Терапевтическое средство при дислипидемии

Номер патента: 24873

Опубликовано: 31.10.2016

Авторы: Йосинака Ясунобу, Такидзава Тосиаки

Есть еще 6 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая:

а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1)

Рисунок 1

в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;

R3a, R3b, R4a и R4b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-C1-4 алкиламиногруппу, C1-4 алкилсульфонилоксигруппу, C1-4 алкилсульфонильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилтиогруппу, или R3a и R3b, или R4a и R4b соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;

X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 (в которой R5 представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилсульфонильную группу или C1-4 алкилоксикарбонильную группу);

Y представляет собой атом кислорода, S(О)l группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или NH группу;

Z представляет собой CH или N,

n представляет собой число от 1 до 6;

m представляет собой число от 2 до 6,

или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и

b) ингибитор абсорбции холестерина.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (R)-2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенок­си]бутановую кислоту.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в котором дислипидемия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.

6. Фармацевтическая композиция для повышения содержания HDL холестерина (HDL-C), включающая:

а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1)

Рисунок 2

в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;

R3a, R3b, R4a и R4b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-C1-4 алкиламиногруппу, C1-4 алкил­сульфонилоксигруппу, C1-4 алкилсульфонильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилтиогруппу, или R3a и R3b, или R4a и R4b соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;

X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 (в которой R5 представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилсульфонильную группу или C1-4 алкилоксикарбонильную группу);

Y представляет собой атом кислорода, S(О)l группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2), карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или NH группу;

Z представляет собой CH или N,

n представляет собой число от 1 до 6;

m представляет собой число от 2 до 6,

или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и

b) ингибитор абсорбции холестерина.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (R)-2-[3-[[N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенок­си]бутановую кислоту.

8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.

9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, в котором заболевание, при котором требуется повышение HDL холестерина (HDL-C), представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.

Текст

Смотреть все

ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ПРИ ДИСЛИПИДЕМИИ Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения дислипидемии, содержащей (а) соединение, представленное следующей общей формулой (1), в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода,метильную группу или этильную группу; R3a, R3b, R4a и R4b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу,C1-4 алкильную группу,трифторметильную группу,C1-4 алкоксигруппу,C1-4 алкилкарбонилоксигруппу,ди-C1-4 алкиламиногруппу,C1-4 алкилсульфонилоксигруппу,C1-4 алкилсульфонильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилтиогруппу, или R3a и R3b, илиR4a и R4b соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу; X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 (в которой R5 представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилсульфонильную группу или C1-4 алкилоксикарбонильную группу); Y представляет собой атом кислорода, S(O)l группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2), карбонильную группу,карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или NH группу; Z представляет собой CH или N, n представляет собой число от 1 до 6; и m представляет собой число от 2 до 6, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и (b) ингибитор абсорбции холестерина. Изобретение решает проблему профилактики и/или лечения дислипидемических состояний, таких как атеросклероз, гиперхолестеринемия и заболевание, связанное с низким содержанием Область техники Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение (I), селективно активирующее рецепторы -типа (PPAR), активируемые пролифератором пероксисом (PPARs), и ингибитор абсорбции холестерина, которая предназначается для профилактики и/или лечения атеросклероза, патологического состояния липемии, такого как гиперхолестеринемия; и их комбинации. Уровень техники В последнее время из-за вестернизации диеты количество пациентов с гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, гипо-HDL-холестеринемией и т.п., относящимися к категории так называемых болезней цивилизации, изменяется в направлении увеличения. Более того, за последнее время количество пациентов со смешанной или комбинированной дислипидемией, которые имеют и гиперхолестеринемию, и гипертриглицеридемию, возросло. Именно в случае пациентов со смешанной дислипидемией уровни содержания LDL холестерина (LDL-C) и триглицеридов (TG) увеличены, и уровень содержанияHDL холестерина (HDL-C) снижен. Такое патологическое состояние высокого уровня содержания TG и низкого уровня содержания HDL-C также наблюдается у пациентов с метаболическим синдромом или диабетом. Было доказано, что гипер-LDL-холестеринемия, гипо-HDL-холестеринемия и гипертриглицеридемия являются факторами риска при ишемической болезни сердца (CAD) или церебральном сосудистом нарушении и т.п. Важное значение контроля лечения и сдерживания развития дислипидемии описано в издании "Guidelines for Preventing Arteriosclerotic Diseases, 2012 edition", выпущенном Японским обществом по изучению атеросклероза. Дислипидемия, в частности, гиперхолестеринемия уже попала в круг тех заболеваний, при которых,в соответствии с соблюдением высоких медицинских требований, применяются статины. Однако по результатам большого числа крупномасштабных клинических испытаний было установлено, что в дальнейшем снижение уровня содержания LDL-холестерина в крови приводит к профилактике ишемической болезни сердца (чем ниже уровень, тем лучше профилактика), и рекомендован более строгий контроль уровня содержания липидов. Существует большое число пациентов, которые не могут достичь надлежащего уровня содержания LDL-C в крови только с помощью статинов, требовалось лечение с комбинацией многих лекарственных средств. С другой стороны, при гипертриглицеридемии было отмечено, что лекарственные средства на основе фибрата более эффективно снижают уровень, и в случае гипо-HDLхолестеринемии проводилось исследование и разработка ингибиторов CETP, веществ, повышающих уровень апо A-I, и т.п. В частности, предполагалось, что лекарства, повышающие уровень содержанияHDL-C в крови, имеют тенденцию возрастания их значение в будущем с точки зрения обратного переноса холестерина и развития процесса ослабления и регрессии атеросклероза (не относящийся к патентам документ 1).PPAR представляет собой один из рецепторов, принадлежащих к семейству ядерных рецепторов. Известны три подтипа (,и ) рецептора (не относящийся к патентам документ 2). В их числе PPAR в основном экспрессируется в печени, и в случае активации PPAR подавляется выработка апо C-III, и затем активируется липопротеиновая липаза (LPL), и в результате жир расщепляется. В качестве агониста PPAR известны ненасыщенные жирные кислоты, лекарственные средства на основе фибрата, такие как фенофибрат, безафибрат и гемфиброзил и т.п. (не относящийся к патентам документ 3). Кроме того,в последние годы появилось сообщение о соединении, обладающим активирующим PPAR воздействием, более сильным и селективным, чем у общепринятых лекарственных средств на основе фибрата (патентные документы 1-10). Ингибитор абсорбции холестерина представляет собой вещество, ослабляющее абсорбцию поступающего с пищей холестерина из тонкого кишечника. А что касается факторов, определяющих уровень содержания холестерина в крови, то считается, что вклад синтезированного de novo холестерина в печени составляет 70%, вклад поступающего с пищей холестерина составляет 30%, следовательно, уровни содержания холестерина в крови можно снизить за счет ослабления абсорбции поступающего с пищей холестерина из тонкого кишечника, независимо от ингибирования синтеза холестерина с помощью статинов. В качестве ингибитора абсорбции холестерина известен, например, эзетимиб (Zetia (зарегистрированный товарный знак. Механизм его действия был неизвестен в течение долгого времени, однако, в последнее время выяснили, что механизм заключается в ослаблении абсорбции холестерина за счет ингибирования переносчика холестерина (белок Niemann-Pick C1-like1, NPC1-L1, экспрессируемого в клетках эпителия тонкого кишечника. В дополнение к эзетимибу сделаны сообщения о множестве соединений, обладающих ингибирующим воздействием на переносчик холестерина (патентные документы 11-14). Проведено исследование процессов лечения с помощью комбинации вышеописанных лекарственных средств на основе фибрата с эзетимибом в случае пациентов со смешанной дислипидемией, для которых характерно состояние, когда уровень содержания LDL-C в крови и уровень содержания TG в крови повышены, и уровень содержания HDL-C в крови снижен (патентный документ 15 и не относящиеся к патентам документы 4 и 5). В то же время не было выяснено, какой тип воздействия будет проявляться на дислипидемию в случае использования соединения (1) настоящего изобретения в комбинации с эзе-1 024873 тимибом. Перечень ссылок Патентный документ Патентный документ 1: WO 2005/023777. Патентный документ 2: WO 2009/080248. Патентный документ 3: WO 2009/047240. Патентный документ 4: WO 2008/006043. Патентный документ 5: WO 2006/049232. Патентный документ 6: WO 2006/033891. Патентный документ 7: WO 2005/009942. Патентный документ 8: WO 2004/103997. Патентный документ 9: WO 2005/097784. Патентный документ 10: WO 2003/043997. Патентный документ 11: WO 2007/008541. Патентный документ 12: WO 2007/008529. Патентный документ 13: WO 2008/033464. Патентный документ 14: WO 2008/104875. Патентный документ 15: WO 2002/058732. Не относящийся к патентам документ Не относящийся к патентам документ 1: Folia Pharmacol. Jpn., 129, 267-270 (2007). Не относящийся к патентам документ 2: J. Lipid Research 37, 907-925 (1996). Не относящийся к патентам документ 3: Trends in Endocrinology and Metabolism, 15(7), 324-330He относящийся к патентам документ 5: Clinical Medicine: Therapeutics, 1, 1703-1713 (2009). Сущность изобретения Проблемы, которые решает изобретение Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтическую комбинированную композицию и лекарственную комбинацию для профилактики и/или лечения атеросклероза или дислипидемического патологического состояния, такого как гиперхолестеринемия и гипо-HDLхолестеринемии и т.п. Способы решения проблем В качестве результата интенсивных исследований, принимая во внимание вышеуказанное положение дел, авторы настоящего изобретения установили, что сильное воздействие, повышающее уровень содержания HDL холестерина в крови, проявляется при комбинации производного феноксиуксусной кислоты, представленного нижеприведенной общей формулой (1), или его соли с эзетимибом, который представляет собой ингибитор абсорбции холестерина, при этом производное феноксиуксусной кислоты,представленное нижеприведенной общей формулой (1), раскрыто в патентном документе 1 в качестве обладающего селективным, активирующим PPAR воздействием, не сопровождается увеличением массы тела или ожирением у млекопитающих, включая человека, и может применяться в качестве профилактического и/или терапевтического средства в случае дислипидемии, атеросклероза, диабета, диабетического осложнения (диабетической нефропатии и т.п.), воспаления, болезни сердца и т.п., и поэтому оформлено настоящее изобретение. Иными словами, в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая: а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1) в которой R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;R3a, R3b, R4a и R4b могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-C1-4 алкиламиногруппу, C1-4 алкилсульфинилоксигруппу, C1-4 алкилсульфинильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилтио-2 024873 группу, или R3a и R3b, или R4a и R4b соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 (в которой R5 представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилоксикарбонильную группу);Y представляет собой атом кислорода, S(O)l группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2),карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу,аминосульфонильную группу или NH группу;Z представляет собой CH или N,n представляет собой число от 1 до 6; иm представляет собой число от 2 до 6,или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; иb) ингибитор абсорбции холестерина. Более подробно, настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии или гипертриглицеридемии, включающую: а) соединение,представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и b) ингибитор абсорбции холестерина. Более подробное описание настоящего изобретения представляет собой нижеследующее.(1) Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая: соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и ингибитор абсорбции холестерина.(2) Фармацевтическая композиция в соответствии с (1), в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.(3) Фармацевтическая композиция в соответствии с (1) или (2), в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.(4) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (1)-(3), в котором дислипидемия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-Cемии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).(5) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (1)-(4), в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.(6) Фармацевтическая композиция для повышения содержания HDL холестерина (HDL-C), включающая: соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; и ингибитор абсорбции холестерина.(7) Фармацевтическая композиция в соответствии с (6), в которой соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.(8) Фармацевтическая композиция в соответствии с (6) или (7), в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.(9) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (6)-(8), в котором заболевание, требующее повышения содержания HDL холестерина (HDL-C), представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TGемии).(10) Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из (6)-(9), в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.(11) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента, включающий: введение пациенту с дислипидемией или пациенту с риском дислипидемии эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения, и ингибитор абсорбции холестерина.(12) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента в соответствии с (11), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2 ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.(13) Способ профилактики и/или лечения дислипидемии у пациента, в соответствии с (11) или (12),в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.(11)-(13), в котором дислипидемия выбирается из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDLC-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).(11)-(14), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.(16) Способ повышения содержания HDL холестерина (HDL-C) у пациента, включающий: введение пациенту, которому требуется повысить уровень содержания HDL холестерина (HDL-C), эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное общей формулой(1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения, и ингибитор абсорбции холестерина.(17) Способ в соответствии с (16), в котором соединение, представленное общей формулой (1),представляет собой (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту.(18) Способ в соответствии с (16) или (17), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.(19) Способ в соответствии с любым из (16)-(18), в котором заболевание пациента, требующее повышения уровня содержания HDL холестерина (HDL-C), выбирают из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).(20) Способ в соответствии с любым из (16)-(19), в котором массовое соотношение соединения,представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.(21) Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в виде фармацевтической комбинированной композиции для профилактики и/или лечения дислипидемии в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина.(22) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (21), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой(23) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (21) или (22), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.(24) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (21)-(23), в котором дислипидемию выбирают из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипоHDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).(25) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (21)-(24), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1.(26) Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в виде фармацевтической комбинированной композиции для повышения уровня содержания HDL холестерина (HDL-C) в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина.(27) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (26), в котором соединение, представленное общей формулой (1), представляет собой(28) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с (26) или (27), в котором ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб.(29) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (26)-(28), в котором заболевание пациента, требующее повышения уровня содержания HDL холестерина (HDL-C), выбирают из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии).(30) Соединение, или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения для применения в соответствии с любым из (26)-(29), в котором массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина в фармацевтической композиции составляет 1:200-3:1. Эффекты изобретения Вещество и фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладают очень хорошим воздействием, повышающим уровень содержания HDL холестерина в крови, и пригодны для применения при профилактике и/или лечении дислипидемии, в частности, смешанной дислипидемии, метаболиче-4 024873 ского синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии и гипертриглицеридемии. Краткое описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует уровни содержания HDL-C в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации. Фиг. 2 иллюстрирует уровни содержания TC в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации. Фиг. 3 иллюстрирует уровни содержания VLDL-C в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации. Фиг. 4 иллюстрирует уровни содержания LDL-C в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации. Фиг. 5 иллюстрирует уровни содержания HDL-C в плазме крови в случае введения соединения А и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации. Фиг. 6 иллюстрирует уровни содержания HDL-C в плазме крови в случае введения фенофибрата и эзетимиба, каждого в индивидуальном виде или в комбинации. Варианты осуществления изобретения Примеры атома галогена в случае R3a, R3b, R4a и R4b в общей формуле (1) включают атом фтора,атом хлора и атом брома. В их числе атом фтора и атом хлора представляют собой особо предпочтительные. Примеры C1-4 алкильной группы в случае R3a, R3b, R4a, R4b и R5 включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу и бутильную группу. В их числе метильная группа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкоксигруппы в случае R3a, R3b, R4a и R4b включают метоксигруппу, этоксигруппу, нпропоксигруппу, изопропоксигруппу и бутоксигруппу. В их числе метоксигруппа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкилкарбонилоксигруппы в случае R3a, R3b, R4a и R4b включают метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу, н-пропилкарбонилоксигруппу, изопропилкарбонилоксигруппу и бутилкарбонилоксигруппу. В их числе метилкарбонилоксигруппа представляет собой особо предпочтительную. Примеры ди-C1-4 алкиламиногруппы в случае R3a, R3b, R4a и R4b включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и диизопропиламиногруппу. В их числе диметиламиногруппа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкилсульфонилоксигруппы в случае R3a, R3b, R4a и R4b включают метилсульфонилоксигруппу и этилсульфонилоксигруппу. В их числе метилсульфонилоксигруппа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкилсульфонильной группы в случае R3a, R3b, R4a, R4b и R5 включают метилсульфонильную группу и этилсульфонильную группу. В их числе метилсульфонильная группа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкилсульфинильной группы в случае R3a, R3b, R4a и R4b включают метилсульфинильную группу и этилсульфинильную группу. В их числе метилсульфинильная группа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкилтиогруппы в случае R3a, R3b, R4a и R4b включают метилтиогруппу и этилтиогруппу. В их числе метилтиогруппа представляет собой особо предпочтительную. Примеры алкилендиоксигруппы, в которой R3a и R3b или R4a и R4b связаны друг с другом включают метилендиоксигруппу и этилендиоксигруппу. В их числе метилендиоксигруппа представляет собой особо предпочтительную. Примеры C1-4 алкилоксикарбонильной группы в случае R5 включают метилоксикарбонильную группу и этилоксикарбонильную группу. В их числе метилоксикарбонильная группа представляет собой особо предпочтительную.R1 и R2 представляют собой, в особо предпочтительном случае, одновременно атомы водорода или одновременно метильные группы, или метильную группу и атом водорода, или этильную группу и атом водорода.X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 и предпочтительно представляет собой атом кислорода. Кроме того, Y представляет собой атом кислорода, S(O)l группу, карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу, аминосульфонильную группу или NH группу и предпочтительно представляет собой атом кислорода.Z представляет собой CH или N и предпочтительно представляет собой CH.l представляет собой 0, 1 или 2 и предпочтительно представляет собой 2.n представляет собой число от 1 до 6 и предпочтительно представляет собой число от 1 до 3.m представляет собой число от 2 до 6 и предпочтительно представляет собой число от 2 до 4, особо предпочтительно представляет собой 2 или 3. Предпочтительные примеры соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, включают соединение, в которомX и Y представляют собой атомы кислорода,Z представляет собой CH,n представляет собой 1 иm представляет собой 3. Более предпочтительные примеры соединения включают соединение, в которомX и Y представляют собой атомы кислорода;R3a и R3b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу или C1-4 алкоксигруппу;R4a и R4b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый из них представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу или C1-4 алкоксигруппу. Более предпочтительные примеры соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, включают (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту (в дальнейшем в этом документе может именоваться как "соединение А"). Обычно, холестерин из пищи в количестве приблизительно 400-500 мг и холестерин из желчи в количестве приблизительно 800-2000 мг всасываются в тонком кишечнике за сутки, и около 50% холестерина, всасываемого в тонком кишечнике, абсорбируется. В настоящем изобретении не существует особых ограничений, касающихся ингибитора абсорбции холестерина, лишь бы он был способен ингибировать абсорбцию холестерина, всасываемого в тонком кишечнике, и примеры ингибиторов абсорбции холестерина включают, например, анионообменную смолу, такую как холестирамин и холестирамид, и вещество, ослабляющее абсорбцию холестерина путем ингибирования переносчика холестерина (NPC1L1), такое как эзетимиб и соединение, описанное в патентных документах 11-14. Предпочтительные примеры ингибитора абсорбции холестерина в случае настоящего изобретения включают, например, вещество, ослабляющее абсорбцию холестерина путем ингибирования переносчика холестерина (NPC1L1), в их числе эзетимиб представляет собой наиболее предпочтительный. Соединение, представленное общей формулой (1) настоящего изобретения, можно получить, например, в соответствии со способом, описанным в патентном документе 1. В дополнение к этому, в настоящем изобретении может использоваться соль или сольват соединения, представленного общей формулой (1). Соль и сольват могут быть получены посредством обычных методик. Не существует особых ограничений, касающихся соли соединения, представленного общей формулой (1) настоящего изобретения, лишь бы она была фармакологически приемлемой, и примеры соли включают, например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль и калиевая соль; соль щелочноземельного металла, такую как кальциевая соль и магниевая соль; соль органического основания, такую как соль аммония и соль триалкиламина; соль неорганической кислоты, такую как гидрохлорид и сульфат; и соль органической кислоты, такую как ацетат. Примеры сольвата соединения, представленного общей формулой (1), или его соли в настоящем изобретении включают гидрат и спиртовой сольват (например, этанольный сольват). Соединение, представленное общей формулой (1) настоящего изобретения, имеет ассиметрический атом углерода и вследствие этого имеет оптические изомеры типа R-изомера и S-изомера, и все оптические изомеры включены в настоящее изобретение. Эзетимиб (химическое название (3R,4S)-1-(4-фторфенил)-3-(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-он (IUPAC может быть получен способом, описанным в J. Org.Chem., 64(10), 3714-3718 (1999), Tetrahedron Lett., 44(4), 801804 (2003) и т.п. Помимо этого, доступный на рынке фармацевтический продукт можно использовать. Как указано в нижеприведенных примерах, в том случае, когда соединение, представленное общей формулой (1), используется в комбинации с ингибитором абсорбции холестерина, тогда каждый липидный параметр плазмы крови улучшается и обнаруживается сильный повышающий HDL-C эффект в системе оценки и испытаний с использованием крыс, для которых установлено питание с высоким уровнем содержания холестерина. Вследствие этого, вещество настоящего изобретения пригодно к применению для профилактики и/или лечения смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии,осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии или гипертриглицеридемии. Дислипидемия в настоящем изобретении означает, что любой один или два, или несколько из показателей уровня содержания общих триглицеридов (TG), уровня содержания общего холестерина (TC),уровня содержания VLDL холестерина (VLDL-C), уровня содержания LDL холестерина (LDL-C), уровня содержания HDL холестерина (HDL-C) в крови отклоняется от диапазона нормального уровня содержа-6 024873 ния. В дополнение к этому, заболевание пациента, требующее повышения содержания HDL холестерина(HDL-C), в настоящем изобретении означает тот случай, при котором уровень содержания HDL-C в крови ниже, чем нормальный уровень содержания. Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения настоящего изобретения может быть получено в индивидуальном виде или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми носителями в готовой лекарственной форме в виде таблетки, капсулы, гранул, порошков, лосьона, мази, инъекционной формы, суппозитория и т.п. Эти фармацевтические препараты могут быть получены известным способом. Например, препарат для перорального введения может быть получен путем включения в состав готовой лекарственной формы солюбилизатора, такого как трагакантовая камедь, аравийская камедь, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, лецитин, оливковое масло, соевое масло и полиэтиленгликоль PEG 400; эксципиента, такого как крахмал, маннитол и лактоза; связующего вещества, такого как метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлоза; разрыхлитель, такой как кристаллическая целлюлоза и кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы; скользящее вещество, такое как тальк и стеарат магния; улучшающее текучесть вещество, такое как неуплотненный коллоидный диоксид кремния; и т.п., в подходящей комбинации. Что касается применимости формы фармацевтической композиции настоящего изобретения, а) соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения применяется в комбинации с b) ингибитором абсорбции холестерина, и фармацевтическая композиция может использоваться в форме, в случае которой профилактический и/или терапевтический эффект при дислипидемии, такой как смешанная дислипидемия, метаболический синдром, дислипидемия, осложненная диабетом, гипо-HDL-холестеринемия и гипертриглицеридемия, проявляется при использовании синергетического воздействия, повышающего уровень HDL-C в крови при введении обоих веществ, в дополнение к воздействию каждого вещества, однако же не ограничивается этими применяемыми формами. Соединение, представленное общей формулой (1), и ингибитор абсорбции холестерина могут быть введены одновременно, или могут быть введены раздельно с интервалами времени. Соединение, представленное общей формулой (1), и ингибитор абсорбции холестерина можно объединить вместе, получая один лекарственный препарат, или можно их получать отдельно в виде лекарственного препарата для каждого, и применять как комплект лекарственных препаратов. Это означает, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может представлять собой комплект, составленный из вещества, содержащего в качестве активного компонента, по меньшей мере, один из выбранных из соединения, представленного общей формулой (1), или его соли, или сольвата соединения, или сольвата соли соединения, и вещества, содержащего, по меньшей мере, один из ингибиторов абсорбции холестерина, в комбинации. Когда оба вещества вводятся в составе одного лекарственного препарата в настоящем изобретении,то соотношение при смешивании соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина может быть надлежащим образом выбрано в диапазоне эффективной дозы каждого активного компонента, при этом соотношение при смешивании в большинстве случаев предпочтительно в диапазоне 5:1-1:30000 по соотношению масс и более предпочтительно в диапазоне 5:1-1:1000 по соотношению масс. В частности, в случае, когда ингибитор абсорбции холестерина представляет собой такое вещество, как эзетимиб, который ослабляет абсорбцию холестерина путем ингибирования переносчика холестерина (NPC1-L1), соотношение при смешивании находится предпочтительно в диапазоне 5:1-1:300 и более предпочтительно 3:1-1:200 по соотношению масс, с точки зрения получения очень эффективного синергетического воздействия. В том случае, когда соединение, представленное общей формулой (1), и ингибитор абсорбции холестерина получают раздельно, готовые лекарственные формы обоих препаратов могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга. Кроме того, количество введений каждого компонента может меняться. Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения настоящего изобретения вводится перорально или парентерально. Доза фармацевтического препарата настоящего изобретения меняется в зависимости от массы тела, возраста, пола,симптомов заболевания и т.п. характеристик пациента, при этом, обычно в случае взрослого человека доза 0,001-100 мг и, предпочтительно, 0,01-10 мг, вводится, предпочтительно, разделенной на 1-3 раза введения в сутки, что касается соединения общей формулы (1). Кроме того, ингибитор абсорбции холестерина вводится предпочтительно в дозе 0,01-1000 мг и предпочтительно 1-100 мг, разделенной на 1-3 раза введения в сутки, что касается эзетимиба. Примеры В дальнейшем в этом документе настоящее изобретение будет более конкретно объяснено с помощью примеров, сравнительных примеров и примеров получения лекарственных препаратов, но при этом изобретение не должно ограничиваться всеми этими примерами. Пример 1. Комбинированное воздействие соединения А и эзетимиба на крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина 1. Методика проведения исследования Крысы линии Спрег-Доули (возраст 6 недель, самцы, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.) использовались в экспериментальных исследованиях. Забор крови осуществляли из яремной вены принимавших пищу крыс и проводили разделение на 4 группы (N=8), основываясь на уровнях содержания TG и TC в плазме крови, и на массе тела. Со следующего дня крысам давали в течение одной недели твердую пищу, содержащую 2% холестерина и 0,5% холата натрия (на основе молочного жира (MF), Oriental Yeast Co., Ltd.). Параллельно с таким кормлением пищей, имеющей высокое содержание холестерина, перорально вводили один раз в день инертное вещество (водный раствор 0,5% метилцеллюлозы:MC) или (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту (соединение А) и/или эзетимиб. После полудня в последний день введения осуществляли забор крови под анестезией с применением пентобарбитала после 4-часового периода голодания, и уровни содержания HDL-C в плазме крови определяли. Синергетический эффект выявляли, применяя формулу Бюрги (если относительный уровень в комбинированной группе больше, чем полученная величина как результат произведения относительного уровня для индивидуального вещества А и относительного уровня для индивидуального вещества В, тогда синергетический эффект достоверный). 2. Вариант группы Группа 1: Контроль Группа 2: Соединение А 0,1 мг/кг Группа 3: Эзетимиб 0,003 мг/кг Группа 4: Соединение А 0,1 мг/кг и Эзетимиб 0,003 мг/кг 3. Статистический анализ и способ обработки данных Результаты представлены в виде среднее значениестандартное отклонение. Сравнение между контрольной группой и группой, в которой вводилось лекарство, осуществляли, используя мультиплетный сравнительный тест Дуннетта, и определили долю риска менее 5% при достоверном различии. 4. Результаты Результаты показаны на фиг. 1 и в табл. 1. Кроме того, средний уровень HDL-C для каждой группы показан в табл. 1. В группе индивидуального введения соединения А или эзетимиба видимых эффектов в отношении уровня содержания HDL-C не отмечено. При этом в группе комбинированного введения соединения А 0,1 мг/кг и эзетимиба 0,003 мг/кг наблюдали эффект увеличения уровня HDL-C существенно выраженный (: p0,05 к контролю) и синергетический (относительный уровень (1,167) в комбинированной группе больше величины произведения (1,0101,022=1,032) относительного уровня для группы индивидуального введения соединения А по отношению к контрольной группе и относительного уровня для группы индивидуального введения соединения В по отношению к контрольной группе) (фиг. 1 и табл. 1). Таблица 1 Пример 2. Комбинированное воздействие соединения А и эзетимиба на крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина 1. Методика проведения исследования Крысы линии Спрег-Доули (возраст 6 недель, самцы, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.) использовались в экспериментальных исследованиях. Забор крови осуществляли из яремной вены принимавших пищу крыс и проводили разделение на 6 группы (N=6, 8), основываясь на уровнях содержания TG и TC в плазме крови, и на массе тела. Со следующего дня крысам давали в течение одной недели твердую пищу, содержащую 2% холестерина и 0,5% холата натрия (на основе молочного жира(MF), Oriental Yeast Co., Ltd.). Параллельно с таким кормлением пищей, имеющей высокое содержание холестерина, перорально вводили один раз в день инертное вещество (0,5% MC) или соединение А и/или эзетимиб. После полудня в последний день введения осуществляли забор крови под анестезией с применением пентобарбитала после 4-часового периода голодания, и уровни содержания TG и TC в плазме крови, и уровни содержания липидов в липопротеинах (VLDL-C, LDL-C и HDL-C) определяли. Синергетический эффект выявляли, применяя формулу Бюрги (в случае, если для группы с введением лекарства измеренный уровень ниже, чем уровень в контрольной группе, это означает, что при осуществлении ана-8 024873 лиза воздействия вещества на TC, VLDL-C или LDL-C, если относительный уровень в комбинированной группе меньше, чем полученная величина как результат произведения относительного уровня для индивидуального вещества А и относительного уровня для индивидуального вещества В, тогда синергетический эффект существует. В случае, если для группы с введением лекарства измеренный уровень выше,чем уровень в контрольной группе, это означает, что при осуществлении анализа воздействия вещества на HDL-C, если относительный уровень в комбинированной группе больше, чем полученная величина как результат произведения относительного уровня для индивидуального вещества А и относительного уровня для индивидуального вещества В, тогда синергетический эффект существует). 2. Вариант группы Группа 1: Контроль Группа 2: Соединение А 0,1 мг/кг Группа 3: Эзетимиб 0,01 мг/кг Группа 4: Соединение А 0,1 мг/кг и Эзетимиб 0,01 мг/кг Группа 5: Эзетимиб 0,1 мг/кг Группа 6: Соединение А 0,1 мг/кг и Эзетимиб 0,1 мг/кг 3. Статистический анализ и способ обработки данных Результаты представлены в виде среднее значениестандартное отклонение. Сравнение между контрольной группой и группой, в которой вводилось лекарство, осуществляли, используя мультиплетный сравнительный тест Дуннетта, и определили долю риска менее 5% при достоверном различии. 4. Результаты Результаты показаны в табл. 2 и на фиг. 2-5. Фиг. 2 показывает результаты по уровням содержания общего холестерина (TC). Фиг. 3 показывает уровни содержания VLDL холестерина (VLDL-C). Фиг. 4 показывает уровни содержания LDL холестерина (LDL-C) и Фиг. 5 показывает уровни содержания HDL холестерина (HDL-C). Символ на фигурах обозначает нижеследующее: : p0,05, : p0,01 и :p0,001. Синергетические эффекты за счет комбинации соединения А с эзетимибом для крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина. Таблица 2 Что касается каждого числового значения, вышестоящая величина показывает относительный уровень в отношении к контрольной группе, и величина нижестоящая показывает произведение относительных уровней для группы с введением индивидуального соединения А и группы с введением индивидуального эзетимиба, полученное по формуле Бюрги. Величины, имеющие подчеркивание, показывают,что синергетический эффект обнаружен. Во-первых, в случае, когда внимание было сфокусировано на TC (табл. 2 и фиг. 2), относительный уровень в группе с введением индивидуального соединения А составлял 0,956, относительный уровень в группе с введением индивидуального эзетимиба составлял 0,898, и произведение обоих относительных уровней было 0,859. С другой стороны, относительный уровень в группе с комбинированным введением соединения А и 0,01 мг/кг эзетимиба составлял 0,635, и был существенно снижен по сравнению с произведением уровней в группах с индивидуальным введением, как следствие этого, синергетический эффект понижения TC был подтвержден. Далее, относительный уровень в группе с введением 0,1 мг/кг индивидуального эзетимиба составлял 0,555, и произведение относительного уровня 0,555 и относительного уровня 0,956, полученного в группе с введением соединения А, составляло 0,530, при этом относительный уровень в группе с комбинированным введением по 0,1 мг/кг соединения А и эзетимиба составлял 0,462, следовательно, было показано, что синергетический эффект снижения TC был обнаружен также и в группе с высокой дозой эзетимиба. Таким же методом, путем комбинированного введения соединения А и эзетимиба были обнаружены синергетический эффект понижения уровня VLDL-C и уровня LDL-C, и синергетический эффект повышения уровня HDL-C. Сравнительный пример Комбинированное воздействие фенофибрата и эзетимиба на крыс, получающих питание с высоким содержанием холестерина 1. Методика проведения исследования Крысы линии Спрег-Доули (возраст б недель, самцы, CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.) использовались в экспериментальных исследованиях. Забор крови осуществляли из яремной вены принимавших пищу крыс и проводили разделение на 4 группы (N=8), основываясь на уровнях содержания TG и TC в плазме крови, и на массе тела. Со следующего дня крысам давали в течение одной недели твердую пищу, содержащую 2% холестерина и 0,5% холата натрия (на основе молочного жира (MF), Oriental Yeast Co., Ltd.). Параллельно с таким кормлением пищей, имеющей высокое содержание холестерина, перорально вводили один раз в день инертное вещество (0,5% MC) или, фенофибрат (FF) и/или эзетимиб (Ezeti). После полудня в последний день введения осуществляли забор крови под анестезией с применением пентобарбитала после 4-часового периода голодания. Уровни содержания HDL-C в плазме крови определяли. 2. Вариант группы Группа 1: Контроль Группа 2: Фенофибрат 10 мг/кг Группа 3: Эзетимиб 0,1 мг/кг Группа 4: Комбинация фенофибрата 10 мг/кг и эзетимиба 0,1 мг/кг 3. Статистический анализ и способ обработки данных Результаты представлены в виде среднее значениестандартное отклонение. Сравнение между контрольной группой и группой, в которой вводилось лекарство, осуществляли, используя мультиплетный сравнительный тест Дуннетта, и определили долю риска менее 5% при достоверном различии. 4. Результаты Результаты показаны на фиг. 6. Фенофибрат также известен в качестве агониста PPAR, однако синергетический эффект возрастания уровня HDL-C не был обнаружен в случае комбинации фенофибрата с эзетимибом. Пример получения лекарственного препарата Таблетки для введения, содержащие соединение А и эзетимиб Таблетки для введения, в которых содержатся соединение А и эзетимиб, можно получить, как указано ниже. Таблица 3 Все, соединение А и эзетимиб (массовое соотношение 1:200), и составную часть в виде целлюлозы и крахмала, смешивали, смесь гранулировали, в результате получали пастообразную массу, содержащую 10% кукурузного крахмала. Полученные гранулы просеивали и сушили, и высушенные гранулы смешивали с оставшейся частью кукурузного крахмала и стеаратом магния. На следующем этапе полученные гранулы прессовали, получая таблетки, содержащие 0,05 мг соединения А и 10 мг эзетимиба из расчета на таблетку. Промышленная применимость Вещество и фармацевтическая композиция настоящего изобретения обладают эффективным воздействием, повышающим содержание в крови HDL холестерина, и пригодны для применения при профилактике и/или лечении дислипидемии, в частности смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии или гипертриглицеридемии,вследствие этого обладают промышленной применимостью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения дислипидемии, включающая: а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;R3a, R3b, R4a и R4b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-C1-4 алкиламиногруппу, C1-4 алкилсульфонилоксигруппу, C1-4 алкилсульфонильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилтиогруппу, или R3a и R3b, или R4a и R4b соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 (в которой R5 представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилсульфонильную группу или C1-4 алкилоксикарбонильную группу);Y представляет собой атом кислорода, S(О)l группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2),карбонильную группу, карбониламиногруппу, аминокарбонильную группу, сульфониламиногруппу,аминосульфонильную группу или NH группу;Z представляет собой CH или N,n представляет собой число от 1 до 6;m представляет собой число от 2 до 6,или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; иb) ингибитор абсорбции холестерина. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой соединение, представленное общей формулой(1), представляет собой (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в котором дислипидемия представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии). 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1. 6. Фармацевтическая композиция для повышения содержания HDL холестерина (HDL-C), включающая: а) соединение, представленное нижеприведенной общей формулой (1) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, метильную группу или этильную группу;R3a, R3b, R4a и R4b, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, нитрогруппу, гидроксильную группу, C1-4 алкильную группу, трифторметильную группу, C1-4 алкоксигруппу, C1-4 алкилкарбонилоксигруппу, ди-C1-4 алкиламиногруппу, C1-4 алкилсульфонилоксигруппу, C1-4 алкилсульфонильную группу, C1-4 алкилсульфинильную группу или C1-4 алкилтиогруппу, или R3a и R3b, или R4a и R4b соединены, представляя собой алкилендиоксигруппу;X представляет собой атом кислорода, атом серы или N-R5 (в которой R5 представляет собой атом водорода, C1-4 алкильную группу, C1-4 алкилсульфонильную группу или C1-4 алкилоксикарбонильную группу);Y представляет собой атом кислорода, S(О)l группу (в которой l представляет собой 0, 1 или 2),- 11024873Z представляет собой CH или N,n представляет собой число от 1 до 6;m представляет собой число от 2 до 6,или его соль, или сольват соединения, или сольват соли соединения; иb) ингибитор абсорбции холестерина. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой соединение, представленное общей формулой(1), представляет собой (R)-2-[3-N-(бензоксазол-2-ил)-N-3-(4-метоксифенокси)пропил]аминометил]фенокси]бутановую кислоту. 8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, в которой ингибитор абсорбции холестерина представляет собой эзетимиб. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, в котором заболевание, при котором требуется повышение HDL холестерина (HDL-C), представляет собой заболевание, выбранное из группы, состоящей из смешанной дислипидемии, метаболического синдрома, дислипидемии, осложненной диабетом, гипо-HDL-холестеринемии (гипо-HDL-C-емии) и гипертриглицеридемии (гипер-TG-емии). 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-9, в которой массовое соотношение соединения, представленного общей формулой (1), к ингибитору абсорбции холестерина составляет 1:200-3:1.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/423, A61P 43/00, A61P 3/10, A61P 3/06, A61K 45/00, A61K 31/397

Метки: дислипидемии, средство, терапевтическое

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/14-24873-terapevticheskoe-sredstvo-pri-dislipidemii.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Терапевтическое средство при дислипидемии</a>

Похожие патенты