3-арилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины – антагонисты серото­ниновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения

Есть еще 10 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Замещенные 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

Рисунок 1

где Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, C1-C3 алкилом, C1-C5 алкоксигруппой, ди(C1-C3 алкил)амино, или тиенил, или пиридинил;

R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C3 алкил или фенил;

R4 представляет собой атом водорода; C1-C5 алкил; C1-C5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(C1-C3 алкил)аминогруппой; C1-C3 алкилтиогруппу, исключая

5,7-диметил-3-(фенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин;

5,7-диметил-3-тозилпиразоло[1,5-а]пиримидин;

5-метил-3-(фенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин.

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

Рисунок 2

где R4 представляет собой атом водорода; C1-C5 алкил; C1-C5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(C1-C3 алкил)аминогруппой; C1-C3 алкилтиогруппу;

R5 представляет собой атом водорода или один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранных из C1-C3 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, или замещенной аминогруппы, или атома галогена.

3. Соединения по п.2, представляющие собой

5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2),

5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3),

5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4),

5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(5),

5,7-диметил-3-фенилсульфонил-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(6),

5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(7),

5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(8),

5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(9),

5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(10),

5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(11),

5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(12)

или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты

Рисунок 3

Рисунок 4

4. Способ получения замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие 3-амино-4-сульфонил-2H-пиразолов общей формулы 2 с соответствующими β-дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции

Рисунок 5

где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1.

5. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 по любому из пп.1-3.

6. Применение замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в качестве лекарственной субстанции для фармацевтических композиций или лекарственных препаратов, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая замещенный 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в фармацевтически эффективном количестве.

8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, включающий смешивание замещенного 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1 по любому из пп.1-3 с инертным наполнителем и/или растворителем.

9. Лекарственный препарат, обладающий свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ6 рецепторов, предназначенный для лечения или предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав замещенный 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1 по любому из пп.1-3 или фармацевтическую композицию по п.7 в эффективном количестве.

10. Способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, заключающийся в введении теплокровному животному или человеку замещенного 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1 по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.7 в эффективном количестве.

Текст

Смотреть все

3-АРИЛСУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТ 6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ(RU), Иващенко Александр Васильевич (US), Савчук Николай Филиппович (RU) Настоящее изобретение относится к новым 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам и способам их получения и применения для лечения и предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с нарушением активации серотониновых 5-HT6 рецепторов. В соединениях общей формулы 1Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, С 1-С 3 алкилом, С 1 С 5 алкоксигруппой, ди(С 1-С 3 алкил)амино, или тиенил, или пиридинил; R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, С 1-С 3 алкил или фенил; R4 представляет собой атом водорода; С 1-С 5 алкил; С 1-С 5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(С 1 С 3 алкил)аминогруппой; С 1-С 3 алкилтиогруппу.Zhurnal Organichonoi ta Farmatsevtichnoi Khimii,2006, 4(3), 62-68, соединения с per.861209-12-3P, 958228-97-2P. Найдено из базы данных ACS on STN, Chem. Abstr.l48:111640 Область техники Данное изобретение относится к новым 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам, к новым антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов, к новым лекарственным субстанциям, фармацевтическим композициям, лекарственным препаратам и способам их получения и применения. Более конкретно настоящее изобретение относится к антагонистам серотониновых 5-HT6 рецепторов - замещенным 3 арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинам, лекарственным субстанциям и фармацевтическим композициям, содержащим лекарственные субстанции в виде указанных соединений, а также к способу лечения и предупреждения развития различных заболеваний центральной нервной системы, в том числе когнитивных и нейродегенеративных заболеваний. В основе фармакологического эффекта новых лекарственных субстанций лежит их способность антагонистически взаимодействовать с серотониновыми 5-HT6 рецепторами, играющими важную роль для лечения заболеваний ЦНС, в частности болезни Альцгеймера(БА), болезни Гангтинтона, шизофрении, других нейродегенеративных заболеваний, когнитивных расстройств и ожирения. Предшествующий уровень техники Использование эффективных и селективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов для лечения заболеваний ЦНС, в частности шизофрении, БА и других нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств, является перспективным направлением для получения новых лекарств [HolenzJ., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc Today. 2006; 11:283-299]. Эти рецепторы у млекопитающих находятся исключительно в центральной нервной системе (ЦНС), причем,главным образом, в участках головного мозга, ответственных за обучение и память [Ge'rard С., MartresM.-P., Lefevre K., Miquel M.-C., Verge' D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immunolocalisation of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system Brain Research. 1997; 746:207-219]. Кроме того, показано [Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology. 2001; 25:662-668], что 5-HT6 рецепторы являются модуляторами нескольких нейромедиаторных систем, включая холинэргическую, норадренэргическую, глутаматэргическую и допаминэргическую. Учитывая фундаментальную роль этих систем в нормальных когнитивных процессах, а также их дисфункцию при нейродегенерации, становится очевидной исключительная роль 5-HT6 рецепторов в формировании нормальной или "патологической" памяти. В большом числе современных работ показано, что блокирование 5-HT6 рецепторов приводит к значительному усилению консолидации памяти в различных животных моделях обучения-запоминания-воспроизведения [Foley A.G., Murphy K.J., Hirstnovel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. Также показано значительное улучшение когнитивных функций у старых крыс в модели водного лабиринта Моррисона при воздействии антагонистом 5-HT6 рецепторовand ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. В последнее время достигнуто не только более глубокое понимание роли 5-HT6 рецепторов в когнитивных процессах,но более четкое формирование представлений о возможных фармакофорных свойствах их антагонистов[Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283299]. Это привело к созданию высокоаффинных селективных лигандов ("молекулярных инструментов"),а затем и клинических кандидатов. В настоящее время ряд антагонистов 5-HT6 рецепторов находятся на разных стадиях клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения БА, болезни Гангтинтона, шизофрении (антипсихотики) и других нейродегенеративных и когнитивных заболеваний (табл. 1) [http://integrity.prous.com]. Таблица 1 Антагонисты 5-HT6 рецепторов как лекарственные кандидаты Еще одним привлекательным свойством антагонистов 5-HT6 рецепторов является их способность подавлять аппетит, что может привести к созданию на их основе принципиально новых средств для понижения избыточного веса и ожирения [Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptor ligands and the treatment of obesity. Curr. Opin. Investig. Drugs. 2004; 5:377-388]. Этот эффект подтвержден во многих исследованиях [Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc. Today. 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-HT6 receptor. Drug Future. 2005; 30:479-495], его механизм основан на подавлении антагонистами 5-HT6 рецепторов сигналинга гамма-аминомасляной кислоты и увеличении выброса альфа-меланоцитстимулирующего гормона, что в конечном итоге приводит к уменьшению потребности в пище [Woolley M.L. 5-ht6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004; 3:59-79]. В настоящее время два антагониста 5-HT6 рецепторов находятся на первой стадии клинических испытаний как лекарственные кандидаты для лечения избыточного веса (табл. 1)[http://integrity.prous.com]. В этой связи поиск селективных и эффективных антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов представляется оригинальным и перспективным подходом к созданию новых лекарственных препаратов для лечения широкого круга неврологических и нейродегенеративных заболеваний и когнитивных расстройств. В литературе имеется значительное число публикаций, посвященных различным биологически активным сульфонилпроизводным азагетероциклов, в том числе лигандам серотониновых рецепторов. Так,например, известны замещенные 1-(2-аминоэтил)-4-арилсульфонилпиразолы общей формулы А 1, как лиганды серотониновых 5-HT2C рецепторов [WO 2003057674 А 1] и 7-амино-3-сульфонилпиразоло[1,5-2 017817 а]пиримидины общей формулы А 2, как антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов [ЕР 941994 А 1,1999]A1: Ar = алкил, арил; R1 и R2 = H, OH, алкил, алкокси; R3 и R4 = H, алкил, арил. А 2: Ar = арил, гетероциклил; R1 = H, алкил, алкилтио; R2 = H, алкил, галоген; R3 = H, алкил, гидроксиалкил; R4 и R5 = H; NR4R5 = пиперазинил. С целью разработки новых высокоэффективных нейропротекторных лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие исследования в ряду замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов, найдены новые лекарственные субстанции, представляющие собой антагонисты 5-HT6 рецепторов. Раскрытие изобретения Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения."Агонисты" означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки."Азагетероцикл" означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота. Азагетероцикл может иметь один или более "заместитель циклической" системы. "Алкил" означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько "низших алкильных" заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей ("алкильных заместителей"), включая галоген,алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси,алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарилциклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарилгетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, RkaRk+1aNC(=S)-, RkaRk+1aNSO2, где Rka и Rk+1a независимо друг от друга представляют собой "заместители аминогруппы", например атом водорода, алкил, арил,аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rka и Rk+1a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rka и Rk+1a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными "алкильными заместителями" являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или RkaRk+1aN-, RkaRk+1aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Алкилоксиалкил" означает алкил-O-алкилгруппу, в которой алкильные группы независимы друг от друга и определены в данном разделе. Предпочтительными алкилоксиалкильными группами являются метоксиэтил, этоксиметил, н-бутоксиметил, метоксипропил и изопропилоксиэтил."Алкилтио или алкилсульфанил" означает алкил-S-группу, в которой алкильная группа определена в данном разделе."Алкилокси" означает алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительными алкилоксигруппами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутокси."Антагонисты" означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала."Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом."Арилсульфонил" означает арил-SO2-группу, в которой значение арил определено в данном разделе."Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка "аза","окса" или "тиа" перед "гетероарил" означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота находящийся в гетероариле может быть окисленным доN-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил,тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил,пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил,бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридин, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др. "Гетероциклил" означает ароматическую или неароматическую насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот,кислород, сера. Приставка "аза", "окса" или "тиа" перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько "заместителей циклической системы", которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или Sдиоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидин, пирролидин, пиперазин, морфолин,тиоморфолин, тиазолидин, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен и др."Гидрат" означает сольват, в котором вода является молекулой или молекулами растворителя."Гидроксиалкил" означает НО-алкилгруппу, в которой алкил определен в данном разделе."Заместитель" означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду (фрагменту),например "заместитель алкильный", "заместитель аминогруппы", "заместитель карбамоильный", "заместитель циклической системы". "Лекарственная субстанция" (лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Лекарственное средство (препарат)" - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. "Лиганды" (от латинского ligo - связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал."Низший алкил" означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода."Терапевтический коктейль" представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания."Фармацевтическая композиция" обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей,вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты,загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза,метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органиче-4 017817 ские сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального,внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала,одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы,пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные,внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Фармацевтически приемлемая соль" означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты,нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты,пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин,трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин,орнитин и аргинин. Предметом настоящего изобретения являются новые замещенные 3-арилсульфонилпиразоло[1,5 а]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где Ar представляет собой фенил или фенил замещенный галогеном, C1-C3 алкилом, C1-C5 алкоксигруппой, ди(C1-C3 алкил)амино, или тиенил, или пиридинил;R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C3 алкил или фенил;R4 представляет собой атом водорода; C1-C5 алкил; C1-C5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(C1-C3 алкил)аминогруппой; C1-C3 алкилтиогруппу. Более предпочтительными соединениями являются замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где R4 представляет собой атом водорода; C1-C5 алкил; C1-C5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(C1-C3 алкил)аминогруппой; C1-C3 алкилтиогруппу; R5 представляет собой атома водорода или один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранные из C1-C3 алкила, C1-C3 алкоксигруппы, или замещенной аминогруппы, или атома галогена. Более предпочтительными соединениями являются 5,7-диметил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5 а]пиримидин 1.1(1), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2),5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3), 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3 фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(5), 5,7-диметил-3-фенилсульфонил-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(6),5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1 (7), 5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5 а]пиримидин 1.1(8), 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1-1(9), 5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(10),5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(11), 5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты. Предметом настоящего изобретения является способ получения замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1 и 1.1(1)-1.1(12) взаимодействием 3-амино-4-сульфонил 2 Н-пиразолов общей формулы 2 с соответствующими -дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции (А, В) по схеме, представленной ниже где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение. В случае, если используют симметрично замещенные Р-дикетоны общей формулы 3, в которых R1 = 3R , продуктом реакции является один 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин А = В. Если же используют несимметрично замещенные -дикетоны общей формулы 3, в которых R1R3, то образуется смесь 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов А и В, которую разделяют кристаллизацией или хроматографией. Предметом данного изобретения являются также антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов,представляющие собой соединения общей формулы 1. Предметом данного изобретения является также применение 3-арилсульфонилпиразоло[1,5 а]пиримидинов общей формулы 1 в качестве лекарственной субстанции для фармацевтических композиций и лекарственных средств, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов. Предметом данного изобретения является также фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая хотя бы один из замещенных 3 арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 в фармацевтически эффективном количестве. Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с лекарственной субстанцией общей формулы 1 по настоящему изобретению может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций. При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в состав традиционные фармацевтические носители; например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); формы для инъекций (такие как растворы или суспензии для инъекций или сухой порошок для инъекций, который требует лишь добавления воды для инъекций перед использованием); местные формы (такие как мази или растворы). Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты,корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты. Предметом данного изобретения является также способ получения новой фармацевтической композиции, включающий смешивание хотя бы одного из замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5 а]пиримидинов общей формулы 1 с инертным наполнителем и/или растворителем. Предметом данного изобретения является также лекарственный препарат, обладающий свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, предназначенный для лечения или предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав хотя бы один из замещенных 3 арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 или новую фармацевтическую композицию в эффективном количестве. Более предпочтительным является лекарственный препарат для профилактики и лечения болезни Альцгеймера, болезни Гангтингтона, психических расстройств и шизофрении, а также для профилактики и лечения ожирения. Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5-HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, заключающийся в введении теплокровному животному или человеку хотя бы одного из замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5 а]пиримидинов общей формулы 1, или фармацевтической композиции, или лекарственного препарата в эффективном количестве. Лекарственные средства могут вводиться перорально или парентерально (например, внутривенно,подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного препарата, содержащих лекарственную субстанцию общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2),1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12), у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10-500 мг, предпочтительно 50-300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10-500 мг лекарственной субстанции общей формулы 1, 1.1, 1.1(1), 1.1(2), 1.1(3), 1.1(4), 1.1(5), 1.1(6), 1.1(7), 1.1(8), 1.1(9), 1.1(10), 1.1(11), 1.1(12),предпочтительно 50-300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз). В представленных ниже примерах описан синтез антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 и их биологические испытания. Результаты анализов антагонистов серотониновых 5HT6 рецепторов общей формулы 1 и их биологическая активность по отношению к серотониновым рецепторам представлены в табл. 2-4. Исходные пиразолы общей формулы 2 получают взаимодействием гидразинов 2.3 с замещенными 2-сульфонилакрилонитрилами 2.2 по известным методикам, например, приведенным в европейском патенте [EP 0941994 A1 (1999)]. Исходными продуктами синтеза 4-сульфонилпиразолов общей формулы 2A, 2B, 2C и 2D являются сульфонилацетонитрилы 2.1, а их схемы приведены ниже где R4 и Ar имеют вышеуказанное значение, R6 представляет собой низший алкил. Лучший вариант осуществления изобретения Представленные ниже примеры демонстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. Общий способ получения замещенных 3-сульфонилпиразолов общей формулы 1, 1.1. Кипятят 0,005 моль аминопиразола 2 и 0,0055 моль соответствующего дикетона 3 в 5 мл уксусной кислоты в течение 4 ч. Полученный раствор охлаждают. Выпавший осадок фильтруют, промывают метанолом и водой. В случае необходимости продукт подвергают перекристаллизации из подходящего растворителя, или хроматографической очистке, или хроматографическому разделению. Выход 3 сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, 1.1 составляет от 30 до 85%. В табл. 2 представлены некоторые примеры новых 3-сульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1, дан-8 017817 Пример 2. Определение антагонистической активности соединений общей формулы 1 по отношению к 5-HT6 рецепторам. Соединения общей формулы 1 были испытаны на их способность препятствовать активации 5-HT6 рецепторов серотонином. Использовали клетки HEK 293 (клетки почки человеческого эмбриона) с искусственно экспрессированным рецептором 5-HT6, активация которого серотонином приводит к повышению концентрации внутриклеточного цАМФ. Содержание внутриклеточного цАМФ определяли с помощью реагентного набора LANCE cAMP (PerkinElmer) по методике, описанной производителем набора [http://las.perkinelmer.com/content/Manuals/MANLANCEcAMP384KitUser.pdf]. Эффективность соединений оценивали по их способности снижать содержание внутриклеточного цАМФ, индуцированного серотонином. В табл. 2 представлены данные по % ингибирования 5-HT6 рецепторов 10 M растворами соединений общей формулы 1. Как видно из представленных данных, испытанные соединения проявляют заметную активность по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам. В табл. 3 представлены концентрационные зависимости ингибирования стимулированного серотонином производства внутриклеточного цАМФ некоторыми субстанциями общей формулы 1, свидетельствующие об их антагонистической активности, и значения IC50, подтверждающие их умеренную или высокую активность в условиях функционального эссея. Таблица 3 Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов и значения IC50 в условиях функционального эссея Пример 3. Определение активности антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов общей формулы 1 в условиях конкурентного связывания с серотониновыми 5-HT6 рецепторами. Для проведения скрининга веществ на их потенциальную способность взаимодействовать с серотониновым рецептором 5-HT6 использовали метод радиолигандного связывания. Для этого готовили мем- 13017817 бранные препараты из клеток HeLa, экспрессирующих рекомбинантный человеческий 5-HT6 рецептор,путем гомогенизирования рекомбинантных клеток в стеклянном гомогенизаторе с последующим отделением плазматических мембран от ядер, митохондрий и клеточных обломков путем дифференциального центрифугирования. Определение связывания изучаемых соединений с 5-HT6 рецептором проводили в соответствии с методикой, описанной в [Monsma F.J. Jr., Shen Y., Ward R.P., Hamblin M.W. and SibleyMol. Pharmacol. 43:320-327, 1993]. В предпочтительном исполнении мембранные препараты инкубировали с меченым лигандом (15 nM [3H] Lysergic acid diethylamide) без и в присутствии исследуемых соединений в течение 120 мин при 37C в среде, состоящей из 50 mM Tris-HCl, рН 7.4, 150 mM NaCl, 2 mMAscorbic Acid, 0.001% BSA. Образцы после инкубации фильтровали под вакуумом на стекломикроволоконных фильтрах G/F (Millipor, USA), фильтры трижды промывали холодным раствором среды и радиоактивность измеряли с помощью сцинтилляционного счетчика MicroBeta 340 (PerkinElmer,USA). Неспецифическое связывание, которое составляло 30% от общего связывания, определяли инкубацией мембранных препаратов с радиолигандом в присутствии 5 М Serotonin (5-HT). В качестве положительного контроля использовали Methiothepin. Связывание тестируемых соединений с рецептором определялось по их способности вытеснять радиоактивный лиганд и выражалось в процентах вытеснения. Процент вытеснения определялся по следующей формуле: где ТА - это общая радиоактивность в присутствии только радиоактивного лиганда,СА - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и тестируемого соединения иNA - это радиоактивность в присутствии радиолиганда и серотонина (5 М). В табл. 4 в качестве примеров представлены результаты испытаний некоторых 3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 и метиотепина как контроля, свидетельствующие об высокой активности субстанций общей формулы 1 по отношению к серотониновым 5-HT6 рецепторам. Таблица 4 Концентрационные зависимости ингибирования субстанциями общей формулы 1 серотониновых 5-HT6 рецепторов и значения IC50 в условиях конкурентного эссея Пример 4. Получение лекарственного препарата в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5,7-диметил 2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина 1.1(5) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные препараты, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы 1. Пример 5. Получение лекарственного препарата в форме капсул. Тщательно смешивают 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(5) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Пример 6. Получение лекарственного препарата в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг гидрохлорида 5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5 а]пиримидина 1.1(5) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве. Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Замещенные 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где Ar представляет собой фенил или фенил, замещенный галогеном, C1-C3 алкилом, C1-C5 алкоксигруппой, ди(C1-C3 алкил)амино, или тиенил, или пиридинил;R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, C1-C3 алкил или фенил;R4 представляет собой атом водорода; C1-C5 алкил; C1-C5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(C1-C3 алкил)аминогруппой; C1-C3 алкилтиогруппу, исключая 5,7-диметил-3-(фенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин; 5,7-диметил-3-тозилпиразоло[1,5-а]пиримидин; 5-метил-3-(фенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин. 2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные 3-арилсульфонил-5,7-диметилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты где R4 представляет собой атом водорода; C1-C5 алкил; C1-C5 алкоксигруппу, замещенную гидроксигруппой или ди(C1-C3 алкил)аминогруппой; C1-C3 алкилтиогруппу;R5 представляет собой атом водорода или один или два необязательно одинаковых заместителя, выбранных из C1-C3 алкила, C1-C5 алкоксигруппы, или замещенной аминогруппы, или атома галогена. 3. Соединения по п.2, представляющие собой 5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(2),5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(3),5,7-диметил-2-(2-гидроксиэтил)-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(4),5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-фенилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(5),5,7-диметил-3-фенилсульфонил-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(6),5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(4-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(7),5,7-диметил-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(8),5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-фторфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(9),5,7-диметил-3-(3-фторфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(10),5,7-диметил-2-метилсульфанил-3-(3-хлорфенилсульфонил)пиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(11),5,7-диметил-3-(3-хлорфенилсульфонил)-2-этилсульфанилпиразоло[1,5-а]пиримидин 1.1(12) или их фармацевтически приемлемые соли и/или гидраты 4. Способ получения замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 по любому из пп.1-3, включающий взаимодействие 3-амино-4-сульфонил-2H-пиразолов общей формулы 2 с соответствующими -дикетонами общей формулы 3 с последующим выделением или разделением продуктов реакции где R1, R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в п.1. 5. Антагонисты серотониновых 5-HT6 рецепторов, представляющие собой замещенные 3 арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидины общей формулы 1 по любому из пп.1-3. 6. Применение замещенных 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидинов общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в качестве лекарственной субстанции для фармацевтических композиций или лекарственных препаратов, обладающих свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагонистов серотониновых 5-HT6 рецепторов, для лечения и предупреждения развития состояний и заболеваний ЦНС людей и теплокровных животных, содержащая замещенный 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1 по любому из пп.1-3 в фармацевтически эффективном количестве. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, включающий смешивание замещенного 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1 по любому из пп.1-3 с инертным наполнителем и/или растворителем. 9. Лекарственный препарат, обладающий свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ 6 рецепторов, предназначенный для лечения или предупреждения патологических состояний и заболеваний ЦНС,в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающий в свой состав замещенный 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидин общей формулы 1 по любому из пп.1-3 или фармацевтическую композицию по п.7 в эффективном количестве. 10. Способ профилактики и лечения заболеваний, патогенез которых связан с серотониновыми 5HT6 рецепторами у животных и людей, в том числе неврологических расстройств, нейродегенеративных и когнитивных заболеваний, заключающийся в введении теплокровному животному или человеку замещенного 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-а]пиримидина общей формулы 1 по любому из пп.1-3 или фармацевтической композиции по п.7 в эффективном количестве.

МПК / Метки

МПК: A61P 25/18, A61P 25/26, A61P 25/28, A61P 25/16, A61P 3/04, A61P 25/08, A61P 3/08, A61P 9/10, A61K 31/519, C07D 487/04

Метки: рецепторов, применения, 3-арилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины, серотониновых, способы, получения, 5-нт6, антагонисты

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/18-17817-3-arilsulfonilpirazolo15-apirimidiny-antagonisty-serotoninovyh-5-nt6-receptorov-sposoby-ih-polucheniya-i-primeneniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">3-арилсульфонилпиразоло[1,5-a]пиримидины – антагонисты серото­ниновых 5-нт6 рецепторов, способы их получения и применения</a>

Похожие патенты