzamidy-4-aminometil-piperidina-zameshhyonnogo-gidroksikarbonilfenilom-v-kachestve-antagonistov-5nt4-receptorov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Бензамиды 4-(аминометил) пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт4-рецепторов</a>

Похожие патенты