Новый неводный раствор диклофенака для местного применения и способ его получения

Номер патента: 18119

Опубликовано: 30.05.2013

Автор: Пател Кетан Р.

Есть еще 5 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция неводного раствора для местного применения, содержащая

эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака;

10-30% (об./об.) короткоцепочечного спирта, имеющего длину углеродной цепи от С2 до С5 в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора;

растворитель, выбранный из пропиленгликоля, гликофурола или их смеси, где растворитель используют в количестве, необходимом для доведения объема композиции до 100%,

и имеющая вязкость в диапазоне от примерно 10 до примерно 50 сП.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая необязательно содержит увлажнитель.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая необязательно содержит дополнительный усилитель всасывания.

4. Композиция по п.1, в которой эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака находится в диапазоне от примерно 1,16 до примерно 5% (мас./об.), предпочтительно от примерно 1,16 до примерно 2,32% (мас./об.).

5. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль диклофенака представляет собой предпочтительно диэтиламиновую соль диклофенака.

6. Композиция по п.1, в которой указанный короткоцепочечный спирт, имеющий длину углеродной цепи от С2 до С5, предпочтительно выбран из этанола, пропанола, изопропанола и более предпочтительно этанола.

7. Композиция по п.1, в которой указанный короткоцепочечный спирт находится в диапазоне от примерно 10 до 20% (об./об.).

8. Композиция по п.1, в которой указанная композиция содержит антиоксидант, предпочтительно выбранный из монотиоглицерина и токоферола.

9. Композиция по п.1, в которой указанный дополнительный усилитель всасывания выбран из насыщенных и ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, их сложных эфиров, замещенных алкилами азотсодержащих гетероциклических соединений, отдельно или в комбинации, и более предпочтительно выбран из этанола, пропанола, изопропанола, олеиновой кислоты, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, N-метипирролидона (NMP), 2-метилпирролидона или 1-метилпирролидона, отдельно или в комбинации.

10. Композиция по п.8, в которой указанный дополнительный усилитель всасывания применяют в количестве от примерно 1 до 5% (мас./об.).

11. Композиция по п.1, в которой указанный увлажнитель выбран из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, глицерилтриацетат, многоатомные спирты, полимерные многоатомные спирты, молочную кислоту, мочевину, отдельно или в комбинации, и более предпочтительно выбрано из глицерина и/или мочевины, отдельно или в комбинации.

12. Композиция по п.1, в которой указанный увлажнитель применяют в количестве от примерно 2 до 5% (мас./об.).

13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, включающий стадии:

a) приготовления раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе;

b) приготовления раствора усилителя всасывания и солюбилизатора;

c) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (b), к раствору стадии (а);

d) добавления достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%.

14. Способ по п.13, где способ включает добавление дополнительного усилителя всасывания в раствор, полученный на стадии (b).

15. Способ по п.13, где способ включает добавление увлажнителя к раствору, полученному на стадии (с).

16. Способ по п.14, в котором указанная композиция дополнительно содержит одно или более противораздражающих средств.

17. Способ по п.16, в котором указанное противораздражающее средство выбрано из группы, включающей метилсалицилат, капсаицин, ментол, винтергриновое масло, камфару, эвкалиптовое масло, горчичные пластыри и терпентиновое масло, и наиболее предпочтительно выбрано из метилсалицилата, ментола, капсаицина и камфары, отдельно или в комбинации.

18. Способ получения композиции по любому из пп.1-12, которую получают способом, включающим в себя стадии:

a) приготовления раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе;

b) приготовления раствора противораздражающего средства в усилителе всасывания и солюбилизаторе;

c) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (b), к раствору диклофенака в растворителе для получения прозрачного гомогенного раствора и

d) добавления достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%.

19. Способ по п.18, где способ включает добавление дополнительного усилителя всасывания к раствору, полученному на стадии (b).

Текст

Смотреть все

НОВЫЙ НЕВОДНЫЙ РАСТВОР ДИКЛОФЕНАКА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Раскрыта новая композиция неводного раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака для местного применения. Композиция неводного раствора для местного применения содержит терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака, солюбилизатор, усилитель всасывания, растворитель и, необязательно, увлажнитель,противораздражающее средство, дополнительный усилитель всасывания и антиоксиданты и способ ее получения. Область техники, к которой относится изобретение В общем смысле, настоящее изобретение относится к новой композиции диклофенака для местного применения. Более конкретно, настоящее изобретение предоставляет композицию неводного раствора для местного применения, содержащую фармацевтически приемлемую соль диклофенака, и способ ее получения. Предпосылки создания изобретения Разработка новых или усовершенствованных дозированных форм и систем доставки для терапевтически активных лекарственных средств была и будет предметом научно-исследовательских и опытноконструкторских работ для существующих и новых лекарственных средств. Часто конкретная система доставки доставляет избыточное количество лекарственного средства по сравнению с действительно требующимся его количеством, что приводит к повышенной концентрации лекарственного средства в плазме крови и к соответствующим побочным эффектам. Причины таких теоретически избыточных доз многочисленны, они включают, среди прочего, способ введения физиологически активных ингредиентов. В последнее время были расширены исследования трансдермальной или местной системы доставки лекарственных средств, в результате чего появился ряд коммерчески жизнеспособных продуктов для введения различных физиологически активных противовоспалительных средств с повышенной биодоступностью и абсорбцией. Диклофенак представляет собой одно из таких противовоспалительных и обезболивающих средств, широко применяемых для лечения боли. Диклофенак и его фармацевтически приемлемые соли наиболее обычно представлены в форме таблеток, инъекционных форм, гелей и в последнее время в виде прозрачного водного раствора для местного применения. Известно, что при пероральном введении препараты диклофенака вызывают побочные желудочнокишечные эффекты. Были проведены научно-исследовательские работы по созданию дозированных форм диклофенака для местного применения для оказания локализованного действия в болезненной области посредством различных местных систем доставки.Robert, S.М. и Walker M. (1993, в Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement, 1-30), показали, что проникновение фармацевтически активного ингредиента увеличивается в присутствии воды вследствие гидратации кожи и сольватации внутриклеточных липидов. Согласно одному из предложенных механизмов причиной облегчения транспорта является вода, впитавшаяся в роговой слой, где она в связанном состоянии действует как пластификатор. В связи с вышеуказанными теориями все препараты солей диклофенака для местного применения, такие как кремы, гели, лосьоны и растворы, изготавливают с применением воды в качестве существенного компонента, чтобы способствовать проникновению активного лекарственного средства. Исследования, проведенные ex vivo Minghetti, P. et. al. J. Pharm. Sci. 2007, Apr; 96 (4): 814-23, обнаружили, что водные препараты, содержащие соль диклофенака с органическим основанием, повидимому, представляют собой наилучшую комбинацию для стимулирования проникновения при местном применении. Причем эти исследования проводили, применяя человеческую кожу, для различных солей диклофенака, а именно соли натрия, калия, диэтиламина и эполамина, и растворителей, а именно воды, пропиленгликоля, олеиновой кислоты и транскутола. В одном другом исследовании Nishihata, Т. et al. Int. J. Pharm.; 1988; 46; 1-7, обнаружили, что у крысы дорсальная трансдермальная абсорбция диклофенака натрия увеличивалась с увеличением концентрации диклофенака натрия в наносимом водном растворе, но биодоступность была неудовлетворительной. Кроме того, добавление 10 мас.% этанола в водный раствор, содержащий диклофенак натрия, повидимому, увеличивало трансдермальную абсорбцию диклофенака, и это объясняли увеличением концентрации диклофенака натрия, присутствующего в наносимом растворе. Кроме того, материалы Но Но,et. al. J. Pharm. Pharmacol. 1994; 46; 636-42 показали, что максимальная скорость проникновения была найдена в среде-наполнителе, содержащей воду и этанол в отношении 3:1. Патент США 4353896 описывает проникновение лекарственного средства для местного применения, применяемого для лечения спортивных травм или других болезненных подкожных явлений. В данном случае препарат представляет собой дозированную форму, содержащую гидрокортизон, ДМСО,метилсалицилат и спирт. Патент США 4933184 описывает водные лекарственные формы, содержащие ментол, которые производят повышенную трансдермальную доставку лекарственного средства. Патент США 4652557 описывает фармацевтические растворы, содержащие активные фармацевтические ингредиенты, включая диклофенак, в растворе, содержащем ДМСО в качестве усилителя всасывания, наряду с глицерином, пропиленгликолем и водой. Патент США 7026360 раскрывает фармацевтические композиции, содержащие нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, включая диклофенак, с повышенной абсорбцией активных ингредиентов. Для повышения абсорбции активных ингредиентов применяют фосфатидилхолин. Повышение абсорбции активного ингредиента имеет место при включении 0,1-20 мас.% фосфатидилхолина. В данном случае гель содержит ибупрофен вместе со спиртом, нелетучим растворителем, гелеобразующими средствами, достаточным основанием и водой. Патент США 5093133 описывает способ получения водно-спиртового геля ибупрофена для трансдермальной доставки. Патенты США 5318960 и 5985860 описывают композицию для трансдермальной доставки болеутоляющих НПВС, таких как ибупрофен, метотрексат, капсаицин, дифенгидрамин, метилникотинат, индометацин, кетопрофен, аспирин, диклофенак натрия и т.п. и их комбинации. Композиции получают,смешивая соответствующее количество поверхностно-активного вещества и совместного солюбилизатора, т.е. спирта, для создания неводной фазы. После этого медленно добавляют соответствующее количество дистиллированной воды для образования прозрачного непрерывного масляного раствора. Патент США 5654337 относится к композиции фармацевтически активного вещества, включая противовоспалительное средство, в препарате, который быстро всасывается через кожу. Препарат содержит полярный липид, такой как лецитин, поверхностно-активное вещество, воду и мочевину с рН примерно 6-8. Патент США 6054484 описывает прозрачный водный раствор диклофенака натрия, растворенного в смешанном растворителе, состоящем из диалкилоламида жирной кислоты и воды. Заявляют, что водный раствор обладает повышенной проникающей способностью. Патент США 6193996 описывает чувствительное к давлению накожное адгезивное средство для трансдермальной доставки диклофенака. Препарат включает в себя эффективное количество диклофенака или его фармацевтически приемлемых солей в смеси адгезивов с усилителем всасывания.WO 9857624 описывает изобретение, относящееся к фармацевтическому препарату для местного применения, содержащему спирт совместно с короткоцепочечным н-алкилпирролидоном и по меньшей мере одним пирролидоном, замещенным длинноцепочечным алкильным радикалом, с достаточным количеством воды. Патент США 5665378 описывает применение препаратов, содержащих капсаицин и памабром для облегчения боли. Водные препараты применяют как в виде пластырей, так и в виде кремов. Патент США 4704406 раскрывает композицию неводного раствора арилалкановой кислоты или ее солей в виде пульверизуемых жидкостей. Эту цель достигают, применяя двухкомпонентную систему носителя, включающую в себя летучие и нелетучие растворители, в которой концентрация летучих растворителей (этанола, изопропилового спирта и пропанола) является высокой по сравнению с нелетучими растворителями. Согласно этому отношение летучего растворителя к нелетучему растворителю находится в диапазоне от 1:1 до 20:1 по массе. Существенными особенностями этого изобретения является то,что оно предоставляет быстрое охлаждение и образование пленки в месте нанесения посредством быстрого испарения летучего растворителя. Диклофенак или его фармацевтически приемлемые соли и другие НПВС производят свое противовоспалительное и болеутоляющее действие посредством ингибирования синтеза простагландинов. С другой стороны, противораздражающие средства, такие как ментол и метилсалицилат, производят ощущение тепла в месте нанесения вследствие увеличенной циркуляции крови в ткани. Имея в виду различные механизмы действия диклофенака и противораздражающих средств, получали и комбинации диклофенака или его фармацевтически приемлемых солей с противораздражающими средствами в форме кремов, гелей и аэрозолей, используя различие механизмов действия диклофенака и противораздражающих средств. Этот механизм действия помогает облегчить боль и воспаление. Все эти препараты фармацевтически приемлемых солей диклофенака с противораздражающими средствами, описанные в прототипах,включают воду в качестве существенного компонента препарата. Кроме того, из предшествующего уровня техники очевидно, что каждый автор изобретения сосредотачивал свои усилия на достижении повышения проникновения, применяя один или более усилителей всасывания и представляя их в одной или более из вышеуказанных дозированных форм, а именно кремов, гелей, аэрозолей, лосьонов, эмульсий, водных растворов и неводных растворов. К сожалению, ни один из прототипов не описывает выбор желаемой дозированной формы, подходящей для местного применения соли диклофенака с повышенной всасываемостью и биодоступностью. В большинстве изобретений авторы испытывали одну или более дозированных форм для данной трансдермальной композиции, причем ясно, что авторы изобретений уверены, что для удовлетворения требованиям, предъявляемым к дозированным формам, была необходима повышенная трансдермальная проницаемость, и поэтому авторы пытались получить одну или более дозированных форм для одной композиции. Более того, авторы изобретений, которые раскрыли множественные дозированные формы для одной композиции, не привели доказательств их преимуществ среди сконструированных дозированных форм посредством сравнения этих дозированных форм с продуктами, доступными на рынке. Почти преобладающе большое число растворов для местного применения с повышенной трансдермальной абсорбцией, раскрытых в приоритетах, большинство растворов для местного применения применяют воду в качестве существенного ингредиента в среде-наполнителе с целью достижения более высокого трансдермального проникновения посредством гидратации рогового слоя. Более конкретно, воду примеряют вследствие ее растворяющей способности. Типичные кремы получают, растворяя водорастворимые ингредиенты в водной фазе и растворяя маслорастворимые ингредиенты в масляной фазе. Две фазы смешивают с подходящим поверхностно-активным веществом, образуя крем. В случае водных рас-2 018119 творов воду применяют вместе с другими совместными растворителями и поверхностно-активными веществами для растворения водорастворимых ингредиентов препарата, а также в качестве гидратирующего средства для кожи, а в некоторых случаях вода также помогает уменьшить вязкость раствора. Кроме того, неводные растворы для местного применения, раскрытые в патенте США 4704406,исключают воду, поскольку природа этих препаратов не допускает применение воды в препарате. Главной целью этих патентов является предоставление быстрого охлаждения и быстрого образования пленки на месте нанесения посредством испарения раствора, присутствующего в раскрытом пульверизуемом растворе для местного применения. Поэтому существует потребность в получении стабильного, нетоксичного, маловязкого, неводного,не оставляющего жирного следа препарата фармацевтически приемлемой соли диклофенака для местного применения с повышенным всасыванием диклофенака в кожу в месте нанесения указанного препарата для местного применения. Сущность изобретения Главным аспектом настоящего изобретения является представление неводного, не оставляющего жирного следа, маловязкого, нераздражающего и негидратирующего раствора для местного применения,содержащего фармацевтически приемлемую соль диклофенака, который демонстрирует повышенное трансдермальное проникновение, что имеет результатом более высокие уровни указанного лекарственного средства в плазме крови. Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление неводного раствора для местного применения с повышенным проникновением, абсорбцией и биодоступностью. Дальнейшим аспектом настоящего изобретения является предоставление неводного раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака для местного применения совместно с фармацевтически приемлемыми добавками. Вышеуказанные и другие аспекты достигнуты согласно следующим вариантам осуществления. Однако настоящее изобретение не ограничено предпочтительными вариантами осуществления, описанными ниже в настоящем документе. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения предоставляют неводный раствор для местного применения, содержащий эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака предпочтительно в диапазоне от примерно 1,16 до примерно 5% (мас./об.) и более предпочтительно в диапазоне от примерно 1,16 до примерно 2,32% (мас./об.). Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставляют неводный раствор для местного применения диэтиламиновой соли диклофенака совместно с фармацевтически приемлемыми добавками. Согласно одному другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставляют новую композицию неводного раствора для местного применения, содержащего эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака, примерно от 10 до 30% (об./об.) короткоцепочечного спирта в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора, растворитель, выбранный из пропиленгликоля, гликофурола или их смеси, и, необязательно, увлажнитель, антиоксидант и дополнительный усилитель всасывания. Причем указанный короткоцепочечный спирт имеет длину углеродной цепи, соответствующую С 2-С 5, в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора, и в данном случае предпочтительным короткоцепочечным спиртом является этанол в количестве от примерно 10 до примерно 20%(об./об.). Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставляют новую композицию неводного раствора для местного применения, содержащего эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака, примерно от 10 до 30% (об./об.) короткоцепочечного спирта в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора, растворитель, выбранный из пропиленгликоля, гликофурола или их смеси, не менее одного противораздражающего средства и, необязательно,увлажнитель, антиоксидант и дополнительный усилитель всасывания. Причем указанный короткоцепочечный спирт имеет длину углеродной цепи, соответствующую С 2-С 5, в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора, и предпочтительным короткоцепочечным спиртом является этанол в количестве от примерно 10 до примерно 20% (об./об.). Согласно еще одному другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставляют композицию неводного раствора для местного применения, причем указанную композицию получают способом, включающим в себя стадии (а) приготовления раствора терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе, (b) приготовления раствора усилителя всасывания и солюбилизатора, (с) необязательно, добавления дополнительного усилителя всасывания в раствор, полученный на стадии (b), (d) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (с), к раствору стадии (а), (е) необязательно, добавления увлажнителя к раствору,полученному на стадии (d), для получения прозрачного гомогенного раствора и (f) добавления достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения предоставляют композицию неводного раствора для местного применения, причем указанную композицию получают способом,-3 018119 включающим в себя стадии (а) приготовления раствора терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе, (b) приготовления раствора противораздражающего средства с применением усилителя всасывания и солюбилизатора, (с) необязательно, добавления дополнительного усилителя всасывания и антиоксиданта в раствор, полученный на стадии (b), (d) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (с), к раствору стадии (а) для получения прозрачного гомогенного раствора, и (е) добавления достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%. Подробное описание изобретения. Поскольку настоящее описание изобретения завершается пунктами формулы изобретения, конкретно указывающими и определенно заявляющими то, что рассматривают как изобретение, авторы настоящего изобретения полагают, что настоящее изобретение может быть лучше понято при прочтении следующего подробного описания настоящего изобретения и при изучении включенных в него примеров. Согласно настоящему изобретению раскрыт неводный раствор фармацевтически приемлемой соли диклофенака для местного применения. При нанесении на кожу млекопитающего композиция раствора для местного применения не оставляет жирного следа, не раздражает и не увлажняет кожу. Кроме того,раствор для местного применения демонстрирует повышенное трансдермальное проникновение, что имеет результатом более высокие уровни в плазме крови фармацевтически приемлемой соли диклофенака, чем у любого другого существующего препарата, известного для предшествующего уровня техники. Кроме того, терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака применяют для приготовления раствора композиции для местного применения совместно с различными фармацевтически приемлемыми добавками, причем терапевтически эффективное количество соли диклофенака находится в диапазоне от примерно 1,16 до примерно 5% (мас./об.) и более предпочтительно в диапазоне от примерно 1,16 до примерно 2,32% (мас./об.). Используемый в настоящем описании термин "терапевтически эффективное количество" означает количество или массу активного ингредиента, которые достаточны для вызывания требуемого или желаемого терапевтического ответа. Используемый в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемая добавка" предназначен для обозначения материала, который существенно предоставляет любое профилактическое и/или терапевтическое усиление настоящей фармацевтической композиции, или применяемая добавка может быть инертной. Такую добавку добавляют, чтобы сделать возможным получение фармацевтической композиции, имеющей приемлемые технические свойства и повышенную биодоступность. Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемые добавки, применяемые для получения раствора соли диклофенака для местного применения, выбирают из солюбилизатора, усилителя всасывания, растворителя, противораздражающего средства, увлажнителя, антиоксиданта и т.д. Противораздражающее средство, применяемое в настоящем изобретении, предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя метилсалицилат, капсаицин, ментол, винтергриновое масло, камфару, эвкалиптовое масло, горчичные пластыри и терпентиновое масло и более предпочтительно выбранное из метилсалицилата, ментола, капсаицина и камфары. Термин "необязательный" или "необязательно", или "с или без" означает, что описываемые далее добавки или обстоятельства могут или отсутствовать, так что настоящее описание включает примеры,где эксципиенты или обстоятельства могут присутствовать или отсутствовать. Использованное в настоящем описании словосочетание "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям соединения согласно настоящему изобретению, которое обычно получают по реакции свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием или которое получают по реакции свободного основания с подходящей кислотой. Представительные соли включают в себя соли щелочных металлов, такие как производные алкил- или диалкиламинов, натрия, калия, и соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний. Предпочтительно применяемой солью диклофенака для приготовления указанного раствора соли диклофенака для местного применения является диэтиламиновая соль диклофенака. Подходящий фармацевтически приемлемый солюбилизатор, применяемый для приготовления раствора диклофенака для местного применения, выбирают из группы, включающей в себя короткоцепочечный спирт, имеющий длину углеродной цепи, соответствующую С 2-С 5, более предпочтительно выбранный из группы, включающей в себя этанол, пропанол и изопропанол. Концентрация предпочтительного солюбилизатора этанола находится в диапазоне от примерно 10 до примерно 30% (об./об.), более предпочтительно от 10 до 20% (об./об.) и наиболее предпочтительно 10% (об./об.), причем этанол также служит эффективным усилителем всасывания для повышения биодоступности раствора диэтиламиновой соли диклофенака для местного применения. Солюбилизатор или усилитель всасывания, применяемые в настоящем изобретении, свободны от воды. Дополнительный усилитель всасывания, применяемый в настоящем изобретении, выбирают из группы, включающей в себя насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные жирные кислоты, их сложные эфиры, замещенные алкилами азотсодержащие гетероциклические соединения, отдельно или в их комбинации, и более предпочтительно выбранные из олеиновой кислоты, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, N-метилпирролидона (NMP), 2-метилпирролидона или 1-метилпирролидона, отдельно или в их комбинациях. Дополнительный усилитель всасывания, такой как олеиновая кислота, применяют предпочтительно в диапазоне от примерно 1 до примерно 5% (мас./об.). Увлажнитель, применяемый в настоящем изобретении, добавленный, необязательно, в композиции фармацевтически приемлемой соли диклофенака, выбирают из группы, включающей в себя глицерин,пропиленгликоль, глицерилтриацетат, многоатомные спирты (полиолы), полимерные многоатомные спирты (полимерные полиолы), молочную кислоту, мочевину, отдельно или их смеси, и более предпочтительно выбранные из глицерина и/или мочевины, отдельно или в их комбинации. Увлажнитель применяют в концентрации от примерно 2 до примерно 5% (мас./об.). Антиоксидант, применяемый в настоящем изобретении, добавляемый необязательно в композицию фармацевтически приемлемой соли диклофенака, предпочтительно выбирают из монотиоглицерина и токоферола. Растворитель, применяемый для доведения объема неводного раствора композиции для местного применения, предпочтительно выбирают из группы, включающей в себя производные простых эфиров полиэтиленгликоля или алкандиолов, и более предпочтительно выбранные из гликофурола или пропиленгликоля, отдельно или в их комбинации. Кроме того, в исследованиях авторов настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что неводный раствор фармацевтически приемлемых солей диклофенака предоставляет повышенную трансдермальную абсорбцию и повышенные уровни диклофенака в крови по сравнению с водными препаратами фармацевтически приемлемых солей диклофенака. Повышенная трансдермальная абсорбция прямо относится к повышенному количеству абсорбированного диклофенака по сравнению с любой из других традиционных дозированных форм. Повышенные биодоступность и проникновение раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака для местного применения характеризуются более сильным анальгезирующим действием в месте нанесения. Более высокую биодоступность оценивают посредством различных фармакокинетических параметров, включая, но не ограничиваясь ими, увеличенные значения AUC и Cmax. Используемый в настоящем описании термин "Cmax" относится к максимальной концентрации диклофенака или его фармацевтической соли в плазме/крови, достигнутой после местного введения указанной композиции. Используемый в настоящем описании термин "AUC" (Area Under the Curve, площадь под (фармакокинетической) кривой) указывает общее количество диклофенака или его фармацевтически приемлемой соли, абсорбированной кровотоком в определенное время, обычно в течение 24 ч. AUC является мерой биодоступности, ее рассчитывают интегрированием по времени уровней концентрации соли диклофенака в плазме. Типичная композиция неводного раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака для местного применения раскрыта как тип I и тип II. Причем в данном случае тип I представляет собой новую композицию неводного раствора для местного применения, содержащего:(a) эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака;(b) примерно 10-30% (об./об.) короткоцепочечного спирта в качестве усилителя всасывания или солюбилизатора;(d) необязательно, увлажнитель, антиоксидант и дополнительный усилитель всасывания. Отдельный тип II представляет собой другую новую композицию неводного раствора для местного применения, содержащего:(a) эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака;(b) не менее одного противораздражающего средства;(c) примерно 10-30% (об./об.) короткоцепочечного спирта в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора;(e) необязательно, увлажнитель, антиоксидант и дополнительный усилитель всасывания. Способ получения композиции типа I включает в себя стадии а) приготовления раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе, b) приготовление раствора усилителя всасывания и солюбилизатора, с) необязательно, добавление дополнительного усилителя всасывания в раствор, полученный на стадии (b), d) добавление при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии(d), и f) добавление достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%. Способ получения композиции типа II включает стадии а) приготовления раствора терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе, b) приготовления раствора противораздражающего средства с применением солюбилизатора, с) необязательно, растворение дополнительного усилителя всасывания и антиоксиданта в растворе, полученном на стадии (b),d) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (с), к раствору стадии(а) и е) добавление достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%. Весь процесс приготовления раствора композиции типов I и II для местного применения проводят в атмосфере азота. Согласно альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения раствор соли диклофенака для местного применения готовят способом, включающим в себя (а) приготовление раствора диклофенак-диэтиламина в пропиленгликоле с непрерывным перемешиванием, (b) растворение противораздражающего ментола в другом противораздражающем средстве, таком как метилсалицилат, дальнейшее растворение смеси в этаноле посредством непрерывного перемешивания, (с) добавление раствора,полученного на стадии (b), к раствору, полученному на стадии (а), для получения прозрачного гомогенного раствора для местного применения, и (d) доведение объема конечного раствора пропиленгликолем для получения раствора для местного применения. Весь процесс приготовления раствора соли диклофенака с противораздражающим средством для местного применения, раскрытого в настоящем документе,проводят в атмосфере азота. Согласно еще одному другому альтернативному варианту осуществления настоящего изобретения раствор соли диклофенака для местного применения готовят способом, включающим в себя (а) приготовление раствора диклофенак-диэтиламина в пропиленгликоле с непрерывным перемешиванием, (b) растворение противораздражающего средства, такого как метилсалицилат, при непрерывном перемешивании и дальнейшее растворение этой смеси в этаноле посредством непрерывного перемешивания, (с) растворение дополнительного усилителя всасывания, такого как олеиновая кислота, изопропилмиристат и/или N-метилпирролидон, в этанольном растворе, полученном на стадии (b), для получения раствора противораздражающего средства и дополнительных усилителей всасывания в этаноле, (d) добавление растворов, полученных на стадии (b), при непрерывном перемешивании к раствору, полученному на стадии (а), для получения прозрачного гомогенного раствора для местного применения, и (е) доведение объема конечного раствора, полученного на стадии (d), пропиленгликолем для получения раствора для местного применения. Весь процесс приготовления раствора соли диклофенака с противораздражающим средством для местного применения, раскрытый в настоящем документе, проводят в атмосфере азота. Было найдено, что различные типы препаратов растворов для местного применения, раскрытые в настоящем документе, распределяются однородно по коже млекопитающего, причем указанный раствор для местного применения образует гладкую нежирную пленку на коже, всасываемую на роговой слой. Соответствующее количество пропиленгликоля и гигроскопических веществ, таких как глицерин и мочевина, обеспечивает отсутствие гидратации при нанесении. Результатом испарения спирта из композиции неводного раствора является образование пленки на поверхности кожи, стабилизированной присутствием большого количества пропиленгликолевого растворителя, применяемого в этом препарате. Это обеспечивает равномерное проникновение соли диклофенака, растворенного в пропиленгликоле, в кожу млекопитающего. Композицию неводного раствора для местного применения согласно настоящему изобретению предоставляют с биодоступностью большей, чем у любой другой дозированной формы диэтиламиновой соли диклофенака, известной в данной области, причем указанную композицию согласно настоящему изобретению получают без какого-либо добавления воды. Кроме того, фармацевтически приемлемые эксципиенты/добавки, применяемые согласно настоящему изобретению, являются безопасными и широко применяемыми в различных дозированных формах фармацевтически приемлемых лекарственных средств. Согласно настоящему изобретению предоставляют композицию, имеющую быстро всасывающиеся растворы (QPS) активных лекарственных средств для местного применения, которая не обезвоживает кожу и обладает оптимальной вязкостью и консистенцией для равномерного распределения по поверхности кожи. Вязкость раствора для местного применения согласно настоящему изобретению достаточно высока для облегчения нанесения и адгезии раствора для местного применения на коже млекопитающего; настоящее изобретение гарантирует, что ее вязкость не оказывает негативного эффекта на трансдермальное проникновение. Диапазоны вязкости находятся в пределах от примерно 10 до примерно 50 сП. Пример 1. Способ оценки трансдермальной абсорбции различных препаратов фармацевтически приемлемых солей диклофенака. Цель исследования. Оценку трансдермальной абсорбции композиции раствора фармацевтически приемлемой диэтиламиновой соли диклофенака для местного применения (типа I и типа II) проводили у трех или пяти здоровых взрослых мужчин натощак, причем указанную оценку проводили односторонним или двойным слепым, сбалансированным, рандомизованным способом при двукратной обработке двумя последовательностями в двух периодах, с одной дозой при изучении перекрестной биоэквивалентности. План исследования. Испытание фармацевтически приемлемой соли диклофенака проводили у 3 или 5 здоровых мужчин-добровольцев в возрасте 18-40 лет. Их анамнезы, результаты анализов крови и мочи были получены в пределах 15 дней до участия в клинических испытаниях данного исследования. После рассмотрения врачом требуемых медицинских документов здоровые добровольцы были по состоянию здоровья признаны годными для участия в испытаниях в этом исследовании. Эти исследования были разделены на две различные части, период I и период II. Общий проект для каждого исследования выполняли за 15-20 дней со дня начала периода I. Затем был промежуток длительностью не менее 7 дней между этими двумя периодами. В течение каждого периода субъектов просили оставаться в клинике авторов настоящего изобретения. В течение каждого периода субъектов просили оставаться в клинике авторов настоящего изобретения в течение времени, начинавшегося по меньшей мере за 12 ч до введения исследуемого лекарственного средства и заканчивавшегося не ранее чем через 24 ч после введения исследуемого лекарственного средства. В течение этого периода их ограничивали в возможности покинуть отделение клинических испытаний, их также просили придерживаться правил и условий процедур клинических испытаний. Каждое исследование состояло из введения двух препаратов в течение двух различных периодов(период I и период II). В течение обоих периодов субъектам наносили один из препаратов, испытуемый или референсный, по рандомизованной схеме. Два препарата наносили в соответствующих дозах, чтобы обеспечить введение равного количество активного ингредиента. Оба препарата распределяли по всей спинной стороне добровольцев и осторожно растирали в течение 40 с для равного распределения на коже добровольцев. После нанесения препаратов или композиций указанного лекарственного средства в каждом периоде отбирали образцы крови через различные временные интервалы для оценки присутствия активного ингредиента. Образцы крови отбирали также до нанесения препарата на кожу добровольцев. После этого образцы крови отбирали через 15, 30, 45 мин, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14 и 16 ч после нанесения препарата лекарственного средства в каждом периоде. Чтобы сделать процесс отбора крови менее болезненным, в вену предплечья добровольцев вводили канюлю. Канюлю сохраняли до завершения исследования, вводя 0,5 мл физиологического раствора и 0,2 мл гепарина после каждого отбора образца. Во всех последующих отборах образцов отбрасывали первые 0,2 мл гепаринизованной крови. Когда введение канюли было невозможным, образцы крови отбирали в раздельных венепункциях. В течение исследования медицинский инспектор осуществлял непрерывное наблюдение добровольцев с контролем основных показателей состояния организма, таких как оральная температура, давление крови в состоянии сидя и радиальное давление крови, для обеспечения безопасности добровольцев. Обследование добровольцев проводили в начале исследования, до нанесения дозы образца и через 2,4, 8 и 12 ч после нанесения образца в каждом периоде. Кроме того, клиническое обследование добровольца проводили в моменты начала и завершения каждого периода, а также в течение каждого периода. Во время клинических обследований всем субъектам задавали вопросы об их самочувствии. Пищу, стандартизованную согласно требованиям исследования, испытуемым предоставляли в период их участия в исследовании. Во время пребывания в клинике добровольцам предоставляли журналы,газеты, телевизионные, кино- и музыкальные программы, настольные игры, такие как карром, шахматы и карты. Все образцы, собранные, таким образом, немедленно центрифугировали, плазму собирали в пластиковые контейнеры (3 мл) и хранили сначала при -20 С, затем при -80 С до проведения анализа посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для нахождения концентрации испытуемого или референсного лекарственного средства. Соль диклофенака экстрагировали из аликвоты человеческой плазмы, применяя процедуру жидкостной экстракции, и инъецировали в ВЭЖХ. Для количественного определения диклофенака применяли способ внутреннего стандарта. Для определения концентрации испытуемого или референсного лекарственного средства применяли модель линейной регрессии по методу наименьших квадратов (Y=Ax+b, без 0, 0). Неожиданно было найдено, что для диэтиламиновой соли диклофенака композиция неводного раствора производит значительно большее трансдермальное проникновение по сравнению с композицией водного раствора. Это было показано посредством нанесения неводного препарата 11 (содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола и необходимое количество пропиленгликоля) и водного препарата 14 (содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола, 50% (мас./об.) очищенной воды и необходимое количество пропиленгликоля) в их соответствующих исследованиях биоэквивалентности, следуя указанной процедуре, как описано выше. Результаты указанного пилотного исследования показаны в табл. 1. Результаты, полученные в описанном выше исследовании, ясно демонстрируют, что композиция неводного раствора показывает значительно большее трансдермальное проникновение по сравнению с водной композицией. У неводной композиции AUC примерно на 24% больше, чем у соответствующей водной композиции. Кроме того, у неводной композиции Cmax примерно на 28% больше по сравнению с композицией водного раствора. В другом исследовании биоэквивалентности было продемонстрировано, что композиция неводного раствора показывала значительно большее трансдермальное проникновение по сравнению с проникновением композиции водного раствора, доступной на рынке под названием Pennsaid (Nuvo Research Inc.,Canada). Причем указанная композиция водного раствора для местного применения содержит 45%(мас./об.) воды. Описанная композиция неводного раствора (т.е. препарат 2) содержит 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля. Результаты, полученные в этом исследовании, показаны в табл. 2. Таблица 2 Дальнейшее исследование биоэквивалентности проводили для сравнения трансдермального проникновения препарата гидрогеля (например, Voveran, Novartis) с композицией неводного раствора (препарат 11), полученной согласно настоящему изобретению и содержавшей 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола, необходимое количество пропиленгликоля. Результаты,полученные в этом исследовании, показаны в табл. 3. Таблица 3 Из описанных выше полученных результатов становится очевидно, что композиция неводного раствора, раскрытая в настоящем изобретении, обладает намного лучшим трансдермальным проникновением по сравнению с доступной на рынке композицией гидрогеля, Voveran Gel. Другое исследование биоэквивалентности проводили для сравнения трансдермального проникновения препарата гидрогеля (Voveran) с композицией неводного раствора, т.е. препарата 2, содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля. Результаты, полученные в этом исследовании,показаны в табл. 4. Результаты, полученные в вышеописанном исследовании, показывают, что данная конкретная группа добровольцев имела толстый или сильный барьер рогового слоя. Причем в данном случае композиция неводного раствора для местного применения демонстрировала значительное трансдермальное проникновение, несмотря на толстый или сильный барьер рогового слоя. Но водный препарат гидрогеля(например, Voveran Gel) был неспособен создать детектируемые уровни активного ингредиента лекарственного средства. Еще одно другое исследование биоэквивалентности проводили для сравнения трансдермального проникновения неводного раствора (препарат 1, приготовленный согласно настоящему изобретению,содержавший 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 20% (мас./об.) метилсалицилата, 10% Результаты, полученные в этом исследовании, показывают, что AUC диклофенака, произведенная неводным раствором, приготовленным согласно настоящему изобретению, почти в три раза больше, чем у традиционного крема с активным ингредиентом, подобным активному ингредиенту, присутствующему в указанной композиции неводного раствора. Хотя известно, что этанол повышает трансдермальную абсорбцию таких лекарственных средств,как диклофенак, необходимо найти диапазон эффективных концентраций этанола, которые произвели бы оптимальную трансдермальную абсорбцию диклофенака в новых неводных растворах. Согласно этому, проводили дополнительные исследования биоэквивалентности для нахождения эффектов повышенной концентрации этанола в композиции неводного раствора. Сначала сравнивали композицию неводного раствора препарата 4, содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 3% (мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля, с композицией неводного раствора препарата 2, содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля. Результаты исследования показаны в табл. 6. Результаты ясно демонстрируют, что снижение концентрации этанола с 10 до 3% (мас./об.) значительно уменьшало бы трансдермальное проникновение. Следовательно, концентрация этанола прямо связана с трансдермальным проникновением раствора для местного применения указанной композиции. Кроме того, исследование биоэквивалентности проводили с целью нахождения взаимосвязи между повышенной концентрацией этанола и трансдермальным проникновением композиции раствора для местного применения, содержащего соли диклофенака. Композицию неводного раствора для местного применения препарата 9, содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 20%(мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля, сравнивали с композицией неводного раствора для местного применения препарата 2, содержавшего 2,32%(мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 10% (мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты,необходимое количество пропиленгликоля. Результаты этого исследования биоэквивалентности показаны в табл. 7. Таблица 7 Описанные выше обнаруженные результаты определенно демонстрируют, что концентрация этанола, увеличивающаяся с 10 до 20% (мас./об.), увеличивала бы трансдермальное проникновение композиции раствора соли диклофенака для местного применения. Дальнейшей целью исследования биоэквивалентности было открытие того, будет или не будет дополнительное увеличение концентрации этанола улучшать трансдермальное проникновение раствора соли диклофенака для местного применения. Результаты исследования биоэквивалентности композиции неводного раствора для местного применения препарата 9, содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 20% (мас./об.) этанола, 2% (мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля, сравнивали с композицией неводного раствора для местного применения препарата 10, содержавшего 2,32% (мас./об.) диэтиламиновой соли диклофенака, 30% (мас./об.) этанола, 2%(мас./об.) олеиновой кислоты, необходимое количество пропиленгликоля. Полученные результаты этого исследования биоэквивалентности ясно указывали, что увеличение концентрации этанола с 20 до 30% не производило никакого увеличения трансдермального проникновения композиции раствора для местного применения. Результаты исследования показаны в табл. 8. Таблица 8 Несомненно, многочисленные вариации и модификации настоящего изобретения будут вполне очевидны специалистам, знакомым с системами доставки трансдермальных лекарственных средств и препаратов. Согласно этому объем настоящего изобретения следует понимать не ограниченным конкретными изображенными и описанными примерами, а определенными пунктами формулы изобретения, приложенными к настоящему документу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция неводного раствора для местного применения, содержащая эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака; 10-30% (об./об.) короткоцепочечного спирта, имеющего длину углеродной цепи от С 2 до С 5 в качестве усилителя всасывания и солюбилизатора; растворитель, выбранный из пропиленгликоля, гликофурола или их смеси, где растворитель используют в количестве, необходимом для доведения объема композиции до 100%,и имеющая вязкость в диапазоне от примерно 10 до примерно 50 сП. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая необязательно содержит увлажнитель. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая необязательно содержит дополнительный усилитель всасывания. 4. Композиция по п.1, в которой эффективное количество фармацевтически приемлемой соли диклофенака находится в диапазоне от примерно 1,16 до примерно 5% (мас./об.), предпочтительно от примерно 1,16 до примерно 2,32% (мас./об.). 5. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль диклофенака представляет собой предпочтительно диэтиламиновую соль диклофенака. 6. Композиция по п.1, в которой указанный короткоцепочечный спирт, имеющий длину углеродной цепи от С 2 до С 5, предпочтительно выбран из этанола, пропанола, изопропанола и более предпочтительно этанола. 7. Композиция по п.1, в которой указанный короткоцепочечный спирт находится в диапазоне от примерно 10 до 20% (об./об.). 8. Композиция по п.1, в которой указанная композиция содержит антиоксидант, предпочтительно выбранный из монотиоглицерина и токоферола. 9. Композиция по п.1, в которой указанный дополнительный усилитель всасывания выбран из насыщенных и ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, их сложных эфиров, замещенных алкилами азотсодержащих гетероциклических соединений, отдельно или в комбинации, и более предпочтительно выбран из этанола, пропанола, изопропанола, олеиновой кислоты, изопропилмиристата, изопропилпальмитата, N-метипирролидона (NMP), 2-метилпирролидона или 1-метилпирролидона, отдельно или в комбинации. 10. Композиция по п.8, в которой указанный дополнительный усилитель всасывания применяют в количестве от примерно 1 до 5% (мас./об.). 11. Композиция по п.1, в которой указанный увлажнитель выбран из группы, включающей глицерин, пропиленгликоль, глицерилтриацетат, многоатомные спирты, полимерные многоатомные спирты,молочную кислоту, мочевину, отдельно или в комбинации, и более предпочтительно выбрано из глицерина и/или мочевины, отдельно или в комбинации. 12. Композиция по п.1, в которой указанный увлажнитель применяют в количестве от примерно 2 до 5% (мас./об.). 13. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-12, включающий стадии:a) приготовления раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе;b) приготовления раствора усилителя всасывания и солюбилизатора;c) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (b), к раствору стадии (а);d) добавления достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%. 14. Способ по п.13, где способ включает добавление дополнительного усилителя всасывания в раствор, полученный на стадии (b). 15. Способ по п.13, где способ включает добавление увлажнителя к раствору, полученному на стадии (с). 16. Способ по п.14, в котором указанная композиция дополнительно содержит одно или более противораздражающих средств. 17. Способ по п.16, в котором указанное противораздражающее средство выбрано из группы, включающей метилсалицилат, капсаицин, ментол, винтергриновое масло, камфару, эвкалиптовое масло, горчичные пластыри и терпентиновое масло, и наиболее предпочтительно выбрано из метилсалицилата,ментола, капсаицина и камфары, отдельно или в комбинации. 18. Способ получения композиции по любому из пп.1-12, которую получают способом, включающим в себя стадии:a) приготовления раствора фармацевтически приемлемой соли диклофенака в растворителе;b) приготовления раствора противораздражающего средства в усилителе всасывания и солюбилизаторе;c) добавления при постоянном перемешивании раствора, полученного на стадии (b), к раствору диклофенака в растворителе для получения прозрачного гомогенного раствора иd) добавления достаточного количества растворителя для доведения объема композиции до 100%. 19. Способ по п.18, где способ включает добавление дополнительного усилителя всасывания к раствору, полученному на стадии (b).

МПК / Метки

МПК: A61K 9/08, A61K 31/196

Метки: местного, получения, диклофенака, неводный, новый, раствор, применения, способ

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/13-18119-novyjj-nevodnyjj-rastvor-diklofenaka-dlya-mestnogo-primeneniya-i-sposob-ego-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новый неводный раствор диклофенака для местного применения и способ его получения</a>

Похожие патенты