Способ получения производных сартана и промежуточных соединений, пригодных для этого способа

Номер патента: 14691

Опубликовано: 30.12.2010

Авторы: Зупанциц Сильво, Путала Мартин, Веверка Мирослав, Братг Геинрих

Есть еще 9 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения производных сартана формулы (I)

Рисунок 1

где Рисунок 2может представлять одинарную или двойную связь, и причем, если Рисунок 3является двойной связью, Y не существует,

R1 представляет собой С27линейный или разветвленный алкил, С27 линейный или разветвленный алкокси или С39 циклоалкил, R2 представляет собой гидроксиметил, формил или необязательно замещенную карбоксильную группу, причем заместителем может быть линейная или разветвленная С110 алкильная группа, C3-C8циклоалкильная группа, С610 арильная группа или С713аралкильная группа, или R2является группой формулы

Рисунок 4

и X является Н, Cl, Рисунок 5

или X и R2вместе с двойной связью имидазольного кольца образуют 6-членное ароматическое кольцо, которое может быть замещенным карбоксильной группой, которая, в свою очередь, может быть замещена линейной или разветвленной C110 алкильной группой, С38 циклоалкильной группой, С610 арильной группой, C7-C13 аралкильной группой или группой формулы

Рисунок 6

и, если Рисунок 7является одинарной связью, то R1представляет собой С27 линейный или разветвленный алкил,

R2 представляет собой =O, а X и Y образуют С47циклоалкильную группу;

или их фармацевтически приемлемых солей, включающий стадии

взаимодействия 2-цианофенилбороновой кислоты или ее производного, выбранного из

(а) соединения формулы (III)

Рисунок 8

где R3группы независимо означают Н, либо незамещенный или замещенный С14алкил или С610 арильную группу, либо две R3 группы образуют 1,2-фениленовую группу, либо соли этого соединения с щелочным металлом,

(б) соединения формулы (IV)

Рисунок 9

где n является 0 или 1;

A16 независимо друг от друга представляют собой Н или необязательно замещенную C1-C4 алкильную группу, С38циклоалкильную группу или С610 арильную группу, или

(в) соединения формулы (V)

Рисунок 10

где М является щелочным металлом или группой NR4R5R6R7, где R4-R7 независимо друг от друга представляют собой Н либо незамещенную или замещенную C1-C18 алкильную группу;

в реакции перекрестного сшивания с производным п-галогенобензил-1Н-имидазола формулы (VI)

Рисунок 11

где Рисунок 12X, Y, R1 и R2определены выше, Z является I, Br или Cl,

в присутствии катализатора на основе переходного металла и неорганического или органического основания с образованием замещенного бифенилимидазольного соединения формулы (II)

Рисунок 13

где Рисунок 12X, Y, R1 и R2 определены выше;

преобразования соединения формулы (II) в соответствующее 2-тетразол производное с получением производного сартана формулы (I) и, необязательно,

преобразования производного сартана в одну из его фармацевтически приемлемых солей или эфиров.

2. Способ по п.1, где указанное производное сартана выбирают из лосартана, олмесартана, кандесартана и ирбесартана, а также их фармацевтически приемлемых солей и эфиров.

3. Способ по п.1, где указанной фармацевтически приемлемой солью является калий лосартан.

4. Способ по п.1, где указанным фармацевтически приемлемым эфиром является цилексетил кандесартан.

5. Способ по п.1, где указанным фармацевтически приемлемым эфиром является медоксомил олмесартан.

6. Способ получения соединения формулы (II)

Рисунок 15

где Рисунок 12R1, R2, X и Y определены в любой из предшествующих формул,

или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии

взаимодействия 2-цианофенилбороновой кислоты или ее производного, где указанная 2-цианофенилбороновая кислота или ее производное выбирают из соединения формулы (III)

Рисунок 17

где R3определено в п.1, или его соли щелочного металла,

соединения формулы (IV)

Рисунок 18

где n и А16 определены в п.1, или

соединения формулы (V)

Рисунок 19

где М определено в п.1,

в реакции перекрестного сшивания с производным п-галогенобензил-1H-имидазола формулы (VI)

Рисунок 20

где Рисунок 21R1, R2, X, Y и Z определены в любой из предшествующих формул,

в присутствии катализатора на основе переходного металла и неорганического или органического основания с образованием замещенного бифенилимидазольного соединения формулы (II).

7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что основание выбирают из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, фторида цезия, триэтиламина или диизопропилэтиламина.

8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что растворитель выбирают из диметилформамида, тетрагидрофурана, толуола, толуолметанола, метанола или этанола или их смесей с водой.

9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что катализатор на основе металла представляет собой комплекс палладия, выбранный из тетракис(трифенилфосфин)палладия (0), тетракис(три-о-толилфосфин)палладия (0), бис[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (0) или фосфиновых комплексов палладия (II).

10. Способ по любому из пп.1-9, включающий стадии:

а) приготовления смеси из соединения формулы (III), (IV) или (V), соединения формулы (VI), добавления в смесь основания и предшественников для синтеза катализатора,

б) добавления растворителя и смешивания,

в) нагревания смеси и кипячения в течение 3-12 ч с получением соединения формулы (II),

г) очищения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (II), и

д) необязательного превращения соединения формулы (II) в соединение формулы (I).

11. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадии взаимодействия с литием или магнием 2-галогенобензонитрила, где галогено означает I, Br, Cl, и

взаимодействия полученного продукта с эфиром бора формулы В(OR)3, где R представляет собой С14алкил, и

взаимодействия полученного соединения с неорганическим или органическим водороддифторидом или смесью неорганического или органического основания с фторводородной кислотой, либо с водороддифторидом калия, далее необязательно замены катиона калия другим катионом путем реакции с органическим или неорганическим основанием с получением соединения формулы (V)

Рисунок 22

где М определено выше.

12. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадии

взаимодействия с переходным металлом 2-галогенобензонитрила, причем галогено означает I, Br, Cl, с солью цинка или меди,

взаимодействия полученного продукта с тетрафторборатом или BF3и неорганическим или органическим основанием с получением соединения формулы (V)

Рисунок 23

где М определено выше.

13. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадию взаимодействия 2-цианофенилбороновой кислоты с неорганическим или органическим водороддифторидом или смесью органического или неорганического основания с фторводородной кислотой или с водороддифторидом калия с получением соединения формулы (V).

14. Способ по п.12 или 13, дополнительно содержащий стадии замены катиона калия другим неорганическим или органическим катионом путем реакции с органическим или неорганическим основанием.

15. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (V)

Рисунок 24

где М является щелочным металлом или группой NR4R5R6R7, где R4, R5, R6, R7 независимо друг от друга являются Н, или незамещенным или замещенным С1-C18 алкилом, и соединения формулы (II)

Рисунок 25

где Рисунок 26может быть одинарной или двойной связью, и причем, если Рисунок 27является двойной связью, то Y не существует,

R1 представляет собой С27линейный или разветвленный алкил, С27 линейный или разветвленный алкокси или С3-C9циклоалкил,

R2 представляет собой гидроксиметил, формил или необязательно замещенную карбоксильную группу, где заместителем может быть линейная или разветвленная С110 алкильная группа, С38циклоалкильная группа, С610 арильная группа или С713аралкильная группа, либо R2является группой формулы

Рисунок 28

X предпочтительно является Н, Cl, Рисунок 29или X и R2 вместе с двойной связью имидазольного кольца образуют 6-членное ароматическое кольцо, которое может быть замещенным линейной или разветвленной C110 алкильной группой, С3-C8циклоалкильной группой, С610 арильной группой, С713 аралкильной группой или группой формулы

Рисунок 30

и, если Рисунок 31является одинарной связью, то R1представляет собой С27 линейный или разветвленный алкил, R2 представляет собой =O, а X и Y образуют С47циклоалкильную группу;

в качестве промежуточного соединения при получении производных сартана или их фармацевтически приемлемых солей.

16. Применение по п.15, где производное сартана выбирают из лосартана, олмесартана медоксомила, ирбесартана и кандесартана цилексетила либо их фармацевтически приемлемых солей, в частности калий лосартана.

17. Соединение формулы

Рисунок 32


Текст

Смотреть все

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ САРТАНА И ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ЭТОГО СПОСОБА Изобретение представляет способ получения производных сартана формулы (I), причем заместители имеют значения, указанные в описании, или их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие 2-цианофенилбороновой кислоты или ее производного с производным п-галогенобензил-1 Н-имидазола формулы (VI), причем X, Y, R1 и R2 являются такими, как определено в описании, Z представляет собой I,Br или Cl, в присутствии катализатора на основе переходного металла, а также неорганического или органического основания. Изобретение также предлагает новые промежуточные соединения формулы (V),причем М представляет собой щелочной металл или группу NR4R5R6R7; а также формулы (II) (формула представлена в описании). 014691 Область изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных соединений бифенилимидазола в качестве пригодных промежуточных соединений при синтезе определенных производных сартана,связывающихся с ангиотензином, в частности лосартана, олмесартана медоксомила, канденсартана цилексетила или ирбесартана. Связывающиеся с ангиотензином II вещества, такие как лосартан, олмесартан медоксомил(ЕР 0503785; 0545912), кандесартан цилексетил (ЕР 0459136; 0720982) и ирбесартан (ЕР 0454511) являются эффективными ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента и используются для лечения гипертензии, почечной недостаточности и глаукомы. Сообщалось о некоторых непептидных аналогах,обладающих свойствами рецепторов ангиотензина II (US 4355040, Wong Р.С., J. Pharm. Exp. Ther., 1990,255 (2), 584). Большинство рецепторов аниотензина II обладают общей структурной особенностью бифенильного компонента с гетероциклом в 4 позиции. Например, лосартан имеет следующую формулу: В контексте настоящего изобретения термин "лосартан" также включает фармацевтически приемлемые гидраты и сольваты веществ формулы (I). То же относится и к другим производным сартана, упомянутым в настоящей заявке. Предпосылки создания изобретения Известны различные подходы, которые описывают синтез замещенных соединений бифенилимидазола, являющихся пригодными для синтеза 1,2,4,5-замещенных имидазолов, представляющих ценные промежуточные вещества при синтезе лосартана. Калий лосартан является первым соединением нового класса лекарств, полученным в ключевой стадии посредством гетерогенного перекрестного связывания Сузуки между тритилтетразолфенилбороновой кислоты и 1-(4-бромобензил)-2-н-бутил-4-хлор-1 Н-имидазол-5-ил производного (Larsen D.R. et.al.Larsen D.R., J. Org. Chem., 1994, 59, 6391 раскрывает способ прямого N-алкилирования производных 1 Н-имидазола с получением бензилированного имидазола. Данное соединение реагирует с тритилзащищенной фенилтетразолбороновой кислотой посредством перекрестного связывания Сузуки с получением лосартана.US 5310928 раскрывает новые тетразолфенилбороновые кислоты и их производные, способы их получения, а также их применение в способах получения антагонистов рецепторов ангиотензина II посредством перекрестного связывания Сузуки. Как в способе Ларсона, так и в US 5310928 требуется защита атома азота в положении 2 тетразольной части, поскольку незащищенный тетразол загрязняет катализатор [Smith G.B., Dezeny G.С., Hughes D.L., King, A.O., Verhoeven T.R., J. Org. Chem., 1994, 59,8151]. Защита тетразольной части выполняется с помощью тритильной группы [a) Larsen R.D., King О.,Chen С.Y., Corley E.G., Foster В.S., Roberts F.E., Yang C., Lieberman D.R., Remwr R.A., Tschaen D.M., Verhoven T.R., Reider P.J., J. Org. Chem., 1994, 59, 6391; b) PCT Int. Appl., 9310106, 1993; c) Ger. Often.,4313747, 1994]. Тем не менее, данные способы не являются очень эффективными, поскольку тритильная группа является довольно лабильной, и даже следовые количества дезтритилтетразолбороновой кислоты существенно снижают выход продукта перекрестного связывания [Smith G.B., Dezeny G.С., Hughes D.L.,King A.O., Verhoeven T.R., J. Org. Chem., 1994, 59, 8151]. Наиболее распространенным способом получения тетразольной части является перегруппировка цианогруппы. В Hird M., Perkin J.C.S., Trans. I, 1998, 20 3479, Norman H.M., J. Med. Chem., 1995, 38 описана реакция Сузуки-Мияура, где 2-бромбензонитрил применяется в качестве электрофила для получения 2-цианобифенила. Однако проблема применения 2-цианофенилбороновой кислоты заключается в ее низкой стабильности, поскольку претерпевает экзотермическое разложение, особенно при температурах выше 90 С [Urawa Y., Naka H., Miyazawa M., Souda S., Ogura K., J. Organomet. Chem., 2002, 653, 269]. Следовательно, существует очень небольшое количество сообщений, описывающих использование 2 цианофенилбороновой кислоты в реакциях перекрестного сшивания, с получением соединений 2-цианобифенила со средними выходами (45-67%) [a) Thomas A.P. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2615;b) Yang G.X. et. al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, 12, 1497; c) Wu T.Y.H. et. al., Org. Lett., 2001, 3, 3827]. Основные способы для получения свойств и использования бороновых кислот, а также их производных приведены в "Metal-Organic Compounds", Advances in Chemistry Series, No. 23, American Chemical Society,-1 014691 1959. В наших собственных исследованиях мы обнаружили, что соединение эфиров 2-цианофенилбороновой кислоты приводит практически к полной количественной конверсии субстрата 1-парагалогенобензил-1H-имидазола в продукт реакции при условии правильно подобранных условий реакции. Однако соответствующие боронаты практически получают только с выходами средних значений, поскольку для их синтеза из бороновой кислоты требуется нагревание и несколько стадий кристаллизации для получения желаемого эфира определенной композиции. Данный факт является существенным, учитывая немалую стоимость о-цианофенилбороновой кислоты. Недавно сообщили о возможности использования арилтрифторборонатов вместо арилбороновых кислот в качестве субстратов в реакциях перекрестного сшивания Сузуки для получения замещенных биарильных соединений с галогенарилами [a) Molander G.A. et.al., J. Org. Chem., 2003, 68, 4302; b) Molander G.A. et.al., Org. Lett., 2002, 4, 1867]. Однако неизвестно, могут ли мешать цианозаместители и каким именно образом этой реакции. Поскольку хорошо известно, что гидролиз цианогрупп приводит к образованию соответствующих карбоновых кислот, можно предположить, по меньшей мере, частичное образование нежелательных побочных продуктов в водной среде (Advanced Organic Chemistry, J. March,4th Edition, p. 888). Неожиданно нами было обнаружено, что новые (2-цианофенил)трифторборонаты можно очень эффективно получать из о-цианофенилбороновой кислоты или производных кислоты. Подобные соединения являются пригодными промежуточными веществами для получения производных сартана. Краткое описание изобретения Так, настоящее изобретение предлагает способ получения производных сартана формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, в частности лосартана, олмесартана медоксомила, кандесартана цилексетила и ирбесартана может представлять собой одинарную или двойную связь и причем, если являПричем ется двойной связью, то Y не существует.R1 представляет собой С 2-С 7 линейный или разветвленный алкил, предпочтительно С 3-С 5 алкил,наиболее предпочтительно н-пропил или н-бутил, С 2-С 7 линейную или разветвленную алкоксигруппу,предпочтительно линейную С 2-С 5 аклкокси, наиболее предпочтительно н-этокси, или С 3-C9 циклоалкил,например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил, наиболее предпочтительно циклопентил,R2 является гидроксиметилгруппой, формил или необязательно замещенной карбоксигруппой, причем заместителем может быть линейная или разветвленная C1-C10 аклильная группа, С 3-С 8 циклоалкильная группа, С 6-С 10 арильная группа или С 7-С 13 аралкильная группа, или R2 является группой формулы или X, a R2 вместе с двойной связью имидазольного кольцаX представляет собой Н, Cl, или они образуют 6-членное ароматическое кольцо, которое можно заместить карбоксильной группой, которую далее можно заместить линейной или разветвленной C1-C10 алкильной группой, С 3-С 8 циклоалкильной группой, С 6-С 10 арильной группой, С 7-С 13 аралкильной группой или группой формулыR1 является С 2-С 7 линейным или разветвленным алкилом, предпочтительно линейным С 3-С 5 алкилом, наиболее предпочтительно н-бутилом,R2 является =O, а X и Y образуют С 4-С 7 циклоалкильную группу, предпочтительно С 5-С 6 циклоалкильную группу, наиболее предпочтительно циклопентильную группу,включающий стадии взаимодействия производного 2-цианофенилбороновой кислоты, выбранного из где R3 независимо обозначает Н или незамещенный или замещенный C1-C4 алкил или С 6-С 10 арилгруппу, или две R3 группы образуют 1,2-фенильную группу (используемый здесь термин "независимо" означает, что R3 группы могут быть одинаковыми или разными, например R3 группы могут быть замещенными алкилгруппами или одна из них может быть замещенной алкилгруппой, а другая может быть незамещенной алкилгруппой или арилгруппой и т.д.; то же будет применяться и впоследствии), или их щелочной солью,где щелочной солью предпочтительно является натрий или калий, наиболее предпочтительно калий,(б) соединения, представленного формулой (IV) где n является 0 или 1; A1-A6 являются независимо Н или необязательно замещенными С 1-С 4 алкил,C3-C8 циклоалкил или С 6-С 10 арилгруппами, или где М является щелочным металлом или группой NR4R5R6R7, причем R4-R7 независимо являются Н или незамещенной или замещенной C1-C18 алкилгруппой,в реакции перекрестного сшивания с производным п-галогенобензил-1H-имидазола формулы (VI)X, Y, R1 и R2 определены выше, a Z является I, Br или Cl,в присутствии катализатора на основе переходного металла и неорганического или органического основания с образованием замещенного соединения бифенилимидазола формулы (II)X, Y, R1 и R2 определены выше,далее перевод соединения формулы (II) в соответствующее 2-тетразол-производное с получением производного сартана формулы (I), предпочтительно лосартана, олмесартана и их эфира медоксомила,кандесартана и его эфира цилексетила, а также ирбесартана, и необязательно перевод указанного производного сартана в одну из его фармацевтически приемлемых солей или эфиров, например лосартан в лосартан калий. Следующим аспектом изобретения является способ, описанный выше, который в качестве предшествующей стадии дополнительно включает синтез соединения формулы (V) где М является щелочным металлом, предпочтительно калием, или NR4R5R6R7 группой, где R4-R7 независимо являются Н, C1-C18 незамещенным или замещенным алкилом, предпочтительно тетра-нбутиламмонием, включающий стадии взаимодействия с литием или магнием 2-галогенобензонитрила,причем галогено означает I, Br, Cl и взаимодействие полученного продукта с эфиром бора формулы В(OR)3, где R является С 1-С 4 алкилом, далее взаимодействие полученного соединения с неорганическим или органическим водороддифторидом или смесью неорганического или органического основания с фторводородной кислотой или с калием водороддифторидом, затем необязательно следует замена катиона калия на другой катион путем реакции с органическим или неорганическим основанием с получением соединения формулы (V). Следующим аспектом изобретения является способ, описанный выше, который в качестве предшествующей стадии дополнительно включает синтез соединения формулы (V), где М определено выше,включающий стадии взаимодействия с переходным металлом 2-галогенобензонитрила, где галогено означает I, Br, Cl, с солью цинка или меди, взаимодействие полученного продукта с тетрафторборатом илиBF3 и неорганическим или органическим основанием с получением соединения формулы (V). Альтернативно, 2-цианофенилбороновая кислота может реагировать с неорганическим или органическим водороддифторидом или смесью неорганического или органического основания с фторводородной кислотой или фторводородом калия с получением соединения формулы (V). В дополнительной стадии любого из описанных выше способов катион калия можно заменить на другой неорганический или органический катион путем реакции с органическим или неорганическим основанием. Изобретение также предоставляет новые промежуточные соединения формулы (II) и (V), описанные выше, и их применение при получении производных сартана, в частности лосартана, олмесартана медоксомила, кандесартана цилексетила, а также ирбесартана. Подробное описание Здесь будут более подробно описаны многочисленные реакционные стадии и промежуточные соединения, которые можно использовать для получения важных промежуточных веществ при синтезе производных сартана, таких как лосартан, олмесартан медоксомил, кандесартан цилексетил и ирбесартан, со ссылками на предпочтительные воплощения.-4 014691 В одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения предлагается способ получения определенных производных сартана формулы (II) где может быть одинарной или двойной связью, причем если является двойной связью,Y не существует, R1, R2, X и Y определены выше, R1 является предпочтительно н-пропил-, н-бутил- или н-этоксигруппой,R2 предпочтительно является гидроксиметилом или и X предпочтительно является Cl, или X и R2 вместе с двойной связью имидазольного кольца образуют 6-членное ароматическое кольцо, которое предпочтительно является замещенным группой формулыX и Y образуют предпочтительно циклопентильную группу,посредством реакции производного 1H-имидазола формулы (VI)X, Y, R1 и R2 определены выше, Z предпочтительно является Br,и производного 2-цианофенилбороновой кислоты формулы (III), или его солью щелочного металла,(IV) и (V) в присутствии катализатора на основе переходного металла и основания, в органическом или водном растворителе, или смеси растворителей с получением соединения формулы (II). Новый (2-цианофенил)трифторборонат формулы (V) характеризуется удивительно высокой стабильностью и поэтому подходит для реакции перекрестного сшивания Сузуки в водных условиях. Если в одном из приведенных выше определений указано, что группа может быть "замещенной",это означает, что группа может содержать 1-3 атома галогена, предпочтительно Cl или F, либо одну, две или три C1-С 3 алкоксигруппы, C1-С 3 алкилгруппы или С 6-С 10 арилгруппы. Для получения лосартана синтез предпочтительно выполняют с помощью реакции производного 2-н-бутил-4-хлор-1-п-бромбензил-1H-имидазола формулы (V) (R1 = н-бутил, R2 = СН 2 ОН, X = Cl, Y= Br) с производным 2-цианофенилбороновой кислоты в присутствии катализатора на основе металла и основания, такого как неорганическое основание, например карбонат натрия или калия, K3PO4nH2O,KF2H2O и алкоксиды щелочных металлов, или органическое основание, таких как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию выполняют в органическом растворителе, таком как диметилформамид,диметилацетамид, НМП, диметилсульфоксид, ацетонитрил, С 1-С 4 спиртах, таких как метанол, этанол,н- и изопропанол или н-бутанол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, ДМЭ, или в их смесях, или в их смесях с водой. Особенно предпочтительным основанием является диизопропиламин, другим предпочтительным растворителем является 95% водный этанол; диизопропиламин в техническом этаноле является предпочтительной смесью основание/растворитель. Еще более предпочтительными являются безводные спирты, особенно безводный этанол. Также для получения кандесартана цилексетила синтез предпочтительно выполнять реакцией 1-(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-1-(4-бромбензил)-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоксилата с (2-цианофенил)тетрафторборонатом калия в присутствии катализатора на основе металла и основания, такого как неорганическое основание, например карбонат натрия или калия, K3PO4nH2O, KF2H2O и алкоксиды щелочных металлов или органическое основание, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию выполняют в органическом растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, НМП, диметилсульфоксид, ацетонитрил, С 1-С 4 спиртах, таких как метанол, этанол, н- и изопропанол или н-бутанол, толуол, тетрагидрофуран, диоксан, ДМЭ, и в их смесях или в их смесях с водой. Особенно предпочтительным основанием является диизопропиламин, другим предпочтительным растворителем является 95% водный этанол; диизопропиламин в техническом этаноле является предпочтительной смесью основание/растворитель. Еще более предпочтительными являются безводные спирты, особенно безводный этанол. Также для получения ирбесартана синтез предпочтительно выполняют реакцией 1-(4-бромбензил)2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазол-5-она с (2-цианофенил)тетрафторборонатом калия в присутствии катализатора на основе металла и основания, такого как неорганическое основание, например карбонат натрия или калия, K3PO4nH2O, KF2H2O и алкоксиды щелочных металлов, или органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в органическом растворителе, например в диметилформамиде, диметилацетамиде, НМП, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, С 1-С 4 спиртах, таких как метанол, этанол, н- и изопропанол или н-бутанол; в толуоле, тетрагидрофуране, диоксане, ДМЭ, а также в их смесях или в их смесях с водой. Особенно предпочтительным основанием является диизопропиламин, другим предпочтительным растворителем является 95% водный этанол; диизопропиламин в техническом этаноле является предпочтительной смесью основание/растворитель. Еще более предпочтительными являются безводные спирты, особенно безводный этанол. Также для получения олмесартана синтез предпочтительно выполняют путем реакции этил-4-(1 гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-(4-бромбензил)имидазол-5-карбоксила с (2-цианофенил)тетрафторборонатом калия в присутствии катализатора на основе металла и основания, такого как неорганическое основание, например карбонат натрия или калия, K3PO4nH2O, KF2H2O и алкоксиды щелочных металлов, или органическое основание, такое как триэтиламин или диизопропилэтиламин. Реакцию проводят в органическом растворителе, например в диметилформамиде, диметилацетамиде, НМП, диметилсульфоксиде, ацетонитриле, С 1-С 4 спиртах, таких как метанол, этанол, н- и изопропанол или н-бутанол; в толуоле, тетрагидрофуране, диоксане, ДМЭ, а также в их смесях или в их смесях с водой. Особенно предпочтительным основанием является диизопропиламин, другим предпочтительным растворителем является 95% водный этанол; диизопропиламин в техническом этаноле является предпочтительной смесью основание/растворитель. Еще более предпочтительными являются безводные спирты, особенно безводный этанол. Продукт взаимодействия данной реакции можно перевести в этиловый эфир олмесартана, предпочтительно циклоприсоединением, далее этиловый эфир можно преобразовать с получением другого эфира олмесартана или можно подвергнуть гидролизу с получением олмесартана. Альтернативно, продукт взаимодействия можно гидролизовать до стадии циклоприсоединения. Реакцию присоединения проводят при температуре от 25 до 180 С, предпочтительно от 50 до 130 С, наиболее предпочтительно от 70 до 110 С. Катализатор на основе металла, используемый в реакции, представляет собой комплекс никеля,палладия или платины, предпочтительно комплекс палладия, например бис(ацетонитрил)палладий дихлорид, тетракис(трифенилфосфин)палладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий, фосфиновые комплексы палладия II, выбранные из группы, состоящей из следующего: бис(трифенилфосфин)палладий хлорид, бис(трифенилфосфин)палладий бромид, бис(трифенилфосфин)палладий ацетат,бис(триизопропилфосфит)палладий хлорид,бис(триизопропилфосфит)палладий бромид, бис(триизопропилфосфит)палладий ацетат, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий хлорид, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий бромид, [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]палладий ацетат, [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий хлорид, [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий бромид, [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]палладий ацетат, [1,4-бис(дифенилфосфино)бутан]палладий хлорид, [1,4-бис(дифенилфосфино)бутан]палладий бромид, [1,4-бис(дифенилфосфино)бутан]палладий ацетат и [1'1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий хлорид. Активный катализатор можно получить заблаговременно или синтезировать непосредственно в реакционной смеси in situ. Активный катализатор также можно получить из соли Pd (II), например хлорида палладия, бромида палладия или ацетата палладия с фосфином, обычно трифенилфосфином или тритолуолфосфином под действием восстановителя, такого как диалкилцинк, алкилцинкгалогенид, диалкилмагний, алкилмагнийгалогенид, триалкилалюминий, диалкилалюминийгидрид, боргидрид натрия, гидразин или арилбороновая кислота в соответствующем растворителе. В предпочтительном воплощении в качестве восстановителя используют диэтилцинк. При определенных условиях стадию восстановления можно заменить, для того чтобы восстановил-6 014691 ся предшественник палладия и в реакционной смеси образовался активный катализатор. Реакцию можно проводить, используя катализатор с фосфиновыми лигандами или без них. Однако в предпочтительном воплощении используют фосфин в качестве лиганда в соотношении Pd:фосфин 1:4,поскольку это увеличивает стабильность активного каталитического комплекса палладия. Металлический атом, ион или исходное металлическое соединение можно использовать с носителем или без. Носители могут быть органической или неорганической природы. В другом воплощении носитель может не быть частью исходного соединения металла, подходящие носители включают кремневые, алюминиевые носители, цеолиты, полиэтиленгликоли, полистирены, полиэфиры, полиамиды,пептиды и т.п. Особые примеры Pd на носителе включают Pd/C, Pd/SiO2, Pd/CaCO3, Pd/BaCO3,Pd/алюминий, Pd/оксид алюминия, Pd/полистирен. Любой из вышеперечисленных металлов может заменять Pd в данном списке, например Ni/C и т.д. В целом растворители для реакции можно выбирать из множества известных растворителей. Примерами растворителей, которые можно использовать как отдельно, так и в смеси, являются бензол, толуол, этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, НМП, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид,диметилсульфоксид, этанол, метанол, пропанол, изопропиловый спирт, вода, 2-метилтетрагидрофуран или диэтоксиметан. Предпочтительным растворителем является водный этанол, тетрагидрофуран или толуол, более предпочтителен безводный этанол. Удобно использовать дегазированные растворители. Для выполнения реакции(й) можно использовать большое количество оснований. Иллюстративными примерами являются органические четвертичные ненуклеофильные основания, такие как триэтиламин или диизопропилэтиламин, неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия,карбонат цезия, фторид цезия, фторид калия, фосфат калия, гидроксид калия, гидроксид натрия или алкоксиды этих щелочных металлов. Когда используют неорганическое основание, не растворимое в органическом растворителе, может потребоваться растворение в воде; применение межфазных катализаторов, таких как тетра-н-бутиламмоний бромид или краун-эфир также может способствовать реакции. Основания, растворимые в органических растворителях, такие как тетра-н-бутиламмоний карбонат или тетра-н-бутиламмоний гидроксид, бензилтриметиламмоний карбонат, бензилтриметиламмоний метилкарбонат, бензилтриметиламмоний метоксид или бензилтриметиламмоний гидроксид, а также другие основные соединения тетраалкиламмония можно применять в определенных случаях. Основания, растворимые в органических растворителях, можно приготовить заранее или получить непосредственно в реакционной смеси. Например, получить бензилтриметиламмоний карбонат можно реакцией раствора гидроксида бензилтриметиламмония с карбонатом аммония. Основания предпочтительно использовать в способе по изобретению в количестве примерно от 1 до 1000 мол.%, более предпочтительно от примерно 50 до 500 мол.%, наиболее предпочтительно от примерно 100 до 400 мол.%, в частности от 150 до примерно 300 мол.% исходя из производного бороновой кислоты. Через 2-24 ч от начала реакции можно выделить продукт реакции, соединение формулы (II), способом, известным специалистам данной области техники, но предпочтительно осаждением из реакционной среды посредством добавления воды. Целесообразно, чтобы молярное соотношение (III), (IV) или (V), соответственно, по отношению к производным формулы (VI) составляло между 1 и 1,5, в частности, если соединение формулы (VI) является 2-н-бутил-1-п-галогенобензил-1 Н-имидазолом. В особо предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает условия использования 1% Pd(OAc)2 + 4% Р(о-С 6 Н 4 СН 3) или 2% Pd(OAc)2 + 8% PPh3, 4 экв. i-Pr2NEt в 95% водном этаноле при реакции перекрестного сшивания (2-цианофенил)трифторбороната калия с 2-н-бутил-1-п-бромбензил-4 хлор-1H-имидазол-5-илметанолом или подобным соединением, предшественником сартана формулы(VI), как указано выше. При этих предпочтительных реакционных условиях производное 4'-(2-бутил-4 хлор-5-гидроксиметил-1H-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2-карбонитрила формулы (II) получают практически с высокими выходами. Тем не менее, использование других катализаторов палладия (без лигандов или с другими фосфиновыми лигандами), растворителей и оснований также приводит к образованию желаемого субстрата формулы (VI) с хорошими выходами. Новые производные (2-цианофенил)трифторбороната формулы (V) получают реакцией 2-цианофенилбороновой кислоты с неорганическим или органическим фторводородом или со смесью органического или неорганического основания с фторводородной кислотой или с гидрофторидом калия, после этого проводят замену катиона калия другим органическим или неорганическим катионом путем реакции с органическим или неорганическим основанием. Основание выбирают из органических четвертичных ненуклеофильных оснований, причем органическое ненуклеофильное основание выбирают из группы,состоящей из триэтиламина или диизопропилэтиламина, или используют неорганическое основание,причем неорганическое основание выбирают из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия,фосфата калия, фторида калия, гидрофторида калия, алкоксида калия или алкоксида натрия, а также оснований, растворимых в органических растворителях, причем основания выбирают из группы, состоящей из тетра-н-бутиламмоний карбоната, тетра-н-бутиламмоний гидроксида, бензилтриметиламмоний карбоната, бензилтриметиламмоний метилкарбоната, бензилтриметиламмоний метоксида или бензил-7 014691 триметиламмоний гидроксида. Альтернативно, производные (2-цианофенил)трифторбороната формулы (V) получают взаимодействием с литием или магнием 2-галогенобензонитрила, причем галогено означает I, Br, Cl, и взаимодействием полученного продукта с эфиром бора формулы ВOR)3, где R означает C1-C4 алкилгруппу, далее взаимодействием полученного соединения с органическим или неорганическим фторводородом или смесью органического или неорганического основания с фторводородной кислотой или с гидрофторидом калия, далее необязательно заменяют катион калия на другой катион реакцией с органическим или неорганическим основанием, получая соединение формулы (V). Получение промежуточных соединений выполняют способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Так, например, введение лития в орто-положение описано в US 5039814. Тем не менее, реакционные стадии в синтезе должны быть совместимыми с функциональными группами имидазольной группировки и другими частями молекулы. Во втором варианте производные (2-цианофенил)трифторбороната формулы (V) получают взаимодействием с переходными металлами 2-галогенобензонитрила, причем галогено означает I, Br, Cl, с солью цинка или магния, далее реакцией полученного продукта с тетрафторборонатом BF3 и неорганическим или органическим основанием, получая соединение формулы (V). Полученная 2-цианофенилбороновая кислота далее реагирует с органическим или неорганическим водороддифторидом или смесью неорганического или органического основания с фторводородной кислотой или с гидрофторидом калия. В следующей стадии можно заменить катион калия на другой неорганический или органический катион реакцией с органическим или неорганическим основанием. Перевод соединений формулы (II) в соединения формулы (I) можно выполнять любыми способами,известными специалистам в данной области техники. Особенно предпочтительно взаимодействие цианогруппы с азидом, особенно с азидом натрия. Альтернативно, производные сартана формулы (I) можно переводить в одну из фармацевтически приемлемых солей любыми способами, известными на современном уровне техники. Предпочтительным примером является реакция с гидроксидом калия или натрия. В предпочтительном воплощении производные сартана формулы (I) переводят в соответствующие соли калия. В случае ирбесартана и кандесартана продукт взаимодействия формулы (I) можно далее перевести в ирбесартан и кандесартан цилексетил, соответственно, и очистить, переводя данные соединения в соответствующее производное с тетразольной защитой, например в производное тритила, а затем снять защиту, получив желаемое производное сартана формулы (I). В случае олмесартана продукт взаимодействия формулы (I) можно перевести в этиловый эфир олмесартана с тетразольной защитой, затем посредством трансэтерификации получить олмесартана медоксомил эфир с тетразольной защитой, затем снять защиту и получить олмесартана медоксомил эфир. В каждом из этих случаев предпочтительной защитной группой является тритил. Другим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (VI), как описано выше, характеризующийся тем, что производное имидазола формулы (VII) где X, Y, R1 и R2 определены выше, реагирует с 4-галогенобензилгалогенидом, причем галогеном является Cl, Br или I, предпочтительно Br, в присутствии основания при дефлегмации. В предпочтительном воплощении 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он гидрохлорид взаимодействует с 4 бромбензилбромидом в присутствии тетрабутиламмония бромида и гидроксида калия. Изобретение проиллюстрировано приведенными ниже примерами. Примеры не ограничивают объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения ниже. Примеры Пример 1. Получение (2-цианофенил)трифторбороната калия. 2,50 г 2-цианофенилбороновой кислоты растворили в 100 мл МеОН и добавили раствор 4,40 г KHF2(3,30 экв.) в 50 мл Н 2 О. Реакционную смесь нагрели до кипения и растворитель отогнали в вакууме. Белый остаток трижды экстрагировали по 50 мл теплым осушенным ацетоном. Раствор концентрировали до объема около 50 мл и затем медленно 400 мл диэтилового эфира. Осажденные кристаллы (2-цианофенил)трифторбороната калия отфильтровали, промывали эфиром и осушали. Выход: 2,90 г (82%) белого кристаллического осадка (т.пл. 169-171 С). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, ): 7,52 d (1H), 7,50 d (1H), 7,39 dd (1H), 7,23 ddd (1H). Пример 2. А. Получение 4'-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1'1-бифенил-2-карбонитрила. 0,50 г (1,4 ммоль) (2-цианофенил)трифторбороната калия, 0,35 г (1,68 ммоль, 1,2 экв.) 2-н-бутил-1 п-бромбензил-4-хлор-1 Н-имидазол-5-ил-метанола (чистота 93%), 3,00 мг (0,014 ммоль, 0,01 экв.) ацетата-8 014691 палладия, 17 мг (0,056 ммоль, 0,04 экв.) три-о-толилфосфина поместили в сухую колбу с дефлегматором. Колбу закрыли диафрагмой и заполнили аргоном в три этапа. С помощью шприца в колбу добавили 10 мл 95% водного этанола, насыщенного аргоном, и 0,50 мл (4 экв.) диизопропилэтиламина, насыщенного аргоном. Реакционную смесь нагрели и кипятили в течение 12 ч. Цвет менялся от желтоватого (ацетат палладия) через красно-коричневый (активные частицы палладия) до осаждения неактивного черного палладия. Осаждение черного неактивного палладия произошло через 6 ч. Далее реакционную смесь открыли и растворитель отогнали в вакууме. К остатку добавили 1,00 г силикагеля, увлажненного 5,00 мл этилового ацетата, и растворитель упаривали. Реакционную смесь, осажденную на силикагель,нанесли на конец короткой колонки, заполненной силикагелем (10 г силикагеля с этилацетат-гексан 1:1(об./об., колонку элюировали смесью этилацетат-гексан 1:1 (об./об.). После упаривания растворителя получили 0,50 г (94%, анализ: 90%) неочищенного желтоватого твердого продукта. Полученный материал кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан, получив 0,45 г (84%) 4'-(2-бутил-4-хлор-5 гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2-карбонитрила в виде белого кристаллического осадка(т.пл. 154,1-155,5 С). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3, ): 7,77 dd (1H), 7,65 ddd (1H), 7,53 d (2H), 7,42-7,50 m (2H), 7,12 d (2H),5,29 s (2H), 4,53 d (2H), 2,60 t (2H), 1,68 m (2H), 1,36 m (2H), 0,89 t (3 Н). Б. Получение 4'-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2-карбонитрила. Аналогично примеру А, но вместо 3 мг ацетата палладия и 23 мг три-о-толилфосфина добавили 6,00 мг (0,03 ммоль, 0,02 экв.) ацетата палладия и 29 мг (0,11 ммоль, 0,08 экв.) трифенилфосфина. В. Получение 4'-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2-карбонитрила. 8,00 г (22,5 ммоль) 2-н-бутил-1-п-бромбензил-4-хлор-1 Н-имидазол-5-ил-метанола, 5,64 г(27,0 ммоль, 1,2 экв.) (2-цианофенил)трифторбороната калия, 50,0 мг (0,23 ммоль, 0,01 экв.) ацетата палладия, 273 мг (0,90 ммоль, 0,04 экв.) три-о-толилфосфина поместили в сухую колбу с дефлегматором. Колбу закрыли диафрагмой и наполнили аргоном в три этапа. С помощью шприца в колбу добавили 150 мл 95% водного этанола, насыщенного аргоном, и 15,3 мл (0,90 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина, насыщенного аргоном. Реакционную смесь нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Далее реакционную смесь открывали и растворитель упаривали в вакууме. Реакционную смесь очищали хроматографически (этилацетат-гексан 1:1). Растворитель удаляли и осадок экстрагировали теплым циклогексаном (для того чтобы удалить остаточный фосфин), а затем кристаллизовали из этилацетата-гексана (1:1), получив первую порцию продукта. Маточный раствор очистили хроматографически и кристаллизовали, получив вторую порцию продукта. Продукт получили с выходом 89%(7,54 г) в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 154-156 С. 1 Н ЯМР бензилметиленовый сигнал 96,5 мол.% (5,29 м.д.) (изомерное соединение 1,2 мол.%(изомерное соединение 2,8 мол.% (5,25 м.д.) и 2-н-бутил-1-п-бромбензил-4-хлор-1H-имидазол-5-илметанол 3,7 мол.% (5,22 м.д.); ВЭЖХ (фенильная обратнофазовая колонка, 40% водный ацетонитрил) 235 нм: 95,6% (12,00 мин) + полярные примеси 4,4% (3,69 мин). Общий выход: 8,14 г (96%). Пример 3. Получение 4'-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2 карбонитрила. Аналогично примеру 2 Б, но катализатор готовили отдельно. Три-о-толилфосфин (17,0 мг) растворяли в ТГФ (20 мл) и раствор дегазировали вакуум/продувка азотом (3 раза). Ацетат палладия (3,00 мг,0,25 ммоль) добавили к раствору и снова дегазировали (3 раза). Полученный раствор нагрели до 60 С в течение 30 мин, затем охладили до 25 С и применяли для реакции. Пример 4. Получение 4'-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2 карбонитрила. Аналогично примеру 2, но катализатор готовили отдельно. Смесь хлорида палладия (50,0 мг) и трифенилфосфина (0,70 г) добавляли к безводному ТГФ (20 мл). Гетерогенный раствор дегазировали вакуум/продувка азотом (3 раза) и затем добавляли одной порцией триизопропилфосфит (0,30 мл). Смесь оставляли при комнатной температуре при перемешивании до полного растворения хлорида палладия и получения гомогенного раствора. Пример 5. Получение 4'-(2-бутил-4-хлор-5-формил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2-карбонитрила. Аналогично примеру 2 Б, но вместо 2-н-бутил-1-п-бромбензил-4-хлор-1H-имидазол-5-ил-метанола использовали 2-н-бутил-1-п-бромбензил-4-хлор-1 Н-имидазол-5-карбальдегид. Пример 6. Получение тетра-н-бутиламмоний (2-цианофенил)трифторборонат. Колбу, содержащую 2,00 г 2-бромбензонитрила (11,0 ммоль) и закрытую диафрагмой, заполняли-9 014691 аргоном и добавляли 30 мл сухого дегазированного ТГФ. Раствор охлаждали до -94 С и через 10 мин медленно добавляли 10 мл 1,60 М раствора н-бутиллития в гексане (16,0 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при данной температуре. 33,0 мл 1,5 М раствора хлорида цинка(22,0 ммоль, 2,00 экв.) добавляли к реакционной смеси и перемешивали 20 мин. Далее к реакционной смеси медленно добавляли раствор, содержащий 7,20 г (22,0 ммоль, 2,00 экв.) тетра-н-бутиламмония тетрафторбороната в 20 мл ТГФ, и перемешивали в течение 1 ч при -94 С. Реакционную смесь оставляли нагреваться в течение ночи до комнатной температуры. Далее колбу открывали и растворитель упаривали в вакууме. Остаток промывали диэтиловым эфиром и трижды экстрагировали 50 мл теплого сухого ацетона. Полученный раствор концентрировали до объема примерно 50 мл и добавляли 400 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, промывали эфиром и просушивали. Получали 2,50 г (56%) тетран-бутиламмония (2-цианофенил)трифторбороната в виде белого кристаллического осадка. Анализ: 1 Н ЯМР 98%. Пример 7. Получение (2-цианофенил)трифторбороната калия. Колбу, содержащую 2,00 г 2-бромбензонитрила (11,0 ммоль) и закрытую диафрагмой, заполняли аргоном и добавляли 30 мл сухого дегазированного ТГФ. Раствор охлаждали до -94 С и в течение 10 мин медленно добавляли 10 мл 1,60 М раствора н-бутиллития в гексане (16,0 ммоль, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при данной температуре. К реакционной смеси медленно добавляли 5,00 мл триметилбората (45 ммоль, 4,0 экв.) и перемешивали в течение 1 ч при температуре -94 С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Далее колбу открывали и растворитель упаривали в вакууме. Добавляли 100 мл метанола и раствор, содержащий 2,10 гKHF2 в 50 мл воды. Полученную смесь нагревали до кипения и растворитель упаривали. Остаток промывали диэтиловым эфиром и трижды экстрагировали 50 мл сухого теплого ацетона. Раствор сконцентрировали до объема примерно 50 мл и добавляли 400 мл диэтилового эфира. Осадок отфильтровали, промывали эфиром и просушивали. Получали 1,58 г (69%) (2-цианофенил)трифторбороната калия. Анализ: 1 Н ЯМР 98%. Пример 8. Получение лосартана. 0,381 г (1,00 ммоль) 4'-(2-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил-1 Н-имидазол-1-ил)-1,1'-бифенил-2 карбонитрила и 0,82 мл (3,00 ммоль) трибутилтин азида размешали в 6 мл толуола и нагревали до температуры кипения. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 96 ч. После завершения реакции суспензию охлаждали до комнатной температуры и добавляли 4 мл 2 М КОН. Фазы разделили и водную фазу подкислили до рН около 3. Осажденный продукт отфильтровывали и просушивали. Выделяли 0,33 г продукта. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, ): 7,63-7,72 m (2H), 7,50-7,60 m (2H), 7,05 m (4H), 5,25 s (2H), 4,33 bs 1-(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[(2'-цианобифенил-4 ил)метил]-1 Н-бензимидазол-7-карбоксилата 0,06 г (0,26 ммоль) (2-цианофенил)тетрафторбороната калия, 0,11 г (0,2 ммоль) 1-(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-1-(4-бромбензил)-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоксилата, 1 мг (0,004 ммоль) ацетата палладия, 2 мг (0,007 ммоль) три-о-толилфосфина помещали в сухую колбу, снабженную дефлегматором. Колбу закрывали диафрагмой и заполняли аргоном в три этапа. С помощью шприца в колбу добавляли 1,2 мл этанола, насыщенного аргоном, и 0,06 мл диизопропилэтиламина, насыщенного аргоном. Реакционную смесь нагревали и кипятили в течение 20 ч. Далее реакционную смесь открывали на воздухе, охлаждали, отфильтровали и растворитель упаривали в вакууме. К остатку добавляли 5 мл изопропилацетата и 5 мл воды. Смесь перемешивали и затем разделяли. Органическую фазу дважды промывали 5 мл воды, сушили над Na2SO4 и упаривали с получением 150 мг маслянистого осадка. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, ): 7,9 m (1H), 7,75 m (2H), 7,45-7,60 m (5H), 7,22 m (1H), 7,10 d (2H),6,80 m (1H), 5,60 d (2H), 4,46-4,68 m (3H), 1,15-1,80 m (16H). Б. Получение 1-(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[(2'-(1 Н-тетразол-5-ил)[1'1 бифенил]-4-ил]метил]-1 Н-бензимидазол-7-карбоксилата. Смесь 0,057 г (0,1 ммоль) 1-(циклогексилокси)карбонил]окси]этил-2-этокси-1-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-1 Н-бензимидазол-7-карбоксилата, 2 мл толуола, 0,054 мл (0,3 ммоль) трибутилтин хлорида и 20 мг (0,3 ммоль) NaN3 кипятили в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, получив 70 мг кандесартана цилексетила. Пример 10. А. Получение 1-(4-бромбензил)-2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-она. Смесь 50 мл ацетонитрила, 2,76 (12 ммоль) 2-н-бутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-он гидрохлорида, 2,48 г (10 ммоль) 4-бромбензилбромида, 1,39 г (4,3 ммоль) тетрабутиламмоний бромида и 3,67 г (65,5 ммоль) KOH кипятили в течение 4 ч. Суспензию охлаждали и сконцентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 50 мл воды и далее смесь нейтрализовывали добавлением при- 10014691 мерно 31 мл 1 М HCl до рН 6. Продукт экстрагировали 80 мл CH2Cl2 и органическую фазу дважды промывали водой, просушивали над Na2SO4, отфильтровывали и упаривали. Получали 2,67 г масляного осадка. Образец для аналитических целей получали, очищая неочищенный продукт флэш-хроматографией(0,07 ммоль) три-о-толилфосфина помещали в сухую колбу с дефлегматором. Колбу закрывали диафрагмой и заполняли аргоном в три этапа. С помощью шприца в колбу добавили 14 мл этанола, насыщенного аргоном, и 0,72 мл диизопропилэтиламина, насыщенного аргоном. Реакционную смесь кипятили в течение 20 ч. Далее реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме. К остатку добавляли 20 мл ксилена и 21 мл 0,05 М HCl. Смесь перемешивали и затем разделяли. Органическую фазу дважды промывали 5 мл воды, высушивали над Na2SO4 и упаривали, получая 10 мл раствора,содержащего продукт. К этому раствору прибавляли 1,3 мл (7,2 ммоль) трибутилтин хлорида и 468 мг (7,2 ммоль) NaN3 и кипятили в течение 42 ч. Смесь охлаждали и добавляли 16 мл 0,2 М NaOH. После перемешивания фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 20 мл трет-бутилметилового эфира. Водную фазу подкисляли до рН 4-5 и охлаждали. Осажденный продукт отфильтровывали и выделяли 0,84 г ирбесартана. Б 2. Получение ирбесартана. 0,074 г (0,5 ммоль) 2-цианофенилбороновой кислоты, 0,225 г (0,6 ммоль) 1-(4-бромбензил)-2-нбутил-4-спироциклопентан-2-имидазолин-5-она, 3 мг (0,01 ммоль) ацетата палладия, 6 мг (0,02 ммоль) три-о-толилфосфина помещали в сухую колбу с дефлегматором. Колбу закрывали диафрагмой и заполняли аргоном в три этапа. С помощью шприца в колбу добавляли 3,6 мл этанола, насыщенного аргоном,и 0,18 мл диизопропилэтиламина, насыщенного аргоном. Реакционную смесь кипятили в течение 22 ч. Далее реакционную смесь открывали на воздухе, охлаждали, отфильтровывали и растворитель упаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли 5 мл ксилола и 5,3 мл 0,05 М HCl. Смесь перемешивали и разделяли. Органическую фазу дважды промыли 5 мл воды, просушивали над Na2SO4 и упаривали, получая 3 мл раствора, содержащего цианопродукт. К этому раствору добавили 0,33 г (1 ммоль) трибутилтин азида и кипятили в течение 42 ч. Ксилол упаривали и добавляли 5 мл CH2Cl2 и 5 мл воды. Фазы разделяли и затем к органической фазе добавляли 10 мл 0,2 М NaOH. После перемешивания фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 10 мл третбутилметилового эфира. Водную фазу подкисляли до рН 4-5 и охлаждали, осажденный продукт отфильтровывали. Выделяли 0,13 г ирбесартана. Пример 11. Получение олмесартана. А. Получение этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-(4-бромбензил)имидазол-5-карбоксилата (VII). Смесь 240 мл ацетонитрила, 20,7 г (150 ммоль) K2CO3, 18 г (75 ммоль) этил-4-(1-гидрокси-1 метилэтил)-2-пропилимидазол-5-карбоксилата и 20,4 г (81,6 ммоль) 4-бромбензилбромида кипятили в течение 7 ч. Суспензию охлаждали, отфильтровывали и сконцентрировали при пониженном давлении примерно до 1/3 от начального объема, далее перемешивали при около 0 С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали и высушивали при 35 С в течение часа, затем размешивали в 218 мл воды. Смесь перемешивали в течение 2 ч, отфильтровывали и снова сушили. Выделяли 21,56 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила (87%, 55% по синтезу). Т=84-85 оС. ИК (основные пики): 3371, 2961, 1666, 1529, 1404, 1176, 1009, 780, 632. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, ): 7,54 d (2H), 6,90 d (2H), 5,42 s (2H), 5,39 s 1 Н), 4,14 q (2H), 2,60 t (2H),1,59 m (2H), 1,50 s (6H), 1,07 t (3 Н), 0,87 t (3 Н). Б. Получение этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[(2-цианобифенил-4-ил)метил]имидазол-5-карбоксилата. 0,89 г (3,9 ммоль) (2-цианофенил)тетрафторбороната калия, 1,35 г (3,3 ммоль) этил-4-(1-гидрокси-1 метилэтил)-2-пропил-1-(4-бромбензил)имидазол-5-карбоксилата, 15 мг (0,07 ммоль) ацетата палладия,30 мг (0,1 ммоль) три-о-толилфосфина помещали в сухую колбу с дефлегматором. Колбу закрыли диафрагмой и заполняли аргоном в три этапа. С помощью шприца в колбу добавляли 18 мл этанола, насыщенного аргоном, и 0,9 мл диизопропилэтиламина, насыщенного аргоном. Реакционную смесь кипятили в течение 20 ч. Далее реакционную смесь охлаждали, отфильтровывали и растворитель упаривали в вакууме. К остатку добавляли 40 мл изопропилацетата и 42 мл 0,05 мл HCl. Смесь перемешивали и затем- 11014691 разделяли. Органическую фазу дважды промывали 40 мл воды, просушивали над Na2SO4 и упаривали,получив 1,76 г маслянистого осадка. Образец продукта для аналитических целей очищали с помощью флэш-хроматографии (Мфз: гексан:этилацетат 1:1 об./об.). 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО, ): 7,93 ddd (1H), 7,78 ddd (1H), 7,61-7,54 m (4H), 7,11 d (2H), 5,55 s (2H),5,42 s (1H), 4,16 q (2H), 2,65 t (2H), 1,63 m (2H), 1,49 s (6 Н), 1,07 t (3H), 0,90 t (3H). В. Получение этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4 ил]метил]имидазол-5-карбоксилата. Смесь 0,56 г (0,8 ммоль) этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-[(2'-цианобифенил-4 ил)метил]имидазол-5-карбоксилата, 3 мл толуола, 0,65 мл (2,1 ммоль) трибутилтин хлорида и 0,13 мг(2 ммоль) NaN3 кипятили в течение 42 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в 5,5 мл 2,5 М раствора HCl в этаноле. Раствор перемешивали в течение 18 ч и затем сконцентрировали. Остаток перетирали в диизопропиловом эфире, получая 0,51 г конечного продукта в виде соли гидрохлорида. Т=100-103 С. 1 Н ЯМР (300 МГц, CD3OD, ): 6,9-7,8 m (8H), 5,70 s (2H), 4,30 q (2H), 3,00 t (2 Н), 1,70 s (6H), 1,57 m(2H), 1,24 t (3 Н), 0,97 t (3 Н). На следующей стадии этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-1-2'-(1 Н-тетразол-5-ил)[1,1'бифенил]-4-ил]метил]имидазол-5-карбоксилат можно гидролизовать, получая олмесартан. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения производных сартана формулы (I) может представлять одинарную или двойную связь, и причем, если является двойгде ной связью, Y не существует,R1 представляет собой С 2-С 7 линейный или разветвленный алкил, С 2-С 7 линейный или разветвленный алкокси или С 3-С 9 циклоалкил,R2 представляет собой гидроксиметил, формил или необязательно замещенную карбоксильную группу, причем заместителем может быть линейная или разветвленная С 1-С 10 алкильная группа, C3-C8 циклоалкильная группа, С 6-С 10 арильная группа или С 7-С 13 аралкильная группа, или R2 является группой формулы и X является Н, Cl,или X и R2 вместе с двойной связью имидазольного кольца образуют 6-членное ароматическое кольцо, которое может быть замещенным карбоксильной группой, которая, в свою очередь, может быть замещена линейной или разветвленной C1-С 10 алкильной группой, С 3-С 8 циклоалкильной группой, С 6-С 10 арильной группой, C7-C13 аралкильной группой или группой формулы и, если является одинарной связью, то R1 представляет собой С 2-С 7 линейный или разветвленный алкил,R2 представляет собой =O, а X и Y образуют С 4-С 7 циклоалкильную группу; или их фармацевтически приемлемых солей, включающий стадии взаимодействия 2-цианофенилбороновой кислоты или ее производного, выбранного из где R3 группы независимо означают Н, либо незамещенный или замещенный С 1-С 4 алкил или С 6-С 10 арильную группу, либо две R3 группы образуют 1,2-фениленовую группу, либо соли этого соединения с щелочным металлом,(б) соединения формулы (IV)A1-А 6 независимо друг от друга представляют собой Н или необязательно замещенную C1-C4 алкильную группу, С 3-С 8 циклоалкильную группу или С 6-С 10 арильную группу, или где М является щелочным металлом или группой NR4R5R6R7, где R4-R7 независимо друг от друга представляют собой Н либо незамещенную или замещенную C1-C18 алкильную группу; в реакции перекрестного сшивания с производным п-галогенобензил-1 Н-имидазола формулы (VI), X, Y, R1 и R2 определены выше, Z является I, Br или Cl,где в присутствии катализатора на основе переходного металла и неорганического или органического основания с образованием замещенного бифенилимидазольного соединения формулы (II), X, Y, R1 И R2 определены выше; где преобразования соединения формулы (II) в соответствующее 2-тетразол производное с получением производного сартана формулы (I) и, необязательно,преобразования производного сартана в одну из его фармацевтически приемлемых солей или эфиров. 2. Способ по п.1, где указанное производное сартана выбирают из лосартана, олмесартана, канде- 13014691 сартана и ирбесартана, а также их фармацевтически приемлемых солей и эфиров. 3. Способ по п.1, где указанной фармацевтически приемлемой солью является калий лосартан. 4. Способ по п.1, где указанным фармацевтически приемлемым эфиром является цилексетил кандесартан. 5. Способ по п.1, где указанным фармацевтически приемлемым эфиром является медоксомил олмесартан. 6. Способ получения соединения формулы (II), R1, R2, X и Y определены в любой из предшествующих формул,где или его фармацевтически приемлемой соли, включающий стадии взаимодействия 2-цианофенилбороновой кислоты или ее производного, где указанная 2 цианофенилбороновая кислота или ее производное выбирают из соединения формулы (III) где R3 определено в п.1, или его соли щелочного металла,соединения формулы (IV) где n и А 1-А 6 определены в п.1, или соединения формулы (V) где М определено в п.1,в реакции перекрестного сшивания с производным п-галогенобензил-1H-имидазола формулы (VI)R1, R2, X, Y и Z определены в любой из предшествующих формул,где в присутствии катализатора на основе переходного металла и неорганического или органического основания с образованием замещенного бифенилимидазольного соединения формулы (II).- 14014691 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что основание выбирают из карбоната калия,карбоната натрия, карбоната цезия, фторида цезия, триэтиламина или диизопропилэтиламина. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что растворитель выбирают из диметилформамида, тетрагидрофурана, толуола, толуолметанола, метанола или этанола или их смесей с водой. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что катализатор на основе металла представляет собой комплекс палладия, выбранный из тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), тетракис(три-отолилфосфин)палладия(0), бис[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(0) или фосфиновых комплексов палладия(II). 10. Способ по любому из пп.1-9, включающий стадии: а) приготовления смеси из соединения формулы (III), (IV) или (V), соединения формулы (VI), добавления в смесь основания и предшественников для синтеза катализатора,б) добавления растворителя и смешивания,в) нагревания смеси и кипячения в течение 3-12 ч с получением соединения формулы (II),г) очищения реакционной смеси, содержащей соединение формулы (II), и д) необязательного превращения соединения формулы (II) в соединение формулы (I). 11. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадии взаимодействия с литием или магнием 2-галогенобензонитрила, где галогено означает I, Br, Cl, и взаимодействия полученного продукта с эфиром бора формулы В(OR)3, где R представляет собой С 1-С 4 алкил, и взаимодействия полученного соединения с неорганическим или органическим водороддифторидом или смесью неорганического или органического основания с фторводородной кислотой, либо с водороддифторидом калия, далее необязательно замены катиона калия другим катионом путем реакции с органическим или неорганическим основанием с получением соединения формулы (V) где М определено выше. 12. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадии взаимодействия с переходным металлом 2-галогенобензонитрила, причем галогено означает I, Br,Cl, с солью цинка или меди,взаимодействия полученного продукта с тетрафторборатом или BF3 и неорганическим или органическим основанием с получением соединения формулы (V) где М определено выше. 13. Способ по любому из пп.1-10, дополнительно включающий стадию взаимодействия 2 цианофенилбороновой кислоты с неорганическим или органическим водороддифторидом или смесью органического или неорганического основания с фторводородной кислотой или с водороддифторидом калия с получением соединения формулы (V). 14. Способ по п.12 или 13, дополнительно содержащий стадии замены катиона калия другим неорганическим или органическим катионом путем реакции с органическим или неорганическим основанием. 15. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединения формулы (V) где М является щелочным металлом или группой NR4R5R6R7, где R4, R5, R6, R7 независимо друг от друга являются Н, или незамещенным или замещенным С 1-C18 алкилом, и соединения формулы (II) где может быть одинарной или двойной связью, и причем, если является двойной связью, то Y не существует,R1 представляет собой С 2-С 7 линейный или разветвленный алкил, С 2-С 7 линейный или разветвленный алкокси или С 3-C9 циклоалкил,R2 представляет собой гидроксиметил, формил или необязательно замещенную карбоксильную группу, где заместителем может быть линейная или разветвленная С 1-С 10 алкильная группа, С 3-С 8 циклоалкильная группа, С 6-С 10 арильная группа или С 7-С 13 аралкильная группа, либо R2 является группой формулыX предпочтительно является Н, Cl,или X и R2 вместе с двойной связью имидазольного кольца образуют 6-членное ароматическое кольцо, которое может быть замещенным линейной или разветвленной C1-С 10 алкильной группой, С 3-C8 циклоалкильной группой, С 6-С 10 арильной группой, С 7-С 13 аралкильной группой или группой формулы является одинарной связью, то R1 представляет собой С 2-С 7 линейный или разветви, если ленный алкил, R2 представляет собой =O, а X и Y образуют С 4-С 7 циклоалкильную группу; в качестве промежуточного соединения при получении производных сартана или их фармацевтически приемлемых солей. 16. Применение по п.15, где производное сартана выбирают из лосартана, олмесартана медоксомила, ирбесартана и кандесартана цилексетила либо их фармацевтически приемлемых солей, в частности калий лосартана. 17. Соединение формулы

МПК / Метки

МПК: C07D 233/54, C07F 5/02, C07D 403/10

Метки: способа, получения, сартана, производных, способ, этого, соединений, пригодных, промежуточных

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/17-14691-sposob-polucheniya-proizvodnyh-sartana-i-promezhutochnyh-soedinenijj-prigodnyh-dlya-etogo-sposoba.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения производных сартана и промежуточных соединений, пригодных для этого способа</a>

Похожие патенты