Есть еще 4 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтический аэрозольный препарат для введения при помощи дозирующего ингалятора под давлением, содержащий активный ингредиент, выбранный из формотерола или его стереоизомера, физиологически приемлемой соли и сольвата, в растворе сжиженного HFA (гидрофторалканового) пропеллента и сорастворителя, отличающийся тем, что количество остаточной воды составляет менее 1500 млн-1 на общую массу препарата.

2. Фармацевтический препарат по п.1, где количество остаточной воды составляет менее 1000 млн-1.

3. Фармацевтический препарат по п.1, где количество остаточной воды составляет менее 500 млн-1.

4. Фармацевтический препарат по пп.1-3, где фракция частиц, равных или менее 1,1 мкм, выпускаемая при приведении в действие ингалятора, больше или равна 30%, как определено по содержимому ступеней S6-AF каскадного импактора Андерсена относительно содержимого ступеней S3-AF.

5. Фармацевтический препарат по пп.1-4, где высокодисперсная фракция составляет более 50%.

6. Фармацевтический препарат по пп.1-5, где активный ингредиент представляет собой (R,R)-(+)-формотерола фумарат в концентрации между 0,003 и 0,192% мас./об.

7. Фармацевтический препарат по п.6, где активный ингредиент находится в концентрации между 0,006 и 0,048% мас./об.

8. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-7, где рН составляет от 2,5 до 5,0.

9. Фармацевтический препарат по п.8, где рН составляет от 3,5 до 4,0.

10. Фармацевтический препарат по п.8, где рН доведен путем добавления соляной кислоты.

11. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-10, где пропеллент включает в себя один или более чем один гидрофторалкан (HFA), выбранный из группы, содержащей HFA 134а и HFA 227.

12. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-11, где сорастворитель выбран из группы низших алкиловых (С14)спиртов, полиолов, полиалкиленгликолей, (поли)алкоксипроизводных и их комбинаций.

13. Фармацевтический препарат по п.12, где сорастворитель представляет собой этанол.

14. Фармацевтический препарат по п.13, где этанол находится в безводной форме.

15. Фармацевтический препарат по пп.13-14, где концентрация этанола составляет от 10 до 20% мас./мас.

16. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий 0,012-0,048% мас./об. формотерола фумарата, 12% мас./мас. безводного этанола, 0,037% мас./мас. 1 М HCl и HFA 134а.

17. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий 0,006-0,024% мас./об. формотерола фумарата, 12% мас./мас. безводного этанола, 0,023% мас./мас. 1 М HCl и HFA 134а.

18. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-17, содержащий дополнительный активный ингредиент, выбранный из класса стероидов, таких как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, циклесонид, будесонид и его 22R-эпимер, или антихолинергических атропинподобных производных, таких как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид.

19. Дозирующий ингалятор под давлением, включающий контейнер, заполняемый фармацевтическим препаратом по любому из пп.1-18, где часть или все внутренние металлические поверхности выполнены из обычного алюминия, нержавеющей стали, анодированного алюминия или имеют нанесенное инертное органическое покрытие.

20. Ингалятор по п.19, который обернут в упаковку, способную препятствовать доступу воды.

21. Ингалятор по п.20, где упаковка дополнительно включает в себя материал, способный адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, которые могут просачиваться из контейнера, например молекулярное сито.

 

Текст

Смотреть все

007735 Область изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату для применения при введении длительно действующего 2-агониста путем ингаляции. Предшествующий уровень техники Астма представляет собой заболевание, которое становится все более распространенным и является наиболее частым детским заболеванием. Ее можно установить по периодически повторяющейся одышке и периодическому ограничению воздушного потока. Несмотря на многочисленные достижения в понимании этого заболевания, указанная патология остается недостаточно понятным и часто недостаточно лечимым заболеванием. Ранее сокращение гладких мускулов дыхательных путей рассматривали в качестве наиболее важного признака астмы. Недавно произошло заметное изменение способа оказания помощи при астме, исходя из того факта, что астму рассматривают как хроническое воспалительное заболевание. Бесконтрольное воспаление дыхательных путей может привести к повреждению слизистой и структурным изменениям, ведущим к необратимому сужению дыхательных путей и фиброзу легочной ткани. Следовательно, целью терапии должно быть регулирование симптомов таким образом, чтобы обеспечить возможность нормальной жизни и одновременно базу для лечения лежащего в основе заболевания воспаления. Другим респираторным заболеванием, частота которого постоянно возрастает во всем мире, является хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Большинство пациентов с COPD приобрели свое легочное заболевание из-за курения сигарет. В зависимости от тенденций в табакокурении, установлено, что во всем мире к 2020 году оно будет пятой по распространенности причиной нетрудоспособности (Leckie M. et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 2000, 9, 3-23). Хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) определяют как болезненное состояние,характеризующееся наличием затрудненности дыхания из-за хронического бронхита или эмфиземы. Хронический бронхит характеризуется избыточной секрецией бронхиальной слизи, тогда как эмфизема означает ненормальное, постоянное увеличение воздушных областей, дистальных к терминальной бронхиоле, с деструкцией их стенок и без явного фиброза (Американское торакальное общество). Каждое состояние лечат как отдельное заболевание. Хронический обструктивный бронхиолит обусловлен обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления бронхиол. В течение многих лет главной основой лечения астмы являлись агонисты 2-адреноцепторов ввиду их быстрого бронхорасширяющего действия. Предыдущие исследования также показали, что 2-агонисты обладают большими противовоспалительными возможностями, например, путем подавления высвобождения провоспалительных цитокинов. Лекарственные средства первого поколения, такие как сальбутамол или фенотерол, характеризовались относительно короткой длительностью действия, которую рассматривали как недостаток, в частности,для пациентов с ночной астмой. Кроме того, они обладали ограниченным действием при COPD, так как это заболевание приводит к "необратимой" обструкции дыхательных путей. Разработка 2-агонистов длительного действия, таких как формотерол, сальметерол и ТА 2005, следовательно, была объявлена главным новым усовершенствованием в лечении астмы. Согласно некоторым авторам длительно действующие 2 агонисты (LABAs) могут обладать сильным противовоспалительным действием in vivo (Johnson M. Clin.Exp. Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I. et al., Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002, 89, 67-73). Эти лекарственные средства являются новой интересной терапевтической возможностью для пациентов с хроническим обструктивным легочным заболеванием (COPD) также потому, как было показано, что они значительно улучшают легочную функцию и контроль за симптомами. 2-Адренергические агонисты также могут стимулировать клиренс альвеолярной жидкости у некоторых видов животных и ex vivo в легких крыс и человека. В свете этих открытий терапия бетаадренергическими агонистами предложена как возможное лечение для ускорения рассасывания легочного отека у пациентов с острым отеком легких (Sacuma et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1997, 155, 506512). Лечение 2-агонистами также может увеличивать секрецию поверхностно-активного вещества и возможно оказывает противовоспалительное действие, помогая таким образом восстановить проницаемость сосудов легких (Ware L. et al., New Eng. J. Med. 2000, 342, 1334-1349). Лекарства, предназначенные для лечения легочных заболеваний, таких как астма и COPD, вводят в настоящее время путем подачи в легкие, которая основана на ингаляции аэрозоля через рот и глотку таким образом, чтобы лекарственное вещество могло достичь легкого. Их можно вводить в виде водных или водно-спиртовых препаратов через небулайзер, в виде сухих порошков при помощи ингаляторов сухого порошка или в пропеллентах из галогенированных углеводородов. Системы, основанные на пропелленте, требуют подходящих дозированных ингаляторов под давлением (рМID), которые выпускают отмеренную дозу лекарства при каждом приведении в действие. Соответствующие препараты могут находиться в форме растворов или суспензий. Препараты растворов по отношению к суспензиям не имеют проблем физической стабильности суспендированных частиц и, таким образом, могут гарантировать более высокое постоянство и воспроизводимость дозы. Что касается типа пропеллента, обязательными-1 007735 пропеллентами будут гидрофторалканы [(HFA), известные также как гидрофторуглероды (HFC)], так как хлорфторуглероды (также известные как фреоны или CFC), которые в течение многих лет являлись предпочтительными аэрозольными пропеллентами для фармацевтического применения, причастны к разрушению озонового слоя, так что их применение было прекращено. В частности, известно, что 1,1,2,2-тетрафторэтан (HFA 134 а) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227) являются лучшими кандидатами в не-CFC пропелленты, и был описан ряд фармацевтических аэрозольных препаратов, использующих такие HFA пропеллентные системы. При разработке лечебного аэрозоля распределение по аэродинамическому размеру вдыхаемых частиц является наиболее важной переменной в определении места осаждения капель или частиц в легких пациента; вкратце, оно определяет, будет или нет успешным нацеливание лекарственного средства. Смотри P. Byron, "Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems", RespiratoryDrug Delivery, 144-151, 144 (CRC Press, 1989). Таким образом, необходимым условием для разработки лечебного аэрозоля является предпочтительный размер частиц. Когда препарат находится в форме суспензии, размер частиц в облаке подчинен размеру частиц суспендированного лекарственного средства, определяемому процессами измельчения/микронизации. Когда препарат находится в форме раствора, объемное распределение суспендированных частиц лекарственного вещества отсутствует, и образуются облака значительно более мелких капелек жидкости, в большой степени определяемых концентрацией лекарственного средства в растворе. Твердые частицы и/или капельки в аэрозольном препарате можно охарактеризовать их средним массовым аэродинамическим диаметром (MMAD, диаметром, вокруг которого равномерно распределены массовые аэродинамические диаметры). Отложение частиц в легких значительно зависит от трех физических механизмов: 1) импакции, функции инертных частиц; 2) седиментации благодаря гравитации; и 3) диффузии в результате броуновского движения мелких, субмикронных (1 мкм) частиц. Масса частиц определяет, какой из этих трех основных механизмов преобладает. Ранее сообщалось, что для аэрозольной терапии лекарственными средствами, которые местно воздействуют на гладкие мышцы дыхательных путей, в которых не происходит газообмена, и в частности 2-агонистами, частицы должны преимущественно осаждаться в области легких от верхней до средней(область бронхиолей), так что они должны иметь MMAD от приблизительно 1,5(2,0) до приблизительно 5,0 мкм, предпочтительно приблизительно 3 мкм (Zanen P. et al., Int. J. Pharm. 1994, 107, 211-217; Int. J.Pharm. 1995, 114, 111-115; Thorax, 1996, 51, 977-980). Действительно, частицы, имеющие аэродинамические диаметры более приблизительно 5 мкм,обычно не достигают легких, так как они имеют тенденцию ударяться о заднюю стенку глотки и быть проглоченными и возможно абсорбироваться перорально, в то время как частицы менее 1,5(2,0) мкм, то есть от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,0 мкм, способные достичь области альвеол, считались нежелательными, так как они могут абсорбироваться кровотоком и могут усиливать нежелательные системные действия лекарственных средств. Частицы, имеющие диаметры менее приблизительно 0,5 мкм,обычно расцениваются как терапевтически непригодные, так как они могут быть выдохнуты. Соответственно, pMDI препараты 2-агониста обычно представляли собой препараты, способные доставить частицы, основная фракция которых составляет 2-5 мкм, и количество частиц меньше 1 мкм очень ограничено, так как первые достаточно малы для того, чтобы достичь области легких от верхней до средней, но слишком велики, чтобы достичь альвеол. Это также размер, присущий частицам препарата в форме суспензий, так как обычная микронизация (воздушно-струйное измельчение) чистого лекарственного вещества может уменьшить размер частиц лекарственного средства до приблизительно 2-3 мкм. С другой стороны, известно, что плотность бета-адренергических рецепторов выше в дистальном тракте бронхиолей (Barnes P. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1983, 127, 758-762), в области, которую лучше достигают более мелкие частицы. Кроме того, воспаление при астме ограничено не только крупными центральными дыхательными путями, но также распространяется на небольшие периферические дыхательные пути. Эозинофильный воспалительный процесс, который, как представляется, связан с астмой,касается как бронхиальных, так и альвеолярных областей (Wang S. J. Immunol. 2001, 166, 2741-2749). Недавно Martin R. в J. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109 (Suppl. 2), 447-460 сообщил, что дистальные легочные заболевания, вероятно, увеличивают риск повторяющегося обострения астмы, в то время как связанные с заболеванием анатомические изменения в мелких дыхательных путях дистального легкого являются главными в фатальной астме. В связи с этим, по его мнению, может быть предпочтительным введение лекарственного средства с частицами диаметром приблизительно 1 мкм (упоминаемого как "экстрамелкие" аэрозоли). Клиническая значимость дистального заболевания легких делает эту область важной терапевтической мишенью, так что частицы, способные достичь и осаждаться в этой области, могут внести больший вклад в оказание помощи при этом заболевании. Также сообщалось, что среди частиц менее 0,5 мкм частицы с диаметром менее или равным 0,3 мкм, предпочтительно между 5 и 300 нм, мо-2 007735 гут осаждаться в области альвеол легких посредством седиментации. Этот интервал частиц упоминался в литературе как "ультрамелкие" частицы. Сообщалось, что "ультрамелкие" частицы, образовавшиеся из ди-2-этилгексилсебаката (DEHS) в качестве модели, хорошо проникают в дыхательные пути (Anderson P. et al., Chest. 1990, 97, 115-1120). Следовательно, частицы лекарственных аэрозолей, имеющие диаметр 0,1 мкм, могут быть особенно эффективны в случае обструкции дыхательных путей у пациентов-астматиков, когда патология связана с повышенной секрецией слизи, которая препятствует диффузии лекарственного средства, или у пациентов, подверженных легочным заболеваниям, таким как COPD. Действительно, интуитивно можно ожидать, что при уменьшении просвета дыхательных путей из-за слизи и постоянного сужения для перфузии будут требоваться более мелкодисперсные облака. Можно ожидать, что благодаря присущим противовоспалительным свойствам LABA соответствующие препараты, способные доставлять значительную фракцию мелких частиц, будут обладать большим преимуществом для пациентов, пораженных бронхолегочными обструктивными заболеваниями.Amirav I. et. al. в J. Nucl. Med. 2002, 43, 487-491 подчеркивает необходимость улучшения доставки аэрозоля путем нацеливания на узкие периферические дыхательные пути высокодисперсных аэрозолей при лечении воспалительных заболеваний дыхательных путей, и в частности острого бронхиолита. Формотерол, (R,R)N-[2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-2-(4-мeтоксифенил)-1-метилэтил]амино]этил] фенил]формамид, является селективным агонистом 2-рецепторов, вызывая при ингаляции пролонгированную бронходилатацию на промежуток до 12 ч. В настоящее время он продается как CFC препарат(Foradil). Ввиду вышеперечисленного, было бы очень предпочтительно получить высокоэффективный препарат формотерола для введения при помощи pMDI, отличающийся более глубоким проникновением в легкие, у которого неожиданно системное воздействие незначительно выше, чем у препаратов, имеющихся на рынке в настоящее время. Описание изобретения Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить фармацевтический препарат в виде аэрозольного раствора для введения при помощи pMDI, имеющий подходящий для фармацевтического применения срок хранения, содержащий в качестве активного ингредиента формотерол, HFA пропеллент и подходящее количество сорастворителя, где активный ингредиент полностью растворен в системе пропеллент-сорастворитель и количество остаточной воды составляет менее 1500 млн-1 от общей массы препарата. Указанный раствор может обеспечить при приведении в действие препарата фракцию частиц, равных или менее 1,1 мкм, в количестве по меньшей мере 30%, при определении на стадиях определения содержания S6-AF каскадного импактора Андерсена, относительно общего количества дозы мелкодисперсных частиц, собранных на стадиях S3-AF этого импактора. Препарат по изобретению может доставлять значительную фракцию частиц, имеющих диаметр,равный или менее 1,1 мкм, содержащих как экстрамелкие частицы в соотвествии с описанием Martin R. вJ. Allergy Clin. Immunol. 2002, 109 (Suppl. 2), 447-460, так и частицы, имеющие диаметр, равный или менее 0,3 мкм (ультрамелкие частицы в соответствии с определением других авторов). На основании этих характеристик препарат по изобретению будет далее в описании упоминаться как высокодисперсный препарат. В предшествующем уровне техники о субмикронных аэрозольных препаратах (включая HFA препараты) сообщалось лишь как о микроэмульсиях, содержащих поверхностно-активные агенты, такие как лецитин (WO 01/78689, WO 00/27363; Dickinson P. et al., J. Drug Target 2001, 9, 295-302). В качестве предпочтительного аспекта настоящего изобретения авторы предлагают фармацевтический аэрозольный препарат, содержащий 0,003-0,192% мас./об. формотерола или одной из его фармацевтически приемлемых солей, такой как фумарат, в качестве активного ингредиента в растворе сжиженного HFA пропеллента и сорастворителя, предпочтительно выбранного из фармацевтически приемлемого спирта, отличающийся тем, что фракция частиц, равных или менее 1,1 мкм, больше или равна по меньшей мере 30% и влагосодержание при определении методом Карла Фишера составляет менее 1500 млн-1. Предпочтительно рН препарата равно 2,5-5,0 при определении в модельной системе носителей, описанной в ЕР 1157689. Неожиданно было обнаружено, что после введения препарата в виде раствора формотерола со значительной фракцией частиц, равных или менее 1,1 мкм, уровни активного ингредиента в плазме на ранней фазе абсорбции сравнимы с уровнями CFC препарата сравнения, имеющегося на рынке (Foradil),который имеет небольшую фракцию частиц размером менее 1,1 мкм. Кроме того, было обнаружено, что общее системное воздействие, соответствующее фракции лекарственного средства, абсорбированного через легкие, плюс количество, проглоченное и абсорбированное через кишку, немного ниже значения препарата сравнения, что делает препарат по изобретению потенциально лучше переносимым. Особенно предпочтительным является низкое системное воздействие формотерола, так как количество лекарственного средства, абсорбированного в кровоток, вызывает побочные воздействия на сердечно-сосудистую систему.-3 007735 Как сообщалось авторам в ЕР 1157689, путем доведения наблюдаемого значения рН возможно значительно улучшить химическую стабильность формотерола в растворе в HFA пропелленте и сорастворителе. Добавление небольшого количества изопропилмиристата может дополнительно улучшить химическую стабильность соединения. В настоящее время обнаружено, как показано в примере 3, что формотерол в таком типе препаратов крайне чувствителен к остаточной влажности и при количестве воды более 1500 млн-1 на общую массу препарата его содержание уменьшается до такого уровня (менее 90% мас./мас.), который более не приемлем для фармацевтических целей. Влияние содержания остаточной воды на химическую стабильность активного ингредиента особенно значительно в высокоэффективных высокодисперсных препаратах, не содержащих изопропилмиристат. В предыдущем уровне техники были описаны препараты HFA растворов 2-агонистов для аэрозольной подачи посредством дозированных ингаляторов под давлением. В WO 94/13262 от имени Boehringer Ingelheim предложены аэрозольные препараты растворов, содержащих лекарство, HFC пропеллент, сорастворитель и неорганическую или органическую кислоту в качестве стабилизатора для предупреждения химического разрушения активного ингредиента. Большинство примеров относится к ипратропия бромиду, антихолинергическому лекарственному средству. Хотя формотерол приведен среди других активных ингредиентов, не приведено никаких примеров. Что касается 2-агонистов, в примерах приведены только препараты, содержащие фенотерол, недолго действующее производное, химически не родственное формотеролу. Кроме того, не считая ипратропия бромида, вWO 94/13262 не приведено никакого указания относительно количества кислоты, которое следует добавить для стабилизации лекарств, не подвергая риску стабильность всей композиции в сосуде. Единственный намек можно найти на странице 5, строки 15-16, где говорится, что некоторое количество неорганической кислоты следует добавить для получения значения рН от 1 до 7, такого очень широкого и общего интервала. Что касается водосодержания, в заявке утверждается, что в системе пропеллент/сорастворитель может также присутствовать небольшое количество воды (до приблизительно 5% по массе). В случае ипратропия бромида сообщается, что добавление 1% воды уменьшает расщепление из-за дегидратации. В этом документе ничего не сказано о воздействиях воды на 2-агонисты и особенно о действии, которое количество остаточной воды более 1500 млн-1 может оказывать на химическую стабильность формотерола в растворе в системе пропеллент/сорастворитель. В WO 98/34596 от имени 3 М описаны препараты растворов, содержащих пропеллент и физиологически приемлемый полимер, который мог бы способствовать солюбилизации, а также стабильности активных ингредиентов. В WO 98/34595 от имени Jago Research описаны аэрозольные препараты в форме растворов или суспензий, в которых пропеллент представляет собой смесь HFA и двуокиси углерода. Присутствие двуокиси углерода может улучшать как физическую, так и химическую стабильность активных соединений. Формотерол приведен среди активных соединений, которые можно использовать, но не приведено никаких примеров. В WO 00/06121 от имени Jago Research описаны смеси пропеллентов для аэрозоля, содержащие закись азота и гидрофторалкан, для получения аэрозолей из суспензий и растворов. Применение закиси азота может улучшить стабильность при хранении чувствительных к окислению активных ингредиентов. В отношении LABA, таких как формотерола фумарат и сальметерола ксинафоат, приведены только примеры, относящиеся к суспензиям. В WO 99/65460 от имени Baker Norton заявлены MDI под давлением, содержащие стабильные препараты 2-агонистического лекарственного средства в суспензии или растворе. Примеры относятся к растворам формотерола фумарата, содержащим HFA пропеллент и этанол в качестве сорастворителя,заполняемым в подходящие алюминиевые или покрытые пластиком стеклянные сосуды. Образцы, которые хранили в условиях ускоренного старения (40 С, 75%-ная относительная влажность) в течение очень короткого промежутка времени, 1 месяца, демонстрировали приблизительно 10%-ную потерю лекарственного средства. Согласно фармацевтическому руководству ICН (Международной конференции по гармонизации), Q1A "Испытание стабильности новых активных веществ (и медицинских продуктов)" от октября 1993, 5%-ное изменение количественного содержания активного ингредиента от его первоначального значения не отвечает критерию приемлемости. Кроме того, в указанном документе ничего не сказано о значительном влиянии остаточной воды на химическую стабильность формотерола и его солей. В WO 98/56349 автором описаны композиции из растворов для применения в аэрозольном ингаляторе, содержащие активное вещество, пропеллент, содержащий гидрофторалкан (HFA), сорастворитель и, кроме того, содержащие низколетучий компонент для увеличения среднего массового аэродинамического диаметра (MMAD) частиц аэрозоля при приведении ингалятора в действие. В некоторых случаях к композиции можно добавлять небольшое количество воды для улучшения растворения активного вещества и/или низколетучего компонента в сорастворителе. В ЕР 1157689 автором описаны аэрозольные фармацевтические композиции, содержащие 2-аго-4 007735 нист, принадлежащий к классу фенилалкиламинопроизводных, в растворе HFA пропеллента и сорастворителя, наблюдаемое рН которого доводили до значения между 2,5 и 5,0, чтобы гарантировать достаточный срок хранения. В конкретном воплощении данного изобретения, чтобы увеличить MMAD аэрозольных частиц и, кроме того, улучшить стабильность препарата, добавляют изопропилмиристат (IPM) в качестве низколетучего вещества. Что касается роли воды, лишь в общем виде утверждается, что влажность в случае некоторых активных ингредиентов, таких как формотерол, может быть вредной для (химической) стабильности в процессе хранения. Препараты растворов формотерола на основе HFA 134 а,содержащие 12% мас./мас. этанола и 1,0% IPM или без него, описаны в примере 5. В ЕР 1157689 не приведено никаких указаний для дополнительного улучшения стабильности соответствующих препаратов путем строгого регулирования остаточного количества воды, в частности, когда отсутствует IPM, который улучшает химическую стабильность формотерола. В ЕР 1157680 не высказано никаких предпочтений относительно композиций, содержащих или не содержащих IPM. Как указано выше, препараты по изобретению также могут содержать дополнительный активный ингредиент. В частности, добавление кортикостероида к 2-агонисту длительного действия ведет к оптимальному контролю над астмой у большинства пациентов, и соответствующие установленные комбинации все в большей степени применяют в качестве подходящего контроля для пациентов с персистирующей астмой. Также сообщалось, что каждый класс лекарственных средств усиливает благоприятные действия другого класса. Действительно, кортикостероиды увеличивают экспрессию 2-рецепторов и защищают их от понижающей регуляции в ответ на воздействие 2-агониста длительного действия, в то время как 2-агонист может усиливать противовоспалительные действия кортикостероидов (Barnes P et al., Eur.Respir. J. 2002, 19, 182-191). Соответственно, еще одной целью настоящего изобретения является предложение высокоэффективных препаратов формотерола, дополнительно содержащих стероид. Большая фракция высокодисперсных частиц препарата по изобретению может позволить обоим лекарственным средствам достичь области мелких периферических дыхательных путей таким образом, чтобы лучше осуществить их синергические действия при дистальных заболеваниях легких (смотри выше). Кроме того, принимая во внимание указанные выше характеристики, может быть возможным разработать препараты, содержащие установленные комбинации формотерола и стероида, в которых последний может присутствовать в более низкой дозировке, сохраняя такое же лечебное действие. Еще в одном воплощении настоящего изобретения предложены высокоэффективные препараты формотерола в комбинации с антихолинергическим атропинподобным производным, таким как ипратропия бромид, окситропия бромид и тиотропия бромид, с целью получения лекарства, особенно эффективного для лечения COPD. В другом аспекте настоящего изобретения предложен дозирующий ингалятор под давлением,включающий контейнер, заполняемый фармацевтическим препаратом по изобретению, где часть или все внутренние металлические поверхности выполнены из обычного алюминия, нержавеющей стали, анодированного алюминия или имеют нанесенное инертное органическое покрытие. Дозирующий ингалятор по изобретению заполняют препаратом по изобретению способом, при котором:(а) готовят раствор одного или более чем одного активного ингредиента в одном или более чем одном сорастворителе,(б) возможно доводят рН раствора,(в) заполняют данное устройство указанным раствором,(г) обжимают клапанами и газируют,(д) добавляют пропеллент, содержащий гидрофторалкан (HFA). Принимая во внимание такой его технический признак, как получение при приведении в действие фракции частиц с аэродинамическим диаметром менее 1,1 мкм в количестве по меньшей мере 30%, препарат по изобретению может быть особенно эффективным для лечения астмы, COPD и, в общем, состояний обструкции дыхательных путей, при которых патология связана с гиперсекрецией слизи, которая препятствует диффузии лекарственного средства. Кроме того, он может быть клинически полезен для ускорения рассасывания отека альвеол и лечения заболеваний, связанных с недостатком поверхностно-активных веществ, таких как острое повреждение легких (ALI) и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS). Подробное описание изобретения Аэрозольные препараты по изобретению содержат HFA пропеллент и сорастворитель, где активный ингредиент полностью растворен таким образом, что препараты способны обеспечить при приведении в действие фракцию испускаемых частиц, равную или менее 1,1 мкм, более или равную 30%, как определено на стадиях определения содержания S6-AF каскадного импактора Андерсена, относительно общей дозы мелкодисперсных частиц, собранных на стадиях S3-AF импактора, преимущественно более 40%,предпочтительно более 50%, более предпочтительно более 60%, еще более предпочтительно более 70%. Преимущественно, препараты по изобретению не содержат других эксципиентов, таких как поверхност-5 007735 но-активные вещества, кроме агента солюбилизации и пропеллента. Примеры HFA пропеллентов включают в себя 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA134a) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (HFA227) и их смеси. Предпочтительным пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан(HFA134a). Альтернативным интересующим пропеллентом является 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан(HFA227). Сорастворитель выбран из группы низших алкиловых (С 1-С 4)спиртов, полиолов, полиалкиленгликолей и их комбинаций. Другие подходящие сорастворители представляют собой (поли)алкоксипроизводные, включая полиалкоксиспирты (такие как 2-(2-этоксиэтокси)этанол, имеющийся в продаже под товарным знаком Transcutol). Предпочтительно сорастворитель представляет собой спирт. Предпочтительным спиртом является этанол. Так как по возможности следует избегать присутствия воды, сорастворитель еще более предпочтительно будет представлять собой безводный этанол, возможно высушенный на 3 ситах. Концентрация сорастворителя (например, этанола) будет меняться в зависимости от конечной концентрации активных ингредиентов в препарате и от пропеллента. Количество этанола не должно превышать приблизительно 40% мас./мас. на общую массу препарата. Преимущественно оно составляет от 5 до 30% мас./мас., предпочтительно от 10 до 20% мас./мас., еще более предпочтительно от 12 до 15% мас./мас. Активными ингредиентами, которые можно использовать в аэрозольных композициях по изобретению, являются формотерол и стереоизомеры, физиологически приемлемые соли и их сольваты. Подходящие физиологические соли включают в себя хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, бензоат, мезилат, аскорбат, салицилат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат или глюконат. В одном из воплощений по изобретению авторы предпочитают применять (R,R)-фopмотepoл,более предпочтительно в форме фумаратной соли. Указанный активный ингредиент можно применять сам по себе или в комбинации со стероидами,такими как беклометазона дипропионат (BDP), флунизолид, мометазона фуроат, флутиказона пропионат,циклесонид, будесонид и его 22R-эпимер, с антихолинергическими атропинподобными производными,такими как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид, или с лекарственными средствами, пригодными для оказания помощи при респираторных заболеваниях, такими как метилксантины,антилейкотриены и ингибиторы фосфодиэстераз. Предпочтительные комбинации касаются формотерола и BDP, будесонида или его 22R-эпимера. Концентрация формотерола в HFA препарате зависит от терапевтического количества, которое предпочтительно должно высвобождаться при одном или двух приведениях в действие. Далее концентрации лекарственных средств приведены в (мас./об.) и в виде фумаратной соли. Соответствующие проценты в виде (мас./мас.) можно рассчитать, определяя плотность носителя. Препарат по изобретению заполняют в контейнер, снабженный подходящим мерным клапаном. Авторы предпочитают, чтобы данный препарат приводили в действие при помощи мерного клапана, способного выпускать объем от 25 до 100 мкл, например 50 или 63 мкл. Также возможно 100 мкл. Концентрация формотерола будет меняться от 0,003 до 0,192% мас./об., предпочтительно от 0,006 до 0,048% мас./об. с высвобождением от 3 до 48 мкг, предпочтительно от 6 до 12 мкг на срабатывание. Например, для дозы 12 мкг при использовании 100 мкл отмеряемого объема конечная концентрация формотерола фумарата, выпускаемая при приведении в действие, будет составлять 0,012% мас./об.; когда используют 50 мкл отмеряемый объем, конечная концентрация формотерола фумарата будет удвоена, например 0,024% мас./об., и при использовании 63 мкл отмеряемого объема, что является предпочтительным, конечная концентрация будет составлять 0,019% мас./об. Планируемый режим приема лекарства составляет 2 или 1 раз в сутки, когда соответствующая суточная доза находится в интервале от 6 до 48 мкг. Интервал наблюдаемых значений рН составляет преимущественно от 2,5 до 5,0, предпочтительно от 3,0 до 4,5. Для доведения наблюдаемого рН можно использовать сильные минеральные кислоты, предпочтительно выбранные из соляной, азотной, фосфорной кислоты, более предпочтительно соляную кислоту. Количество кислоты, которую нужно добавить для достижения желаемого наблюдаемого pН, предварительно определяют на модельном носителе, о котором сообщалось в ЕР 1157689, и оно будет зависеть от типа и концентрации активного ингредиента и количества сорастворителя. Для 0,019%-ных мас./об. растворов формотерола фумарата в 12%-ном мас./мас. этаноле и количестве HFA 134 а, требуемом для доведения до 10 мл, предпочтительно добавляют количество, составляющее от 3,85 до 4,85 мкл 1 М HCl, предпочтительно от 4,15 до 4,55 1 М HC, с оптимумом 4,35 мкл. В более общих пределах, концентрация 1 М HCl составляет от 0,030 до 0,045% мас./мас., предпочтительно от 0,035 до 0,040% мас./мас. на общую массу препарата. Количество воды составляет менее 1500 млн-1, предпочтительно менее 1000 млн-1, еще более предпочтительно менее 500 млн-1 на общую массу препарата. Препаратами по изобретению заполняют контейнеры, подходящие для высвобождения фармацевтических аэрозольных препаратов, такие как пластиковая или покрытая пластиком стеклянная бутылка или предпочтительно металлический сосуд, например алюминиевый сосуд. Препаратами также можно наполнить контейнеры, часть или все внутренние поверхности которых выполнены из анодированного-6 007735 алюминия, нержавеющей стали или облицованы инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфторированные полимеры, такие как перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, такие как политетрафторэтилен (Teflon,тефлон), фторированный этилен-пропилен, полиэфирсульфон и сополимер фторированного этиленпропилена с полиэфирсульфоном. Другими подходящими покрытиями могут быть полиамид, полиимид,полиамидимид, полифениленсульфид или их комбинации. Для дополнительного улучшения стабильности можно использовать сосуды, имеющие ободок с закругленными краями, предпочтительно закругленную горловину или завальцованный ободок, частично или полностью закрученный ободок можно применять в соотвествии с методикой одновременно находящейся на рассмотрении заявкиWO 02/72448. Контейнер закрывают мерным клапаном. Мерные клапаны проектируют для выпускания при приведении в действие отмеренного количества препарата, и они включают в себя прокладку для предотвращения протекания пропеллента через клапан. Прокладка может включать в себя любой подходящий эластомерный материал, такой как, например, полиэтилен низкой плотности, хлорбутил, черная и белая бутандиенакрилнитриловая резина, бутиловая резина, неопрен, EPDM (полимер этиленпропилендиеновых мономеров) и ТРЕ (термопластичный эластомер). Предпочтительными являются EPDM и ТРЕ резины. Особенно предпочтительными являютсяEPDM резины. Подходящие клапаны имеются в продаже у изготовителей, известных в аэрозольной промышленности, например у Valois, France (например DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (Великобритания) (например ВК 300, ВК 356, ВК 357) и 3 М-Neotechnic Ltd, UK (например, Spraymiser). Также подходитDF31 клапан Valois, France. Уплотнители клапана, особенно уплотнитель прокладки, а также уплотнители вокруг мерной камеры предпочтительно выполняют из материала, который инертен и противостоит экстракции в содержимое препарата, особенно когда содержимое включает в себя этанол. Материалы клапана, особенно материал мерной камеры, предпочтительно изготавливают из вещества, которое инертно и противостоит деформации содержимым препарата, особенно когда содержимое включает в себя этанол. Конкретные подходящие материалы для применения для изготовления мерного клапана включают в себя сложные полиэфиры, например полибутилентерфталат (РВТ), и ацетали, особенно РВТ. Материалы для изготовления мерной камеры и/или стержня клапана могут быть фторированными,частично фторированными или импрегнированными фторсодержащими веществами для предотвращения осаждения лекарственного средства. Для получения в большом масштабе партий для изготовления на продажу заполненных контейнеров можно использовать традиционные поточные способы и механизмы, хорошо известные специалистам в области изготовления фармацевтических аэрозолей. Так, например, при одном поточном способе изготовления мерный клапан обжимают на алюминиевом сосуде с образованием пустого контейнера. Лекарство добавляют в заряжаемый сосуд и смесь этанола и сжиженного пропеллента заполняют под давлением через сосуд для загрузки в изготавливаемый сосуд. Аликвоту препарата затем вносят через мерный клапан в контейнер. В альтернативном способе аликвоту сжиженного препарата добавляют в открытый контейнер в условиях, которые являются достаточно холодными для того, чтобы препарат не испарялся, и затем мерный клапан обжимают на сосуде. В альтернативном способе аликвоту лекарства, растворенного в солюбилизирующем агенте, перекачивают в пустой контейнер, мерный клапан обжимают и затем через клапан контейнер заполняют пропеллентом. Предпочтительно эти способы осуществляют в инертной атмосфере, например путем нагнетания азота, для того, чтобы избежать захвата влаги из воздуха. Каждый заполненный контейнер легко устанавливают в подходящее каналообразующее устройство перед тем, как использовать для изготовления дозированного ингалятора для введения лекарства в легкие пациента. Подходящие каналообразующие устройства включают в себя, например, клапанный исполнительный механизм и цилиндрический или конусообразный канал, через который лекарство можно выпускать из заполненного контейнера через мерный клапан в рот пациента, например мундштучный исполнительный механизм. При обычном устройстве стержень клапана находится в сопловом аппарате, который имеет отверстие, ведущее к камере расширения. Камера расширения имеет выходное отверстие, которое продолжается в мундштук. Обычно пригодны диаметры отверстия исполнительно механизма (выхода) в интервале 0,15-0,45 мм, особенно 0,2-0,45 мм, например 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм. Также пригоден диаметр 0,22 мм. Для некоторых препаратов полезно использовать просверленные лазером отверстия исполнительного механизма, имеющие диаметр в интервале от 0,10 до 0,22 мм, в частности от 0,12 до 0,18 мм, подобно описанным в одновременно рассматриваемой заявкеЕР 1130521.6. Применение таких мелких отверстий также увеличивает длительность образования облака и уменьшает его скорость. Эти изменения облегчают координирование образования облака с его медленным вдыханием пациентом. Так как следует избегать доступа воды в препарат, может быть желательно завернуть MDI продукт-7 007735 в упаковку, предпочтительно гибкую, способную сопротивляться доступу воды. Также может быть желательно внедрить материал в такую упаковку, которая может адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, который может протечь из контейнера (например, молекулярное сито). Распределение по аэродинамическому размеру частиц каждого исследуемого препарата по изобретению можно охарактеризовать, используя Multistage Cascade Impactor (многостадийный каскадный импактор), способом, описанным в Европейской фармакопее, 2-е издание, 1995, часть V.5.9.1, страницы 1517. В данном конкретном случае использовали каскадный импактор Андерсена (ACI), работающий со скоростью потока 28,3 л/мин. Осаждение лекарственного средства на каждой ACI подложке определяли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Среднюю выпускаемую дозу рассчитывали из суммарного осаждения в ACI. Среднюю вдыхаемую дозу (дозу мелких частиц) получали из осаждения от cтадии 3 (S3) до фильтра (AF), она соответствовала количеству частиц 4,7 мкм, разделенному на количество приведений в действие на эксперимент, в то время как среднюю "высокодисперсную" дозу получали из осаждения от стадии 6 до фильтра, что соответствовало частицам 1,1 мкм. Введение препаратов по изобретению может быть показано для лечения легких, несильных или серьезных, острых или хронических симптомов или для профилактического лечения респираторных заболеваний, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Также препараты такого типа могут быть полезны в случае других респираторных нарушений, характеризуемых обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и наличия слизи, таких как хронический обструктивный бронхиолит и хронический бронхит. Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Пример 1. Высокодисперсный HFA препарат формотерола. Получали препарат следующего состава. эквивалентно 4,35 мкл Препарат (120 срабатываний/контейнер, среднее из 40 срабатываний) заполняли в стандартные алюминиевые контейнеры (двухстадийное заполнение под давлением) под давлением и снабжали мерным клапаном, имеющим 63 мкл мерную камеру. Использовали два исполнительных механизма с диаметром отверстия 0,30 и 0,42 мм. Результаты получали как среднее из 2 сосудов. Распределение по аэродинамическому размеру частиц определяли при помощи ACI в соотвествии с описанием на странице 17, строки 4-12 (с. 15, строки 27-33, с. 16, строки 1-5 русского перевода). Характеристики высвобождения препарата представлены в табл. 1 в сравнении с CFC препаратом сравнения, имеющимся в настоящее время на рынке (Foradil). В частности, представлены следующие параметры: (1) номинальная доза: теоретическая доза на одно срабатывание; (2) высвобождаемая доза: количество активных частиц, осаждаемое на всех ACI стадиях; (3) вдыхаемая доза (доза мелкодисперсных частиц): количество активных частиц с размером, равным или менее 4,7 мкм (S3-AF); (4) вдыхаемая фракция (фракция мелкодисперсных частиц): отношение вдыхаемой дозы и выпускаемой дозы; (5) "высокодисперная" доза: количество активных частиц, равных или менее 1,1 мкм (S6-AF); (6) "высокодисперсная" фракция: отношение "высокодисперсной" дозы и вдыхаемой дозы. Таблица 1 Характеристики подачи препаратов формотерола в HFA растворе из примера 1-8 007735 Данные результаты показывают, что препарат сравнения при приведении в действие имеет большую вдыхаемую фракцию, в то время как препараты по изобретению дают начало значительно более высокому проценту частиц с диаметром, равным или менее 1,1 мкм, частицам, которые, как предполагается, лучше достигнут дистального тракта бронхиолей. Пример 2. Исследование фармакокинетики. Целью данного исследования являлась оценка фармакокинетики формотерола у 6 здоровых добровольцев после однократного введения препаратов формотерола из примера 1 в дозе 120 мкг (10 доз впрыска х 12 мкг/дозу) по сравнению с имеющимся на рынке CFC препаратом (Foradil). Описан следующий протокол эксперимента. Обработки. Форадил CFC 120 мкг (10 доз впрыска х 12 мкг/дозу): препарат сравнения. Формотерол/HFA отверстие 0,42 мм 0,120 мкг (10 доз впрыска х 12 мкг/дозу): испытываемый препарат. Формотерол/HFA отверстие 0,30 мм 0,120 мкг (10 доз впрыска х 12 мкг/дозу): испытываемый препарат. Исследование представляло собой перекрестное исследование с применением однократных доз; субъекты получали лекарственное средство в 8 ч утра. Период выведения между разными обработками составлял по меньшей мере 1 неделю. Пациентам было предписано принимать 10 доз. Время 0 для каждой дозы определяли как время, когда MDI первый раз приводили в действие. Биоанализ. Анализ формотерола осуществляли, используя HPLC/MS (высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) достоверный способ с LOQ (пределом количественного определения) 2 пг/мл. Фармакокинетические параметры представлены в табл. 2, в то время как на фиг. 1 приведена концентрация в плазме в первые 2 ч. Таблица 2 Фармакокинетические параметры Сmах представляет собой максимум концентрации в плазме. АUС(0-20 мин) представляет собой площадь под кривой уровней в плазме в промежутке от 0 ч до 20 мин.AUCt представляет собой площадь под кривой уровней в плазме в промежутке от 0 ч до точки последних измеряемых данных. Данные результаты показывают, что препараты формотерола из примера 1, несмотря на их распределение по разному размеру частиц, отличающееся большой фракцией частиц, равных или менее 1,1 мкм,демонстрируют уровни в плазме в интервале от 0 до 20 мин, которые отражают количество лекарственного средства, абсорбированного из легкого, сравнимые с препаратом сравнения. Неожиданно, общее системное воздействие (см. фиг. 1), соответствующее фракции лекарственного средства, абсорбированного через легкие, плюс количество, проглоченное и абсорбированное через пищеварительный тракт, немного меньше для препаратов по изобретению, чем для препарата сравнения. Это можно расценивать как преимущество, так как для лекарственного средства, которое осуществляет свое действие на уровне легких, уменьшенное системное воздействие может превратиться в уменьшенный риск нежелательных системных действий. В предварительном клиническом испытании также было показано, что препараты из примеров 1 и 2 обладают бронхорасширяющим действием, эквивалентным действию препарата сравнения в CFC пропелленте, и хорошей переносимостью. Пример 3. Влияние остаточной влажности на количественное содержание формотерола. Препарат примера 1, заполненный в стандартные алюминиевые сосуды, помещали в разные условия (25 С, 40 С) и на разное время (0, 3, 6 месяцев). Количественное содержание формотерола определяли при помощи HPLC, в то время как содержание воды определяли методом Карла Фишера. Результаты, приведенные на фиг. 2, демонстрируют обратную линейную зависимость между количеством формотерола и остаточным количеством воды. Числа в скобках относятся к условиям: времени и температуре соответственно. Количество формотерола при остаточной влажности ниже 1500 млн-1 отвечает требованиям ICН руководства Q1A, в то время как при остаточной влажности более 1500 млн-1 количество уменьшается до менее чем 90%.-9 007735 Пример 4. Исследование стабильности. Исследование стабильности препаратов, изготовленных в соотвествии с примером 1, начинали, помещая банки вертикально и вверх дном при 5 С. Количественное содержание формотерола и его основных сопутствующих веществ (продукты разложения) определяли при помощи HPLC. Через 12 месяцев количество формотерола составляет более 95% и, следовательно, отвечает требованиям ICН руководства Q1A. В данных условиях хранения содержание воды поддерживают ниже 1000 млн-1. Условия хранения аналогичны условиям продукта сравнения Foradil, в то время как срок хранения лучше, ввиду того, что последний следует хранить при температуре холодильника в течение максимум 9 месяцев. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический аэрозольный препарат для введения при помощи дозирующего ингалятора под давлением, содержащий активный ингредиент, выбранный из формотерола или его стереоизомера,физиологически приемлемой соли и сольвата, в растворе сжиженного HFA (гидрофторалканового) пропеллента и сорастворителя, отличающийся тем, что количество остаточной воды составляет менее 1500 млн-1 на общую массу препарата. 2. Фармацевтический препарат по п.1, где количество остаточной воды составляет менее 1000 млн-1. 3. Фармацевтический препарат по п.1, где количество остаточной воды составляет менее 500 млн-1. 4. Фармацевтический препарат по пп.1-3, где фракция частиц, равных или менее 1,1 мкм, выпускаемая при приведении в действие ингалятора, больше или равна 30%, как определено по содержимому ступеней S6-AF каскадного импактора Андерсена относительно содержимого ступеней S3-AF. 5. Фармацевтический препарат по пп.1-4, где высокодисперсная фракция составляет более 50%. 6. Фармацевтический препарат по пп.1-5, где активный ингредиент представляет собой (R,R)-формотерола фумарат в концентрации между 0,003 и 0,192% мас./об. 7. Фармацевтический препарат по п.6, где активный ингредиент находится в концентрации между 0,006 и 0,048% мас./об. 8. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-7, где рН составляет от 2,5 до 5,0. 9. Фармацевтический препарат по п.8, где рН составляет от 3,5 до 4,0. 10. Фармацевтический препарат по п.8, где рН доведен путем добавления соляной кислоты. 11. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-10, где пропеллент включает в себя один или более чем один гидрофторалкан (HFA), выбранный из группы, содержащей HFA 134 а и HFA 227. 12. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-11, где сорастворитель выбран из группы низших алкиловых (С 1-С 4)спиртов, полиолов, полиалкиленгликолей, (поли)алкоксипроизводных и их комбинаций. 13. Фармацевтический препарат по п.12, где сорастворитель представляет собой этанол. 14. Фармацевтический препарат по п.13, где этанол находится в безводной форме. 15. Фармацевтический препарат по пп.13-14, где концентрация этанола составляет от 10 до 20% мас./мас. 16. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий 0,012-0,048% мас./об. формотерола фумарата,12% мас./мас. безводного этанола, 0,037% мас./мас. 1 М HCl и HFA 134 а. 17. Фармацевтический препарат по п.15, содержащий 0,006-0,024% мас./об. формотерола фумарата,12% мас./мас. безводного этанола, 0,023% мас./мас. 1 М HCl и HFA 134 а. 18. Фармацевтический препарат по любому из пп.1-17, содержащий дополнительный активный ингредиент, выбранный из класса стероидов, таких как беклометазона дипропионат, флутиказона пропионат, циклесонид, будесонид и его 22R-эпимер, или антихолинергических атропинподобных производных, таких как ипратропия бромид, окситропия бромид, тиотропия бромид. 19. Дозирующий ингалятор под давлением, включающий контейнер, заполняемый фармацевтическим препаратом по любому из пп.1-18, где часть или все внутренние металлические поверхности выполнены из обычного алюминия, нержавеющей стали, анодированного алюминия или имеют нанесенное инертное органическое покрытие. 20. Ингалятор по п.19, который обернут в упаковку, способную препятствовать доступу воды. 21. Ингалятор по п.20, где упаковка дополнительно включает в себя материал, способный адсорбировать любой пропеллент и сорастворитель, которые могут просачиваться из контейнера, например молекулярное сито.- 10007735 Уровни формотерола в плазме у 6 здоровых добровольцев после ингаляции дозы 120 мкг Фиг. 1 Соотношение между количественным содержанием формотерола и остаточным содержанием воды в препаратеR2 представляет собой коэффициент, производный регрессионного анализа Фиг. 2

МПК / Метки

МПК: A61P 11/06, A61K 31/485, A61K 9/00

Метки: высокодисперсный, препарат, формотерола

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/12-7735-vysokodispersnyjj-preparat-formoterola.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Высокодисперсный препарат формотерола</a>

Похожие патенты