Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения

Есть еще 4 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, в которых

R1, R2 и R3 каждый представляет водород;

-Z1-Z2- представляет двухвалентный радикал формулы -O-CH(R4)-CR2-CH2- (a-4),

R4 представляет водород;

Alk представляет C1-6алкандиил, необязательно замещенный гидроксигруппой;

Рисунок 2 представляет двухвалентный радикал формулы

Рисунок 3

в которой m равно 0 или 1;

R6 представляет гидрокси, гидроксиC1-4алкил или C1-4алкилокси;

R11 представляет водород;

R5 представляет радикал формулы

Рисунок 4

X представляет кислород;

R7 представляет водород или C1-6алкил и

Q представляет двухвалентный радикал формулы -CH2-CH2-CH2- (e-2)

2. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по п.1.

3. Способ получения фармацевтической композиции по п.2, в котором терапевтически активное количество соединения по п.1 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

4. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.

5. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (II) алкилируют промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания

Рисунок 5

где W представляет собой удаляемую группу, значения R1-R3, Z1, Z2, R5, Alk и Рисунок 6 приведены в п.1,

и необязательно либо одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) при помощи известных в данной области реакций превращения; либо, при желании, соединение формулы (I) превращают в кислотно-аддитивную соль, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание щелочью; и, при желании, получают его стереохимически изомерные формы.

6. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (IV), в которой Alk1' представляет прямую связь или C1-5алкандиил, подвергают восстановительному алкилированию промежуточным соединением формулы (III)

Рисунок 7

где -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, Alk и двухвалентный радикал Рисунок 8 имеют значения, указанные в п.1,

и необязательно либо одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) при помощи известных в данной области реакций превращения; либо, при желании, соединение формулы (I) превращают в кислотно-аддитивную соль, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание щелочью; и, при желании, получают его стереохимически изомерные формы.

 

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к новым соединениям аминометилхромана, обладающим фундальными расслабляющими свойствами. Данное изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства. Структурно родственные производные аминометилхромана описаны в US 5541199 как селективные агонисты ауторецепторов, полезные в качестве антипсихотических агентов. Другие структурно родственные производные аминометилхромана, имеющие сродство с церебральными рецепторами 5-гидрокситриптамина типа 5-HT1 и поэтому подходящие для лечения нарушений центральной нервной системы, описаны в US 5137901. ЕР 0546388, опубликованный 16 июня 1993 г., описывает структурно родственные производные аминометилхромана, имеющие сродство с церебральными рецепторами 5 гидрокситриптамина типа 5-HT1 и с рецепторами допамина типа D2. ЕР 0628310, опубликованный 14 декабря 1994 г., описывает применение таких же производных аминометилхромана для ингибирования ВИЧ-протеазы.WO 93/17017, опубликованный 2 сентября 1993 г., описывает [(бензодиоксан, бензофуран или бензопиран)алкиламино]алкилзамещенный гуанидин в качестве селективных вазоконстрикторов, применяемые для лечения состояний,связанных с расширением кровеносных сосудов, например, мигрень, "гистаминовая" головная боль и головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями.WO 95/053837, опубликованный 23 февраля 1995 г., описывает производные дигидробензопиранпиримидина, также обладающие сосудосуживающей активностью. Другие структурно родственные производные аминометилхромана описаны в WO 97/28157, опубликованном 7 августа 1997 г., как антагонисты 2-адренергических рецепторов, 004648 2 используемые для лечения дегенеративных неврологических состояний. Соединения настоящего изобретения отличаются от указанных выше известных соединений структурно, природой заместителя R5, а также фармакологически тем, что данные соединения неожиданно обладают фундальными расслабляющими свойствами. Более того, соединения настоящего изобретения обладают дополнительными полезными фармакологическими свойствами, а именно, они не проявляют сосудосуживающую активность или проявляют ее в небольшой степени. Во время потребления пищи дно желудка,т.е. проксимальная часть желудка, расслабляется и обеспечивает функцию "резервуара". Пациенты с пониженным адаптивным расслаблением дна при проглатывании становятся гиперчувствительными к растяжению желудка и проявляют симптомы диспепсии. Поэтому, как полагают, соединения, способные нормализовать пониженное фундальное расслабление, могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих от симптомов диспепсии. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) их стереохимически изомерным формам или их фармацевтически приемлемой кислотноаддитивной соли, в которых-Z1-Z2- представляет двухвалентный радикал формулы -О-СH(R4)-СН 2-СН 2- (а-4);Alk представляет C1-6 алкандиил, необязательно замещенный гидроксигруппой; представляет двухвалентный радикал формулыR7 представляет водород или C1-6 алкил; иQ представляет двухвалентный радикал формулы 3 В приведенных выше определениях "галоид" означает фтор, хлор, бром и иод; "С 1-4 алкил" означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например,метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2 метилпропил и т.п.; C1-6 алкил включает C1-4 алкил и его высшие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т.п.; "С 3-6 циклоалкил" означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; "С 3-6 алкенил" означает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как пропенил, бутенил,пентенил или гексенил; "С 1-2 алкандиил" означает метилен или 1,2-этандиил; "С 1-5 алкандиил" означает двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 5 атомов углерода, такие как,например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, а также их разветвленные изомеры; С 1-6 алкандиил включает С 1-5 алкандиил и его высшие гомологи,имеющие 6 атомов углерода, такие как, например, 1,6-гександиил и т.п. Термин "СО" относится к карбонильной группе. В соединениях формулы (I), в которых двухвалентный радикал -Z1-Z2- имеет формулу(а-6), (а-7) или (а-8), заместитель R4 представляет прямую связь с остатком Термин "стереохимические изомерные формы" в данном описании означает все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано иначе, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, при этом указанные смеси содержат все диастереомеры и энантимеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь Rили S-конфигурацию; заместители на двухвалентных, циклических, (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи,могут иметь Е- или Z-стереохимию указанной двойной связи. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) разумеется входят в объем данного изобретения. Остаток тропана (b-3) может иметь эндо- или экзоконфигурацию. Примером остатка R5 является Подразумевается, что фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, указанные выше, включают терапевтически активные, нетоксичные кислотно-аддитивные соле 004648 4 вые формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть легко получены в результате обработки основной формы соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные им кислоты; либо органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная,метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные им кислоты. Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободное основание обработкой подходящим основанием. Четвертичные аммониевые соли соединений формулы (I) в данном описании включают соединения формулы (I), которые могут быть получены реакцией между основным азотом соединения формулы (I) и соответствующим агентом для получения четвертичного основания, таким как, например, необязательно замещенный галоидалкил, галоидарил или галоидарилалкил, например метилиодид или бензилиодид. Также могут применяться другие реагенты с легко удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичная аммониевая соль имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, иод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть получен с использованием колонок с ионобменной смолой. Термин "аддитивная соль" в данном описании также включает сольваты, которые могут быть образованы соединениями формулы (I), а также их солями. Такими сольватами являются,например, гидраты, алкоголяты и т.п. Подразумевается, что N-оксидные формы соединений формулы (I), которые могут быть получены известными в данной области способами, включают такие соединения формулы (I),в которых атом азота в двухвалентном радикале форокислен до N-оксида. мулы Соединения настоящего изобретения обычно могут быть получены алкилированием промежуточного соединения формулы (III) промежуточным соединением формулы (II), гдеW представляет соответствующую удаляемую группу, такую как, например, галоид, например,фтор, хлор, бром, иод, либо в некоторых случаях W также может представлять сульфонилок 5 сигруппу, например метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобные реакционноспособные удаляемые группы. Взаимодействие может быть осуществлено в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например,карбонат натрия, карбонат калия, оксид кальция или триэтиламин. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Взаимодействие целесообразно осуществлять при температуре от комнатной температуры до температуры дефлегмации реактивной смеси и, при желании,взаимодействие может быть осуществлено в автоклаве при повышенном давлении. Соединения формулы (I) также могут быть получены в результате восстановительного алкилирования промежуточного соединения формулы (IV), в которой Alk1 представляет прямую связь или C1-5 алкандиил, в соответствии с известными в данной области методами восстановительного алкилирования, промежуточным соединением (III). Указанное восстановительное алкилирование может быть осуществлено в реакционноинертном растворителе, таком, например, как дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии восстанавливающего агента, такого, как борогидрид, например, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид. Также может оказаться целесообразным применение водорода в качестве восстанавливающего агента в сочетании с подходящим катализатором, таким как, например,палладий на угле, родий на углероде или платина на угле. При использовании водорода в качестве восстанавливающего агента может оказаться целесообразным добавление дегидратирующего агента, такого как, например, третбутоксида алюминия, к реакционной смеси. Для предотвращения дальнейшей нежелательной гидрогенизации определенных функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах,может также оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси соответствующего катализаторного яда, например, тиофена или хинолин-серы. Для увеличения скорости реакции температура может быть повышена в диапазоне между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси,давление водорода также может быть необязательно повышено. 6 Альтернативно, соединения формулы (I) могут также быть получены взаимодействием хлорангидрида формулы (V), в которой Alk1 представляет C1-5 алкандиил или прямую связь, с промежуточным соединением формулы (III) в соответствующих реакционных условиях. Указанное взаимодействие может быть осуществлено в условиях гидрогенизации газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, родий на углероде или платина на угле,в подходящем растворителе, таком как, например, атилацетат, и в присутствии оксида магния. Для предотвращения нежелательной дальнейшей гидрогенизации определенных функциональных групп в реагентах и реакционных продуктах, может оказаться целесообразным добавление к реакционной смеси соответствующего катализаторного яда, например тиофена или хинодин-серы. Для увеличения скорости взаимодействия температура может быть повышена в диапозоне между комнатной температурой и температурой дефлегмации реакционной смеси,давление водорода также может быть необязательно повышено. Соединения формулы (I-а), охарактеризованные как соединения формулы (I), в которойAlk представляет -СН(ОН)СН 2-, могут быть получены взаимодействием промежуточных соединений формулы (VI) с промежуточными соединениями формулы (III) в реакционноинертном растворителе, таком как метанол, и,необязательно, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия. Соединения формулы (I) также могут быть получены превращением одного соединения формулы (I) в другое в соответствии с известными в данной области реакциями превращения групп. Соединения формулы (I) также могут быть превращены в соответствующие N-оксидные формы согласно известным в данной области способам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция Nокисления обычно может быть осуществлена взаимодействием исходного материала формулы (I) с соответствующей органической или неорганической перекисью. Подходящие неорганические перекиси включают, например, перекись водорода, перекиси щелочного или щелочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические перекиси могут включать пероксикислоты,такие как, например, бензолкарбопероксокислота или галозамещенная бензолкарбопероксокис 7 лота, например 3-хлорбензолкарбопероксокислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например,вода, низшие алканолы, например, этанол и т.п.,углеводороды, например, толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, а также смеси таких растворителей. Исходные материалы и некоторые из промежуточных соединений являются известными соединениями и доступны коммерчески или могут быть получены в соответствии с общепринятыми способами взаимодействия, обычно известными в данной области. Например, ряд промежуточных соединений формул (II) или (V) может быть получен в соответствии с известными в данной области способами, описанными в WO-93/17017 и WO-95/053837. Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений могут иметь в своей структуре один или несколько стереогенных центров, имеющих R- или S-конфигурацию,таких как, например, атом углерода, несущий заместитель R4, и атом углерода, связанный с фрагментом -Alk1-A-R5. Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга при помощи известных в данной области способов разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы взаимодействием с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, применяя селективную или фракционную кристаллизацию, а энантиомеры высвобождают из них щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных материалов, при условии, что реакция носит стереоспецифический характер. При получении специфического стереоизомера указанное соединение предпочтительно синтезируют, применяя стереоспецифические способы получения. При использовании таких способов целесообразно применять энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I), N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые соли и их стереоизомерные формы обладают полезными фундальными расслабляющими свойствами, что подтверждается в фармакологическом примере С.1, исследовании, называемом "Желудочный 8 тонус, измеряемый электронным баростатом, у находящихся в сознании собак". Более того, соединения настоящего изобретения имеют дополнительные полезные фармакологические свойства, заключающиеся в том, что они оказывают незначительное сосудосуживающее действие или вовсе не оказывают такового, что подтверждается в фармакологическом примере С.2 "Сосудосуживающее действие на базидярную артерию". Сосудосуживающее действие может вызвать нежелательный побочный эффект, такой как коронарное воздействие, вызывающее боли в груди. Ввиду способности соединений настоящего изобретения расслаблять дно органа, данные соединения могут быть использованы для лечения состояний, связанных с задержкой или ослаблением расслабления дна органа, таких как диспепсия, раннее насыщение, вздутие живота и анорексия. Диспепсию характеризуют как нарушение подвижности. Симптомы могут быть вызваны задержкой опорожнения желудка или пониженным расслаблением дна желудка при проглатывании еды. Теплокровные животные, включая человека (обычно называемых в данном описании пациентами), страдающие от симптомов диспепсии в результате задержки опорожнения желудка, обычно имеют нормальное фундальное расслабление и могут быть избавлены от симптомов диспепсии путем введения прокинетического агента, такого как, например, цисаприд. Пациенты могут иметь симптомы диспепсии, не имея нарушений при опорожнении желудка. Симптомы их диспепсии могут быть вызваны гиперсокращением дна желудка или гиперчувствительностью, которые являются результатом снижения эластичности желудка и нарушения адаптивного фундального расслабления. Гиперсокращенное дно желудка приводит к снижению его растяжимости. "Растяжимость желудка" может быть выражена как отношение объема желудка к давлению, оказываемому его стенками. Растяжимость желудка относится к желудочному тонусу, который является результатом тонического сокращения волокон мышц проксимальной части желудка. Указанная часть желудка, осуществляя регулируемое тоническое сокращение (желудочный тонус), выполняет "резервуарную" функцию желудка. Пациенты, страдающие от преждевременного насыщения, не могут закончить нормальный прием пищи, потому что они чувствуют насыщение прежде чем они закaнчивают нормальный прием пищи. Обычно, когда человек начинает есть, в желудке происходит адаптивное расслабление, т.е. желудок расслабляется для принятия проглатываемой пищи. Такое адаптивное расслабление невозможно, когда податливость желудка затруднена, что приводит к пониженному расслаблению дна желудка. 9 Ввиду полезности соединений формулы(I), следовательно, что настоящее изобретение также предусматривает способ лечения теплокровных животных, включая человека (обычно называемых в данном описании пациентами),страдающих от пониженного расслабления дна желудка при приеме пищи. Соответственно,предусматривается способ лечения пациентов,страдающих от таких состояний, как, например,диспепсия, преждевременное насыщение, вздутие живота и анорексия. Также предусматривается применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, в частности, применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения состояний, включающих пониженное расслабление дна желудка при приеме пищи. Рассматривается как профилактическое,так и терапевтическое лечение. Симптомы пониженного фундального расслабления могут также возникать в результате приема химических препаратов, например, селективных ингибиторов повторного захвата серетонина (SSRI), таких как флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам и сертралин. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения эффективное количество конкретного соединения в виде основноили кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь самые различные формы в зависимости от формы препарата,предназначенного для введения. Такие фармацевтические композиции желательно имеют вид дозированных лекарственных форм, предпочтительно подходящих для перорального, ректального введения или парентеральных инъекций. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения могут быть использованы любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., для получения пероральных жидких препаратов,таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; либо твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты,связующие, дезинтегранты и т.п., для получения порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительной дозированной единичной формой для перорального введения; в данном случае, естественно, применяют твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных композиций обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большинстве случаев, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть получены растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор 10 глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций; в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения,носитель необязательно включает агент, улучшающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любого характера в небольших пропорциях, не оказывающих существенно вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчить введение через кожу и/или могут способствовать получению желаемых композиций. Данные композиции могут быть введены различными способами,например, в виде трансдермальной накладки,локально, в виде мази. Из-за своей повышенной растворимости благодаря соответствующей основной форме, кислотно-аддитивные соли соединения (I), естественно, больше подходят для получения водных композиций. Особенно целесообразно получение указанных выше фармацевтических композиций в виде единичной дозированной формы для облегчения введения и обеспечения однородности дозы. Термин "единичная дозированная форма" в данном описании и формуле изобретения означает дискретные единицы, подходящие для разового применения, при этом каждая единица содержит заранее установленное количество активного ингредиента, предназначенного для оказания желаемого терапевтического действия в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных лекарственных форм служат таблетки(включая таблетки с насечками или покрытиями), капсулы, пилюли, пакетики с порошком,облатки, растворы или суспензии для инъекций,чайные ложки, столовые ложки и т.п., а также их разделенные дозы. Фармацевтические композиции для перорального введения могут иметь вид твердых лекарственных форм, например, таблеток(предназначенных как для проглатывания, так и для разжевывания), капсул или желатиновых капсул, полученных известными способами с фармацевтически приемлемыми формообразующими веществами, такими как связующие агенты (например, прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители(например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк или двуокись кремния); дезинтеграторы (например,картофельный крахмал или натриевый гликолят крахмала); либо увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки может быть нанесено покрытие с применением способов, хорошо известных в данной области. 11 Жидкие препараты для перорального введения могут иметь вид, например, растворов,сиропов иди суспензий, либо иметь вид сухого продукта, разводимого водой или другим подходящим наполнителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены известными способами, необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); безводные наполнители (например, миндальное масло, сложные масляные эфиры или этиловый спирт); а также консерванты (например, п-гидроксибензоаты метила или пропила либо сорбиновая кислота). Фармацевтически приемлемые подсластители предпочтительно включают по меньшей мере один сильный подсластитель, такой как сахарин, сахарин натрия или кальция, аспартам,ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам,дигидрохальконовый подсластитель, монеллин,стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'тридезоксигалактосахароза), предпочтительно,сахарин, натриевый или кальциевый сахарин, и,необязательно, подсластитель нерасфасованного препарата, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрированный сироп глюкозы, ксилит, карамель или мед. Целесообразно применять низкие концентрации сильных подсластителей. Например, при использовании сахарина натрия концентрация может составлять от 0,04 до 0,1% (маc./об.) от общего объема конечного состава, предпочтительно, около 0,06% в составах с невысокой дозировкой и около 0,08% в составах с высокой дозировкой. Подсластитель нерасфасованного препарата может быть эффективно использован в больших количествах, составляющих приблизительно от 10 до 35%, предпочтительно, приблизительно от 10 до 15% (маc./об.). Фармацевтически приемлемые отдушки,способные скрыть горький вкус ингредиентов в составах с невысокой дозировкой, предпочтительно включают фруктовые отдушки, такие как вишневые, малиновые, черносмородиновые или клубничные. Сочетание двух отдушек может дать очень хорошие результаты. Для составов с высокой дозировкой могут потребоваться более сильные отдушки, такие как шоколадная карамель, освежающая мята, отдушка "Фантазия" и подобные фармацевтически приемлемые сильные отдушки. Каждая отдушка может присутствовать в конечной композиции в концентрации,составляющей от 0,05 до 1% (маc./об.). Целесообразно применять сочетания указанных сильных отдушек. Предпочтительно применение такой отдушки, которая не претерпевает никаких изменений и не теряет вкус и цвет в кислых условиях состава. 12 Соединения данного изобретения также могут быть получены в виде препаратов-депо. Такие составы длительного действия могут быть введены путем имплантации (например,подкожно или внутримышечно) либо внутримышечной инъекции. Таким образом, например,соединения могут быть смешаны с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), либо ионобменными смолами, либо в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли. Соединения данного изобретения могут быть предназначены для парентерального введения путем инъекций, скорее всего, внутривенных, внутримышечных или подкожных инъекций, например, инъекций ударной дозы препарата или непрерывных внутривенных вливаний. Составы для инъекций могут быть представлены в виде единичной дозированной формы, например, ампулы или упаковки с определенным количеством доз, к которой добавлен консервант. Композиции могут иметь вид суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных носителях, и могут содержать формообразующие агенты, такие как изотонизирующие,суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка для смешивания с подходящим носителем, например, стерильной, апирогенной водой, перед применением. Соединения данного изобретения также могут быть представлены в виде ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающая клизма, например, содержащие известные основы для суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Соединения данного изобретения могут быть использованы для интраназального введения, например, в виде жидкого аэрозоля, порошка или в виде капель. Составы настоящего изобретения могут необязательно включать ветрогонное средство,такое как симетикон, альфа-D-галактозидазу и т.п. В целом, предполагается, что терапевтически эффективное количество составляет приблизительно от 0,001 до 2 мг/кг от массы тела,предпочтительно, приблизительно от 0,02 до 0,5 мг/кг от массы тела. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме, включающей от двух до четырех приемов в сутки. Экспериментальная часть В описываемых ниже методиках использованы следующие сокращения: "ACN" означает ацетонитрил; "ТГФ" означает тетрагидрофуран;"DCM" означает дихлорметан; а "МИК" означает метилизобутилкетон. Некоторые химические вещества представлены химическими формулами, например, 13 СН 2 Сl2 означает дихлорметан, СН 3 ОН означает метанол, NН 3 означает аммиак, НСl - соляную кислоту, NaOH - гидроксид натрия, а Nа 2 СО 3 карбонат натрия. В тех случаях, когда стереохимически изомерную форму выделяют первой, ее обозначают буквой "А", а вторую - буквой "В", без ссылки на действительную стереохимическую конфигурацию. А. Получение промежуточных соединений. Пример А.1.a) Смесь этил 3-метокси-4-оксо-1-пиперидиикарбоксилата (0,248 мол.) и N,N-бис(фенилметил)-1,3-пропандиамина (0,248 мол.) в метаноле (600 мл) гидрируют при 50 С, применяя платину на активированном угле (5%, 5 г) в качестве катализатора в присутствии тиофена (4%,5 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 109,8 г -этил 4-3-[бисb) Смесь промежуточного соединения (1)(0,25 мол.) в метаноле (500 мл) гидрируют при 50 С, применяя палладий на активированном угле (5,0 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 66,3 г (102%) -этил 4-[(3-аминопропил)амино]-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 2).c) Смесь промежуточного соединения (2)(0,13 мол.) в ТГФ (500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ACN. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 20,0 г -этил 3-метокси-4(тетрагидро-2-оксо-1(2 Н)пиримидинил)-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 3).d) Смесь промежуточного соединения (3)(0,0105 мол.) в соляной кислоте (50 мл) и уксусной кислоте (5 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток сушат, получая 2,05 г (68%) дигидрохлорида -тетрагидро-1(3-метокси-4-пиперидинил)-2(1 Н)пиримидинона (промежуточное соединение 4). Пример А.2. а) Смесь (S)-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (0,115 мол.) и 2-пропеннитрила (0,115 мол.) в этаноле (250 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют 2-пропеннитрил (1 г) и реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Растворитель выпаривают, получая 27,0 г (S)-3-1-(фенилметил)-3-пирролидинил]амино]пропаннитрилаb) Смесь промежуточного соединения (5)(макс. 0,115 мол.) в растворе аммиака в метаноле (400 мл) гидрируют при температуре ниже 20 С, применяя никель Ренея (3,0 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 28,0 г (S)-N-[1(фенилметил)-3-пирролидинил]-1,3-пропандиамина (промежуточное соединение 6).c) Смесь промежуточного соединения (6)d) Смесь промежуточного соединения (7)(0,087 мол.) в метаноле (400 мл) гидрируют,применяя палладий на активированном угле (3,0 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 14,3 г (S)-1-(3-пирролидинил)-2(1 Н)-пиримидинона(промежуточное соединение 8). Аналогичным способом получают (R)-1(3-пирролидинил)-2(1 Н)-пиримидинон (промежуточное соединение 9). Пример A.3.(0,0304 мол.) в этаноле (80 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней. Добавляют 2-пропеннитрил (2 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Вновь добавляют 2 пропеннитрил (2 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают. Остаток очищают на силикагеле, используя стеклянный фильтр (элюент: СН 2 Сl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают, получая 3-4-(гидроксиметил)-1(фенилметил)-4-пиперидинил]амино]пропаннитрил (промежуточное соединение 10).b) Смесь промежуточного соединения (10)(0,0159 мол.) в метаноле, насыщенном NН 3 (150 мл), гидрируют при 14 С, применяя никель Ренея в качестве катализатора (1/2 ложки). После потлощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают,получая 3,8 г 4-[(3-аминопропил)амино]-1(фенилметил)-4-пиперидинметанола (промежуточное соединение 11).c) 1,1'-Карбонилбис-1H-имидазол (0,0149 мол.) добавляют к смеси промежуточного соединения (11) (0,0137 мол.) в ТГФ (40 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывают,кристаллизуют из ACN, отфильтровывают,промывают ACN и DIPE, а затем сушат, получая 2,05 г тетрагидро-1-[4-(гидроксиметил)-1(фенилметил)-4-пиперидинил]-2(1 Н)-пиримиди 15 нона (промежуточное соединение 12, т.пл. 210 С).d) Смесь промежуточного соединения (12)(0,0059 мол.) в метаноле (100 мл) гидрируют,применяя палладий на угле (1 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают,фильтрат выпаривают и кристаллизуют из ACN,получая 0,6 г тетрагидро-1-[4-(гидроксиметил)4-пиперидинил]-2(1 Н)-пиримидинона (промежуточное соединение 13, т.пл. 162 С). Пример А.4.a) Смесь сложного этилового эфира 4(аминометил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты (0,0248 мол.) и 2-пропеннитрилаb) Смесь промежуточного соединения (14)(0,0216 мол.) в метаноле, насыщенном NН 3 (150 мл), гидрируют, применяя никель Ренея (1/2 ложки) в качестве катализатора. После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают и очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/(СН 3 ОН/NН 3) 90/10). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают, получая 3,8 г этил 4-(3-аминопропил)амино]метил]-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 15).c) 1,1'-Карбонилбис-1 Н-имидазол (0,016 мол.) добавляют к смеси промежуточного соединения (15) (0,0147 мол.) в ТГФ (50 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают. Добавляют воду и DIPE. Смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируют DCM. Органический слой сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/(СН 3 ОН/NН 3) 97/3). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают DIPE. Добавляют ACN. Смесь нагревают до полного растворения, а затем охлаждают на ледяной бане. Остаток отфильтровывают и сушат, получая 1,5 г этил 4-гидрокси-4[(тетрагидро-2-оксо-1(2 Н)-пиримидинил)метил]-1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 16).d) Смесь промежуточного соединения (16)(промежуточное соединение 17). В. Получение конечных соединений. Пример В.1. Смесь промежуточного соединения (4)(0,0072 мол.) и (-)-(R)-3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-2-карбоксальдегида (0,0092 мол.) в метаноле (100 мл) гидрируют, применяя палладий на активированном угле (2 г) в качестве катализатора, в присутствии тиофена (4%, 1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток распределяют между водой и DCM. Бифазную смесь подщелачивают 50% NaOH, затем фильтруют над дикалитом и бифазный фильтрат разделяют на слои. Органический слой сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают, получая остаток. Данный остаток отделяют и очищают жидкостной хроматографией с обращенной фазой надRP-18 (BDS, 8 мкм; элюент: (0,5% NH4OAc в Н 2 О)/СН 3 СN/СН 3 ОН 68/7/30). Четыре чистые фракционные группы собирают и их растворитель выпаривают, получая 0,4 г [1(R),[A-(3,4)-1-[1[(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-метокси-4-пи-перидинил]-2(1 Н)-пиримидинона (соединение 1), 0,4 г [1(R),[В-(3,4)-1-[1-[(3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-метокси 4-пиперидинил]-2(1 Н)-пиримидинона (соединение 2), 0,1 г [1(R),[А-(3,4)-1-[1-[(3,4-дигидро-2 Н 1-бен-зопиран-2-ил)метил]-3-гидрокси-4-пиперидинил]-2(1H)-пиримидинона (соединение 3) и 0,1 г [1(R),[В-(3,4)-1-[1-[(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-гидрокси-4-пиперидинил]2(1H)-пиримидинона (соединение 4). Пример В.2. Смесь промежуточного соединения (9)(0,030 мол.) и 3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-2 карбоксальдегида (0,028 мол.) в метаноле (100 мл) гидрируют при 50 С, применяя палладий на активированном угле (2,0 г) в качестве катализатора, в присутствии тиофена (4%, 1 мл). После поглощения водорода (1 эквивалент) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Данную фракцию предварительно очищают колоночной хроматографией над силикагелем(градиентное элюирование с применением СН 2 Сl2/СН 3 ОН). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток ( 5 г) отделяют и очищают хиральной колоночной хроматографией над Chiralcel OD (элюент:гексан/ этанол 80/20). Две чистые фракционные группы собирают и их растворитель выпаривают, получая 1,75 г первой фракции и 1,97 г [3R(B)]-1-[1 17[(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3 пирролидинил]-2(1H)-пиримидинона (соединение 6). Указанную первую фракцию дополнительно очищают колоночной хроматографией над силикагелем RP BDS Spherical (HyperprepCH3OH/CH3CN 75/25/0; 0/50/50; 0/0/100; 75/25/0), получая 0,45 г [3R(A)]-1-[1-[(3,4 дигидро-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метил]-3-пирролидинил]-2(1 Н)-пиримидинона (соединение 5). Пример В.3. Смесь промежуточного соединения (9)(0,031 мол.) и 2 Н-1-бензопиран-3-карбоксальдегида (0,031 мол.) в метаноле (150 мл) гидрируют, применяя палладий на активированном угле (2 г) в качестве катализатора, в присутствии тиофена (4%, 1 мл). После поглощения водорода (2 эквивалента) катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле(элюент: градиентное элюирование СН 2 Сl2/СН 3 ОН). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток разделяют на энантиомеры хиральной колоночной хроматографией над Chiralcel OD (элюент: гексан/этанол 50/50) и дополнительно очищают жидкостной хроматографией высокого разрешения с обращенной фазой над RP-18 (элюент: 0,5% NH4OAc в H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 мин) 68/27/5 (24 мин) 38/37/25). Самые чистые фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток сушат, получая 0,90 г (3R)-1-[1-[(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-3-ил)метил]-3-пирролидинил]-2(1 Н)пиримидинон (соединение 19). Пример В.4. Промежуточное соединение (13) (0,0094 мол.) добавляют к смеси (R)-3,4-дигидро-2 Н-1 бензопиран-2-метанолметансульфоната (сложный эфир) (0,0094 мол.) и Na2 СО 3 (0,0282 мол.) в МИК (160 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение недели, используя водоотделитель. Растворитель выпаривают. Добавляют воду и DCM. Органический слой отделяют, промывают водой несколько раз, сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент:CH2Cl2/(СН 3 ОН/NH3) 90/10). Нужные фракции собирают, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают ACN. Смесь нагревают до полного растворения, а затем охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,3 г соединения (20) (т.пл. 180 С). Пример В.5. Смесь [S-(R,R)]-3,4-дигидро-2-оксиранил-2 Н-1-бензопирана (0,0047 мол.), промежуточного соединения (17) (0,0047 мол.) и Na2CO3 18 вают. Добавляют воду и DCM. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, а растворитель выпаривают. Остаток поглощают небольшим количеством ACN. Смесь нагревают до полного растворения, а затем охлаждают на ледяной бане. Остаток отфильтровывают и сушат,получая 0,9 г соединения (30). В табл. F1 и F2 перечислены соединения,полученные в соответствии с одним из приведенных выше примеров. В таблицах использованы следующие сокращения: С 2 Н 2 О 4 означает соль этандиоата. Таблица F-1C.1. Желудочный тонус, измеряемый электронным баростатом у находящихся в сознании собак. Желудочный тонус не может быть измерен манометрическими способами, поэтому применяют электронный баростат. Это позволяет исследовать физиологическую модель и регулирование желудочного тонуса у находящихся в сознании собак, а также влияние исследуемых соединений на данный тонус. Баростат состоит из системы вдувания воздуха, связанной поливиниловой трубкой 14French с двумя полостями с ультратонким сдутым полиэтиленовым мешком (максимальный объем: 700 мл). Изменения желудочного тонуса измеряют, записывая изменения объема воздуха во внутрижелудочном мешке, находящемся при постоянном давлении. Баростат поддерживает постоянное давление (заранее установленное) внутри указанного наполненного воздухом и введенного в желудок мешка, изменяя объем воздуха внутри мешка при помощи электронной системы обратной связи. Таким образом, баростат измеряет моторную активность желудка (сокращение или расслабление) по мере изменения внутрижелудочного объема (уменьшение или увеличение, соответственно) при постоянном внутрижелудочном давлении. Баростат состоит из тензодатчика, связанного при помощи электронного реле с воздушной системой вдувания-всасывания. Как тензодатчик, так и система вдувания связаны при помощи поливиниловой трубки с двумя полостями со сверхтонким полиэтиленовым мешком. Шкала в баростате позволяет выбирать уровень давления, которое необходимо поддерживать внутри сверхтонкого мешка. Гончих сук весом 7-17 кг обучают спокойно стоять в раме Павлова. Им имплантируют желудочный катетер под общей анестезией и в асептических условиях. После срединной лапаратомии делают разрез вдоль стенки желудка в продольном направлении между большей и меньшей кривой, на 2 см выше нервов Latarjet. Катетер прикрепляют к стенке желудка при помощи двойного кисетного шва и выводят через колотую рану в левом квадранте подреберной области. Собакам дают возможность выздороветь в течение 2 недель. В начале эксперимента катетер открывают,чтобы удалить желудочный сок или остатки еды. При необходимости желудок промывают 20 от 40 до 50 мл тепловатой воды. Сверхтонкий мешок из баростата помещают на дно желудка через желудочный катетер. Чтобы обеспечить легкое развертывание сверхтонкого мешка во время эксперимента, в мешок дважды вливают объем, равный 300-400 мл. Если на протяжении стабилизационного периода, составляющего максимум 90 мин, объем желудка остается стабильным в течение 15 мин при постоянном давлении, составляющем 6 мм Нg (около 0,81 kPa), то исследуемое соединение вводят подкожно (S.C.) или интрадуоденально (I.D.). Исследуемые соединения подвергают скринингу, т.е. определяют изменения в объеме желудка, обычно при 0,63 мг/кг. Если во время процедуры скрининга исследуемое соединение проявляет активность, тестированию подвергают другие дозы и способы. Табл. С-1 суммирует средние максимальные изменения объема расслабления дна желудка на протяжении 1 ч наблюдений после S.C. или I.D. введения исследуемого соединения (0,63 мг/кг). Таблица С-1 С.2. Сосудосуживающее действие на базилярную артерию. Сегменты базилярных артерий, взятых у свиней (наркотизированных пентобарбиталом натрия), помещают в ванну для органов, чтобы определить изометрическое напряжение. Препараты находятся в растворе КребсаХенселейта. Раствор выдерживают при 37 С и дегазируют смесью 95% O2 - 5% СO2. Препараты растягивают до получения стабильного базального напряжения, составляющего 2 г. Препараты подвергают сокращению при помощи серотонина (3 х 10-7 М). Измеряют ответ на добавление серотонина, а затем серотонин смывают. Данную процедуру повторяют до получения устойчивых ответов. После этого исследуемое соединение вводят в ванну для органов и измеряют сокращение препарата. Данный ответ-сокращение выражают в виде процентной величины ответа на серотонин, полученного ранее. Величину ED50 (молярная концентрация) определяют как концентрацию, при которой исследуемое соединение вызывает 50% ответасокращения, получаемого при помощи серотонина. Указанные величины ED50 выводят из экспериментов на трех различных препаратах. его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая кислотноаддитивная соль, в которых-Z1-Z2- представляет двухвалентный радикал формулы -O-CH(R4)-CR2-CH2- (а-4),R4 представляет водород;Alk представляет C1-6 алкандиил, необязательно замещенный гидроксигруппой; представляет двухвалентный радикал формулыR7 представляет водород или C1-6 алкил иQ представляет двухвалентный радикал формулы -СН 2-СН 2-СН 2- (е-2) 2. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по п.1. 3. Способ получения фармацевтической композиции по п.2, в котором терапевтически активное количество соединения по п.1 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем. 4. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства. 22 5. Способ получения соединения формулы(I), в котором промежуточное соединение формулы (II) алкилируют промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе и, необязательно, в присутствии подходящего основания где W представляет собой удаляемую группу,значения R1-R3, Z1, Z2, R5, Alk и приведены в п.1,и необязательно либо одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) при помощи известных в данной области реакций превращения; либо,при желании, соединение формулы (I) превращают в кислотно-аддитивную соль, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание щелочью; и, при желании, получают его стереохимически изомерные формы. 6. Способ получения соединения формулы(I), в котором промежуточное соединение формулы (IV), в которой Alk1' представляет прямую связь или С 1-5 алкандиил, подвергают восстановительному алкилированию промежуточным соединением формулы (III) где -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R4, R5, Alk и двухвалентимеют значения, указанные ный радикал в п.1,и необязательно либо одно полученное соединение формулы (I) превращают в другое соединение формулы (I) при помощи известных в данной области реакций превращения; либо,при желании, соединение формулы (I) превращают в кислотно-аддитивную соль, либо, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (I) превращают в свободное основание щелочью; и, при желании, получают его стереохимически изомерные формы.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/505, C07D 405/14, A61P 9/00

Метки: композиция, способ, фармацевтическая, гомопиперидинилзамещенные, производные, содержащая, получения, медицине, пирролидинил, применение, пиперидинил

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/12-4648-pirrolidinil-piperidinil-ili-gomopiperidinilzameshhennye-proizvodnye-sposob-ih-polucheniya-ih-primenenie-v-medicine-soderzhashhaya-ih-farmacevticheskaya-kompoziciya-i-sposob-ee-pol.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пирролидинил-, пиперидинил- или гомопиперидинилзамещенные производные, способ их получения, их применение в медицине, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения</a>

Похожие патенты