2-арилбензо[b]тиофены, полезные для лечения синдрома эстрогенной недостаточности

Номер патента: 3471

Опубликовано: 26.06.2003

Автор: Каллинан Джордж Джозеф

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ ингибирования синдрома эстрогенной недостаточности у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулы I

Рисунок 1

где R и R1 каждый является гидрокси, или его сольвата.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является женщиной.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является остеопороз.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является гиперлипемия.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что женщина находится в периоде менопаузы или в постклимактерическом периоде.

6. Способ ингибирования синдрома эстрогенной недостаточности у млекопитающих, отличающийся тем, что включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулы I

Рисунок 2

где R и R1 каждый является гидрокси, или его сольвата и соединения формулы II

Рисунок 3

где R2 и R3 независимо являются водородом, C1-C6алкилом, CO(C1-C6алкил) или COAr;

R4 является пиролидин-1-илом, пиперидин-1-илом или гексаметиленимин-1-илом, где азот группы R4 необязательно представляет собой N-оксид, или его фармацевтической соли или сольвата.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что млекопитающее является женщиной.

8. Способ по п.7, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является остеопороз.

9. Способ по п.7, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является гиперлипемия.

10. Способ по п.6, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой соль гидрохлорид, R2 и R3 оба являются водородом и R4 является пиперидин-1-илом.

11. Способ по п.7, отличающийся тем, что женщина находится в периоде менопаузы.

12. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I представляет собой 2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиофен, указанное соединение формулы II представляет собой ралоксифен гидрохлорид, а патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является остеопороз.

13. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что включает соединение формулы I

Рисунок 4

где R и R1, каждый независимо, является гидрокси, или его сольват и соединение формулы II

Рисунок 5

где R2 и R3 независимо являются водородом, C1-C6алкилом, CO(C1-C6алкил) или COAr,

R4 является пиролидин-1-илом, пиперидин-1-илом или гексаметиленимин-1-илом, где азот группы R4 необязательно представляет собой N-оксид, или его фармацевтическую соль или сольват, и фармацевтические носители, наполнители или разбавители.

14. Препарат по п.13, отличающийся тем, что включает от 0,001 до 60 мг соединения формулы I или его сольвата и от 1 до 120 мг соединения формулы II, представляющего собой ралоксифен гидрохлорид.

15. Препарат по п.14, отличающийся тем, что включает от 0,001 до 1 мг соединения формулы I или его сольвата и от 59 до 59,999 мг ралоксифен гидрохлорида.

16. Препарат по п.15, отличающийся тем, что включает от 0,001 до 0,1 мг соединения формулы I или его сольвата и от 59,1 до 59,999 мг ралоксифен гидрохлорида.

17. Изделие, включающее упаковочный материал и содержащийся в нем фармацевтический препарат, причем упаковочный материал имеет этикетку, которая указывает, что этот фармацевтический препарат можно принимать для ингибирования патологии синдрома эстрогенной недостаточности и фармацевтический препарат включает соединение формулы I

Рисунок 6

где R и R1 каждый является гидрокси, или его сольват и соединение формулы

Рисунок 7

или его сольват.

18. Изделие по п.17, отличающееся тем, что включает от 0,001 до 1 мг соединения формулы I или его сольвата и от 59 до 59,999 мг соединения формулы

Рисунок 8

или его сольвата.

19. Изделие по п.17, отличающееся тем, что указанная патология является остеопорозом.

 

Текст

Смотреть все

1 Область изобретения Данное изобретение касается областей фармацевтической и органической химии и обеспечивает 2-арилбензо[b]тиофены, которые полезны для ингибирования различных эстрогендефицитных состояний. Прототипы изобретения"Синдром эстрогенной недостаточности" представляет собой термин, используемый для описания различных патологических состояний,которые часто затрагивают женщин, имеющих недостаточное содержание гормона эстрогена. Наиболее общей причиной эстрогенной недостаточности у женщин является естественное прекращение менструации с возрастом, т.е. менопауза. Кроме того, эстрогенную недостаточность могут вызывать неестественные обстоятельства, включая хирургическую овариэктомию, химиотерапию, являющиеся причиной прекращения продуцирования гормона, или фармакологическое действие и тому подобное. Хотя при использовании этого термина предполагаются многочисленные патологии, источником наибольшего длительного медицинского интереса являются два основных эффекта синдрома эстрогенной недостаточности: остеопороз и действие на сердечно-сосудистую систему, в особенности, гиперлипидемия. Остеопороз описывает группу заболеваний, которые появляются вследствие различной этиологии, но все они характеризуются потерей чистой костной массы на единицу объема. В результате этой потери костной массы происходит повреждение скелета, обеспечивающего адекватную структурную поддержку для тела,т.е. перелом кости. Одним из наиболее общих типов остеопороза является остеопороз, связанный с менопаузой. Большинство женщин за 3-6 лет после прекращения менструации теряют примерно от 20 до 60% костной массы в трабекулярной полости кости. Такая быстрая потеря обычно связана с общим увеличением резорбции костей и цикла их образования, где доминирует резорбционный цикл. Очевидным результатом является потеря чистой костной массы. Остеопороз является общим и серьезным заболеванием женщин в постклимактерическом периоде. Установлено, что только в Соединенных Штатах 25 миллионов женщин страдают от этого заболевания. Результаты остеопороза пагубны персонально для больного, а также объясняют огромные экономические потери вследствие того, что заболевание является хроническим и требует широкой и длительной помощи (госпитализация и медицинская помощь на дому),чтобы избежать осложнений. Это справедливо в особенности для более пожилых пациентов. Кроме того, хотя обычно остеопороз не считают жизненно опасным состоянием, для пожилых женщин с переломами бедра характерна 20-30% смертность. Большой процент этой смертности 2 может быть напрямую связан с постклимактерическим остеопорозом. На всем протяжении периода перед менопаузой большинство женщин менее подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, чем мужчины такого же возраста. Однако после менопаузы степень сердечно-сосудистых заболеваний у женщин медленно повышается, достигая степени, наблюдаемой у мужчин. Такую утрату защиты связывают с недостатком эстрогена и, в частности, с утратой способности эстрогена регулировать содержание липидов в сыворотке. Природа способности эстрогена регулировать содержание липидов в сыворотке не достаточно понятна, но на сегодняшний день очевидно, что эстроген может активировать рецепторы липидов низкой плотности (LDL) в печени, удаляя избыток холестерина. Кроме того, эстроген, повидимому, обладает некоторым эффектом на биосинтез холестерина и другими полезными действиями на здоровье сердечно-сосудистой системы. Хотя в случае синдрома эстрогенной недостаточности часто прописывают эстрогензаместительную терапию, она обладает определенными недостатками, так как многие женщины не переносят некоторых побочных действий и неудобства фармацевтических форм лекарственных препаратов. Например, 17 эстрадиол из-за его плохой оральной абсорбции часто вводят посредством трансдермальной повязки. В результате большинство женщин прекращают применять эстроген в течение первого года от начала эстрогензаместительной терапии. В качестве промежуточных химических соединений фармацевтических агентов для орального применения, например, ралоксифен гидрохлорида, известны соединения формулы I где R и R1 независимо являются гидрокси. Настоящее изобретение касается открытия применения по новому охарактеризованных соединений формулы I, а именно, того, что они являются агентами, полезными при ингибировании синдрома эстрогенной недостаточности. Краткое содержание изобретения Данное изобретение обеспечивает способ ингибирования синдрома эстрогенной недостаточности у млекопитающих, который включает введение млекопитающему с данным заболеванием эффективного количества соединения формулы I 3 Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ ингибирования синдрома эстрогенной недостаточности, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулыR4 является пиролидин-1-илом, пиперидин-1-илом или гексаметиленимин-1-илом; где азот группы R4 необязательно представляет собой N-оксид; или его фармацевтической соли или сольвата. Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтических препаратов, включающих соединение формулы I или соединения формул I и II, и фармацевтические наполнители,разбавители или носители. Подробное описание изобретения Основные термины, использованные в описании соединений, методов и препаратов,имеют обычное значение. Например, термин"C1-C4 алкил" обозначает метил, этил, пропил,изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил,трет-бутил и циклобутил. Термин "C1-C6 алкил" включает группы, перечисленные для C1C4 алкила в дополнение к моновалентным линейным, разветвленным или циклическим алифатическим цепям из 5 или 6 атомов углерода,включающим пентил, циклопентил, гексил, 2 метилпентил, циклогексил и подобные. Термин"C1-C4 алкокси" обозначает метокси, этокси, нпропокси, изопропокси, циклопропокси, нбутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и циклобутокси. Термин "C1-C6 алкокси" включает группы,перечисленные для C1-C4 алкокси в дополнение к линейным, разветвленным или циклическим алифатическим цепям из 5 или 6 атомов углерода, которые присоединены через моновалентный кислородный атом и включают (но не ограничены этим) пентокси, циклопентокси, гексокси, 2-метилпентокси, циклогексокси и подобные. Термин "галогенид" обозначает хлорид,бромид или йодид. Термин "замещенный фенил" обозначает фенильную группу, имеющую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C6 алкила, C1-C4 алкокси, гидроксила, нитрогруппы, хлора, фтора или три(хлор или фтор)метила. Хотя в способах настоящего изобретения можно использовать форму свободного основания соединений формулы II, предпочтительно получать и применять форму фармацевтической соли. Типичные фармацевтические соли включают соли, полученные реакцией соединений 4 формулы II с минеральными или органическими кислотами. Такие соли известны как соли присоединения кислот. Таким образом, термин"фармацевтическая соль" касается солей присоединения кислот соединения формулы II, которые, по существу, нетоксичны при вводимых дозах и общеизвестны в фармацевтической литературе. См., например, Berge, S.M., Bighley,L.D., Monkhouse, D.C., J.Pharm. Sci., 66, 1, 1977. Обычно фармацевтические соли имеют характеристики повышенной растворимости по сравнению с соединением, из которого они получены, и, следовательно, часто более пригодны для применения в фармацевтических препаратах. Примерами фармацевтических солей являются йодид, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, ортоацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, -гидроксибутират, гидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,4 диоат, гексин-1,6-диоат, капроат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, деканоат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат,малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат,оксалат, фталат, терефталат, фосфат, первичный кислый фосфат, вторичный кислый фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат,фенилпропионат, салицилат, себацат, сукцинат,суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат,сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, парабромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, пропансульфонат, этансульфонат, 2 гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, паратолуолсульфонат, ксиленсульфонат, тартрат и подобные соли соединения формулы II. Термин "сольват" обозначает агрегат, который включает одну или более молекул растворенного вещества, такого как соединение формулы I и II, с одной или более молекулами растворителя. Такими молекулами растворителей могли бы быть молекулы растворителей,обычно используемых в фармацевтической литературе, которые, как хорошо известно, не вредны для реципиента, например, молекулы воды и этанола. Термин "термодинамическое основание" касается основания, которое обеспечивает обратимое депротонирование кислотного субстрата,или которое применяют как протонную ловушку, когда протон является побочным продуктом реакции, и которое достаточно реакционноспособно, чтобы оказывать влияние на желательную реакцию без существенного влияния на нежелательные реакции. Примеры термодинамических оснований включают (но не ограничены этим) карбонаты, бикарбонаты и гидроксиды (например, карбонаты, бикарбонаты или гидроксиды лития, натрия или калия), три-(С 1 5 С 4 алкил)амины или ароматические азотсодержащие гетероциклы (например, пиридин). Термин "синдром эстрогенной недостаточности" предполагает такие патологии и состояния, которые вызваны утратой функции яичников (как естественной, так и вызванной хирургическим вмешательством или химически) и,конкретно, недостатком овариальных гормонов,в особенности, эстрогена. Так как причиной симптомов этого синдрома является недостаток эстрогена, каждый из таких симптомов реагирует на замещение недостающего эстрогена посредством введения соединений данного изобретения. Таким образом, соединения и способы данного изобретения были бы полезны при лечении или профилактике симптомов дефицита эстрогена, которые среди прочих включают (но не ограничены этим) следующие заболевания: остеопороз, гиперлипидемию, атеросклероз,сосудо-двигательные нарушения ("приливы"),аутоиммунные заболевания, патологии кожи и волос, сердечно-сосудистые заболевания и дегенерацию, слабоумие и болезнь Альцгеймера,депрессию, увеличение или потерю веса, определенные типы и симптомы диабета, несоответствующее заживление и восстановление ткани,вагинальную атрофию, недержание мочи, последствия анормальной регуляции контролируемых эстрогеном генов. Следует признать,что не все пациенты, проходящие лечение симптомов синдрома эстрогенной недостаточности,обязательно имеют все перечисленные выше разные патологии, таким образом, специфическое применение соединений и способов данного изобретения можно варьировать в зависимости от идиосинкразической природы и тяжести симптомов. Термин "ингибировать" или "ингибирование" обозначает препятствие, лечение, облегчение, улучшение, остановку, сдерживание, замедление или изменение прогрессирования или уменьшение тяжести патологического симптома, имеющего отношение или являющегося результатом синдрома эстрогенной недостаточности. По существу, данные способы включают медицинское терапевтическое (острый характер болезни) и/или профилактическое (предупреждение) применение соответственно. Использованное выражение "эффективное количество" обозначает количество соединения или соединений настоящего изобретения, которое способно ингибировать описанные различные патологические состояния и симптомы. Термины "фармацевтический препарат","фармацевтический носитель", "фармацевтический разбавитель" и "фармацевтический наполнитель" означают, что препарат, содержащий соединение формулы I, или препарат, содержащий комбинацию соединений формулы I и II,носитель, разбавитель, наполнители и соль совместимы с другими ингредиентами препарата и 6 не вредны для принимающего этот препарат реципиента. При том что полезными являются все соединения настоящего изобретения, некоторые из этих соединений особо интересны и предпочтительны. Наиболее предпочтительно соединение формулы I, где оба R и R1 являются гидрокси, т.е. 2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиофен. Кроме того, особо предпочтительной солью является гидрохлорид соединения формулы II, где R2 и R3 оба являются водородами, иR4 является пиперидин-1-илом. Это соединение формулы II представляет [2-(4-гидроксифенил)6-гидроксибензо[b]тиен-3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]метанон гидрохлорид, т.е. ралоксифен гидрохлорид. При том что полезными являются все препараты и способы, использующие комбинацию соединений формулы I и II, особо интересны и предпочтительны возможные комбинации, использующие перечисленные выше предпочтительные соединения. Наиболее предпочтительна комбинация 2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиофена и гидрохлорида ралоксифена. Соединения формулы I можно получать,как показано ниже на схеме 1, из соединений формулы III и IV, где R и R1 такие, как описано выше. Схема 1 Соединения формулы III можно Sалкилировать при помощи фенацилгалогенида формулы IV. Такое алкилирование проводят в растворителе в присутствии термодинамического основания при температуре между 0 и 100 С в течение 1-24 ч. Обычно предпочтительным растворителем и предпочтительным основанием являются, соответственно, этанол и гидроксид калия. Предпочтительно проводить реакцию при температуре окружающей среды в течение 1-3 ч. Предпочтительным галогенидом для соединения формулы IV является бромид. Получаемые соединения формулы V циклизуют до соединений формулы I посредством обработки кислотой в подходящем растворителе при температуре от 50 до 200 С в течение 1-24 ч. Предпочтительным растворителем и кислотой является полифосфорная кислота. Если R и/или R1 является гидрокси, то предпочтительно проводить указанную выше последовательность реакций с соединением формулы III и/или IV, где любой или все из R и/или R1 представляют C1-C6 алкокси, OCH2Ar, 7OCO(C1-C6 алкил) или ОСОАr. Соединения формулы I, где R и/или R1 представляют собой гидроксигруппы, можно получить после стадии циклизации путем удаления C1-C6 алкила,CH2Ar, CO(C1-C6 алкил) или СОАr (защитных групп) из полученных соединений формулы I. Способы удаления таких защитных групп можно найти в разделе "Примеры", который следует далее, или в главе 2 "Protective Groups in OrganicSynthesis, изд. 2-ое, Т.Н. Green и др., John WileySons, New York, 1991. Соединения формулы I, где R и R1 не являются водородами, и только один из них R илиR1 представляет собой гидрокси, можно получить из соединений формулы I, где R и R1 независимо представляют собой C1-C6 алкокси,OCH2Ar, OCO(C1-C6 алкил) или ОСОАr или являются разными, посредством селективного удаления одной из защитных групп. Защитные группы, которые облегчают селективное удаление и способы селективного удаления одной из защитных групп среди других хорошо известны в практике. Один пример, где возможно селективное удаление, когда одна защитная группа является бензилом, а другая C1-C4 алкилом. Бензильную группу можно удалить селективно путем каталитического гидрирования. Для дополнительных инструкций по селективному удалению таких защитных групп см. следующий далее раздел "Примеры" и цитированную выше работу Greene. Для дополнительных инструкций по получению соединений формулы I см. патенты США 4133814 и 4418068 и публикацию Jones,C.D. и др., J.Med.Chem., 27, стр. 1057-1066(1984), описание каждого из которых включено в виде ссылки. Соединения формулы II, которые не являются N-оксидами, и их фармацевтические соли можно также получить, как описано во включенных ранее патентах США, а также патентах США 5393763 и 5629425 и РСТ публикации US 97/04259, описание каждого из которых включено в виде ссылки. Соединения формулы II, которые представляют собой N-оксиды, можно получить посредством растворения или суспендирования соединения формулы II, которое не является Nоксидом, в разбавленных водных растворах пероксида водорода с сорастворителем, таким как метанол или этанол. Условия проведения этой реакции можно варьировать от температуры окружающей среды до 100 С, а продолжительность от 24 до 72 ч. Необходимо отметить, что следует соблюдать осторожность в выборе окислителя, и что нельзя использовать многие обычно применяемые агенты, способные окислять азот, например, хромовый ангидрид, перманганат калия и подобные, так как они также будут окислять серу бензо[b]тиофена. Следовательно, предпочтителен более мягкий агент,такой как пероксид водорода. 8 Оптимальное время для проведения описанных здесь реакций можно определить, отслеживая течение реакции общеизвестными хроматографическими способами. Кроме того,предпочтительно проводить реакции данного изобретения в инертной атмосфере, такой как,например, аргон или, в особенности, азот. Выбор растворителя обычно не является критическим до тех пор, пока использованный растворитель инертен к протекающей реакции и растворяет реагенты в достаточной для проведения нужной реакции степени. Если требуется, промежуточные и конечные продукты могут быть очищены обычными способами, такими как перекристаллизация или хроматография на твердых носителях, таких как силикагель или оксид алюминия. Соединения формул III и IV либо доступны коммерчески, либо их можно получить хорошо известными специалистам способами. Обсуждение этого синтеза не предназначено для ограничения области настоящего изобретения и не должно быть истолковано таким образом. Применение указанной выше химии делает возможным синтез соединения формулыI: 2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиофена. Препараты и способы, использующие оба соединения формулы I и II, включают (но не ограничены этим) следующие комбинации двух соединений: 2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b] тиофен и [2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиен-3-ил][4-[2-(1-пиролидинил)этокси] фенил]метанон гидрохлорид. Следующие далее способы получения и примеры дополнительно иллюстрируют синтез соединений настоящего изобретения. Эти примеры не предназначены для ограничения области изобретения в любом отношении и не должны рассматриваться подобным образом. Использованные в данных способах получения и примерах термины и сокращения имеют свои обычные значения, если не указано по-другому. Например, "С", "Н", "ммоль", "г", "мл", "М","ВЭЖХ", "т.пл.", "ЭА", "МС" и "1 Н-ЯМР" обозначают, соответственно, градусы Цельсия,нормальный или нормальность, миллимоль или миллимоли, грамм или граммы, миллилитр или миллилитры, молярный или молярность, высокоэффективную жидкостную хроматографию,температуру плавления, элементный анализ,масс-спектр и протонный ядерно-магнитный резонанс. 9 Способы получения Получение 1. 2-(3-Метоксифенилтио)-4'метоксиацетофенон. 3-Метокситиофенол (50,0 г, 0,356 моль) растворяют в 700 мл этанола. К этой смеси добавляют 20 г (0,36 моль) гранул гидроксида калия. Небольшими порциями добавляют всего 82,5 г (0,36 моль) 2-бром-4'-метоксиацетофенона, поддерживая температуру реакции примерно около 25 С. Реакцию оставляют протекать при температуре окружающей среды в течение трех часов. Прекращают реакцию посредством выпаривания спирта, в результате чего получают коричневое масло. Это масло распределяют в 2 л воды и 1,5 л диэтилового эфира. Эфирный слой отделяют и промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и выпаривают до твердого вещества. Твердое вещество кристаллизуют из смеси диэтиловый эфир:петролейный эфир (3:1), получая 78,5 г указанного в заголовке соединения в виде розового кристаллического вещества, т.пл 53-54 С. Элементный анализ для C16H16O3S. Рассчитано: С 66,64; Н 5,59; О 16,64; S 11,12. Найдено: С 66,55; Н 5,87; О 16,82; S 10,86. Получение 2. 2-Фенилтиоацетофенон. Тиофенол и 2-бромацетофенон превращают в указанное в заголовке соединение, применяя процедуру получения 1, т.пл. 52-53 С. Элементный анализ для C14H12OS. Рассчитано: С 73,65; Н 5,30; О 7,01; S 14,04. Найдено: С 73,46; Н 5,50; О 7,25; S 14,30. Получение 3. 2-Фенилтио-4'-метоксиацетофенон. Тиофенол и 2-бром-4'-метоксиацетофенон превращают в указанное в заголовке соединение, применяя процедуру получения 1, т.пл. 8385 С. Элементный анализ для C15H14O2S. Рассчитано: С 69,74; Н 5,46. Найдено: С 69,52; Н 5,48. Получение 4. 2-(3-Изопропоксифенил)-4'метоксиацетофенон. 3-Изопропокситиофенол и 2-бром-4'метоксиацетофенон превращают в указанное в заголовке соединение, применяя процедуру получения 1. Примеры Пример 1. 2-(4-Метоксифенил)-6-метоксибензо[b]тиофен. 2-(3-Метоксифенил)-4-метоксиацетофенон(50 г, 0,173 моль) добавляют к 250 г полифосфорной кислоты при 95 С. Смесь перемешивают, и температура растет до 120 С, к смеси осторожно добавляют лед. Если температура растет до 130 С, то через 30 мин еще добавляют лед и начинают появляться кристаллы продукта. К реакционной смеси добавляют воду и собирают продукт путем фильтрования. Конечный продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получая 30 г указанного в заголовке соединения, т.пл.193-194 С. 10 Элементный анализ для C16H14O2S. Рассчитано: С 71,08; Н 5,22; О 11,84; S 11,86. Найдено: С 71,03; Н 5,30; О 11,81; S 11,60. Пример 2. 2-(4-Гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиофен. 2-(4-Метоксифенил)-6-метоксибензо[b] тиофен (10 г, 35,5 ммоль) суспендируют в 50 мл 48% водной бромисто-водородной кислоты и 100 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 120 ч. Реакционной смеси дают охладиться и фильтруют. Твердый продукт промывают водой и сушат, получая 6,46 г указанного в заголовке соединения. 1 Н-ЯМР (СDСl3-d6 ДМСО):7,54 (д, 1 Н),7,48 (д, 2 Н), 7,27 (с, 1 Н), 7,24 (м, 1 Н), 6,92 (д,1 Н), 6,85 (д, 2 Н). МС (с полевой десорбцией):m/е 242 (М+). Пример 3. 2-(4-Ацетоксифенил)-6-ацетоксибензо[b]тиофен. 2-(4-Гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b] тиофен (2,42 г, 10 ммоль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана и добавляют триэтиламин (8 г, 100 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды, при этом медленно добавляют ацетилхлорид (2 г, 30 ммоль). Через 16 ч реакцию прекращают, добавляя воду. На границе раздела фаз начинает кристаллизоваться продукт, водный слой выбрасывают, а из тетрагидрофуранового слоя кристаллизуют продукт. Продукт отфильтровывают и сушат, получая 2,06 г указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):7,86 (с, 1 Н), 7,85 (д,1 Н), 7,83 (с, 1 Н), 7,81 (д, 1 Н), 8,70 (д, 2 Н), 7,25(д, 2 Н), 7,18 (дд, 1 Н). Элементный анализ для C18H14O4S. Рассчитано: С 66,24; Н 4,32. Найдено: С 66,14; Н 4,38. МС (с полевой десорбцией): m/е 326 (М+). Пример 4. 2-(4-Бензоилоксифенил)-6 бензоилоксибензо[b]тиофен. 2-(4-Гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b] тиофен и бензоилхлорид превращают в указанное в заголовке соединение, применяя процедуру примера 3 и получая белое кристаллическое твердое вещество, т.пл. 216-218 С. Пример 5. 2-Фенилбензо[b]тиофен. 2-Фенилтиоацетофенон (63,8 г) добавляют к 450 г полифосфорной кислоты при 100 С и затем нагревают еще 3 ч при 190 С. Реакционной смеси дают охладиться ниже 100 С перед тем, как вылить в смесь воды со льдом. Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный слой сушат сульфатом магния и выпаривают, получая рыжевато-коричневое твердое вещество. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон-этанол, получая 35,2 г указанного в заголовке соединения, т.пл. 171-172 С. 11 Пример 6. 2-(4-Метоксифенил)бензо[b] тиофен. 2-Фенилтио-4'-метоксиацетофенон превращают в указанное в заголовке соединение,применяя процедуру примера 2, т.пл. 188-190 С. Элементный анализ для C15H12OS. Рассчитано: С 74,97; Н 5,03; О 6,66. Найдено: С 74,69; Н 5,19; О 6,75. Пример 7. 2-(4-Метоксифенил)-6-изопропоксибензо[b]тиофен. 2-(3-Изопропоксифенилтио)-4'-метоксиацетофенон превращают в указанное в заголовке соединение, применяя процедуру примера 2. Пример 8. 2-(4-Метоксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиофен. 2-(4-Метоксифенил)-6-изопропоксибензо[b]тиофен (1,0 г, 3,35 ммоль) растворяют в 10 мл метиленхлорида и нагревают до 30 С. К перемешиваемой реакционной смеси медленно добавляют трихлорид бора (3,685 мл, 3,685 ммоль 1 М раствора в метиленхлориде). Реакцию оставляют протекать при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакцию гасят, добавляя по капле метанол (0,536 г, 16,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, и образуется белый осадок. Твердое вещество отфильтровывают, трижды промывают метиленхлоридом (порциями по 10 мл) и сушат, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Элементный анализ для C15H12O2S. Рассчитано: С 70,29; Н 4,72; S 12,51. Найдено: С 67,69; Н 4,65; S 12,02. МС (с полевой десорбцией): m/е 256 (М+). Приведенные ниже примеры, демонстрирующие применимость настоящего изобретения, даны с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничительные. Используемая при демонстрации экспериментальная модель представляет собой модель, разработанную для имитирования двух основных патологий, связанных с эстрогенной недостаточностью человека, т.е. гиперлипидемии и остеопороза. Основная процедура Самок крыс Spraque Dawley семидесятипятидневного возраста (вес 200-225 г) получают отCharles River Laboratories (Portage, MI). В Charles River Laboratories животных подвергают либо двусторонней овариэктомии (OVX), либо хирургической процедуре по Sham и через неделю отправляют по назначению. По прибытии их размещают в висящие металлические клетки,группами по 3 или 4 животных на клетку, и в течение одной недели обеспечивают неограниченный доступ к пище (содержание кальция примерно 0,5%) и воде. Температуру в комнате поддерживают при 22,2+1,7 С при минимальной относительной влажности 40%. Периодичность освещения в комнате составляет 12 ч света и 12 ч темноты. 12 Отбор ткани после приема лекарства по схеме Через неделю акклиматизации (две недели после OVX) начинают ежедневно вводить дозу исследуемого соединения или 17-этинилэстрадиола. Дозы дают орально, если не указано по-другому, в виде суспензии в 1% карбоксиметилцеллюлозе или растворенными в 20% циклодекстрине. Животным вводят дозу ежедневно в течение 4 дней. После приема лекарства по схеме животных взвешивают, производят анестезию при помощи смеси кетамин:ксилазин (2:1, об./об.) и берут образец крови посредством пункции сердца. Затем животных умерщвляют путем асфиксии с применением СO2, через серединный разрез удаляют матку и определяют вес влажной матки. Гиперлипидемия (определение холестерина) Образцы крови оставляют свертываться при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем центрифугируют в течение 10 мин при 3000 об./мин и получают сыворотку. Холестерин в сыворотке определяют, применяя высокоэффективный анализ холестерина BoehringerMannheim Diagnostics. Кратко говоря, холестерин окисляют до холест-4-ен-3-она и пероксида водорода. Затем пероксид водорода реагирует с фенолом и 4-аминофеназоном в присутствии пероксидазы, давая парахинониминовый краситель, который определяют спектрофотометрически при 500 нм. Затем рассчитывают концентрацию холестерина по стандартной кривой. Весь анализ автоматизирован посредством применения рабочей установки Biomek AutomatedWorkstation. Представители соединений настоящего изобретения снижают содержание холестерина в сыворотке по сравнению с контрольными животными, подвергнутыми овариэктомии. Остеопороз Следуя указанной ниже основной процедуре, крыс обрабатывают ежедневно в течение 35 дней (6 крыс на обрабатываемую группу) и на 36-й день умерщвляют посредством асфиксии с применением диоксида углерода. Период в 35 дней достаточен для максимального восстановления плотности кости, измеряемой, как описано. Во время умерщвления удаляют матку,отделяют от посторонней ткани и удаляют содержащуюся жидкость перед определением веса во влажном состоянии для того, чтобы подтвердить дефицит эстрогена вследствие полной овариэктомии. В ответ на овариэктомию вес матки обычно снижается примерно на 75%. Затем матку помещают в 10% формалин с нейтральным буфером для последующего гистологического исследования. Иссекают правую бедренную кость и преобразуют в цифровую информацию результаты генерированного и анализируемого посредством программы анализа изображения(NIHизображение) рентгеновского облучения пери 13 ферического метафиза. Проксимальные части большеберцовых костей от этих животных также сканируют способом количественной компьютерной томографии. В соответствии с описанными выше процедурами исследуемым животным вводят орально образцы соединений настоящего изобретения и этилэстрадиол (ЕЕ 2) в 20% гидроксипропил -циклодекстрине и демонстрируют положительные результаты, т.е. уменьшение потери костной минеральной плотности. Конкретная доза соединения формулы I определяется, конечно, конкретными сопутствующими случаю обстоятельствами. Аналогично, способ приема является фактором, определяемым спецификой каждого случая. Таким образом, точную дозу и способ приема наилучшим образом определяет лечащий врач. Типичная дневная доза соединения формулы I содержит нетоксическую дозу примерно от 0,001 до 800 мг/день. Предпочтительная дневная доза обычно составляет примерно от 0,001 до 60 мг/день. Такую дозировку можно давать как единую дозу или, если необходимо, разделить на две или три отдельные дозы в день. Как упоминалось выше, соединения формулы I можно использовать с соединением формулы II. Также точные количества двух этих агентов (соединения формул I и II) можно варьировать в зависимости от природы подлежащих лечению симптомов, а также от медицинского состояния пациента. Обычно такие комбинации включают от 0,001 до 60 мг соединения формулы I и от 1,0 до 120 мг соединения формулы II. Предпочтительными являются комбинации,включающие от 0,001 до 1 мг соединения формулы I и от 59 до 59,999 мг соединения формулы II. Более предпочтительными являются комбинации, включающие от 0,001 до 0,1 мг соединения формулы I и от 59,9 до 59,999 мг соединения формулы II. Еще более предпочтительными являются комбинации, включающие от 0,001 до 0,1 мг предпочтительного соединения формулы I (где R и R1 независимо являются гидрокси или метоксигруппой) и от 59,9 до 59,999 мг ралоксифен гидрохлорида. Наиболее предпочтительными являются комбинации,включающие от 0,001 до 0,1 мг наиболее предпочтительного соединения формулы I (где R иR1 каждый представляет собой гидрокси) и от 59,9 до 59,999 мг ралоксифен гидрохлорида. Соединения данного изобретения можно принимать различными способами, включая оральный,ректальный,трансдермальный,трансбуккальный, аэрозольный, местный, глазной, подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутриносовой и подобные. Эти соединения предпочтительно готовят до введения, выбор которого будет определять лечащий врач. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является фармацевтический препарат, включающий эффективное количество со 003471 14 единения формулы I, или фармацевтический препарат, включающий эффективное количество соединений формул I и II, или их фармацевтических солей и фармацевтический носитель,разбавитель или наполнитель. Общее количество активных ингредиентов в таких препаратах составляет от 0,1 до 99,9% от веса препарата. Фармацевтические препараты настоящего изобретения можно получить известными в практике способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. Например,соединения формулы I или соединения формулы I и II можно объединять с обычными наполнителями, разбавителями или носителями и получать таблетки, капсулы, суспензии, порошки и подобное. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, подходящих для таких препаратов, включают следующее: наполнители и разбавители, такие как крахмал, сахар, маннит и производные кремниевой кислоты; связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза и другие производные целлюлозы, альгинаты,желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие агенты, такие как глицерин; дезинтегрирующие агенты, такие как карбонат кальция и бикарбонат натрия; агенты для замедления растворения, такие как парафин; ускорители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные агенты, такие как ацетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбционные носители, такие как каолин и бентонит; и смазывающие вещества, такие как тальк, стеараты кальция и магния, и твердые полиэтиленгликоли. Из этих соединений можно также составлять эликсиры или растворы для удобного орального приема, или растворы, подходящие для парентерального введения, например, внутримышечным, подкожным или внутривенным способом. Кроме того, эти соединения хорошо подходят для получения дозированных форм с продолжительным выделением активного компонента и подобного. Препараты можно также составить таким образом, что они будут выделять активный ингредиент только или предпочтительно в конкретной физиологической области, возможно, через некоторый период времени. Можно сделать покрытия, оболочки и защитные матрицы, например, из полимерных веществ или восков. Примеры готовых форм Приведенные далее примеры готовых лекарственных форм являются только иллюстративными и ни коим образом не призваны ограничить область настоящего изобретения. Готовая форма 1. Желатиновые капсулы. Используя следующие ингредиенты, готовят твердые желатиновые капсулы. Ингредиент Соединение формулы I Крахмал, NF Крахмал в виде текучего порошка Силикон жидкий, 350 сСт Указанный выше препарат можно изменить в соответствии с предусмотренными приемлемыми вариациями. Препарат 2. Таблетки. Используя приведенные ниже ингредиенты, получают готовую форму в виде таблеток. Ингредиент Соединение формулы I Целлюлоза микрокристаллическая Диоксид кремния Стеариновая кислота Компоненты смешивают и прессуют, получая таблетки. Готовая форма 3. Таблетки. Таблетки, каждая из которых содержит 2,5-1000 мг активного ингредиента, получают следующим образом. Ингредиент Соединение формулы I Крахмал Целлюлоза микрокристаллическая Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) Натрий карбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Тальк Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60 С и пропускают через сито 18 меш США. Затем натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США,добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на машине для таблетирования, получая таблетки. Препарат 4. Суспензии. Суспензии, каждая из которых содержит 0,1-1000 мг лекарственного вещества на дозу в 5 мл, получают следующим образом. Ингредиент Соединение формулы I Натрий карбоксиметилцеллюлоза Сироп Раствор бензойной кислоты Корригент Краситель Очищенная вода Количество,мг/5 мл 0,001-200 мг 50 мг 1,25 мг 0,10 мл Сколько требуется Сколько требуется До 5 мл 16 Лекарственное вещество пропускают через сито 45 меш США и перемешивают с натрий карбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получая однородную пасту. Раствор бензойной кислоты,ароматизатор и краситель разбавляют некоторым количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды, получая необходимый объем. Готовая форма 5. Комбинированные таблетки. Ингредиент Соединение формулы I Соединение формулы II Крахмал Целлюлоза микрокристаллическая Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) Натрий карбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Тальк Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60 С и пропускают через сито 18 меш США. Затем натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США,добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на машине для таблетирования, получая таблетки. Готовая форма 5. Комбинированные таблетки. Ингредиент Предпочтительное соединение формулы I Ралоксифен гидрохлорид Крахмал Целлюлоза микрокристаллическая Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора в воде) Натрий карбоксиметилцеллюлоза Стеарат магния Тальк Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпироролидона смешивают с полученным порошком, который затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60 С и пропускают через сито 18 меш США. Затем натрий карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито 60 меш США, добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на машине для таблетирования, получая таблетки. 17 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ ингибирования синдрома эстрогенной недостаточности у млекопитающих,включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулы I где R и R1 каждый является гидрокси, или его сольвата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее является женщиной. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является остеопороз. 4. Способ по п.2, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является гиперлипемия. 5. Способ по п.2, отличающийся тем, что женщина находится в периоде менопаузы или в постклимактерическом периоде. 6. Способ ингибирования синдрома эстрогенной недостаточности у млекопитающих, отличающийся тем, что включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества соединения формулы I где R и R1 каждый является гидрокси, или его сольвата и соединения формулы IIR4 является пиролидин-1-илом, пиперидин-1-илом или гексаметиленимин-1-илом, где азот группы R4 необязательно представляет собой N-оксид, или его фармацевтической соли или сольвата. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что млекопитающее является женщиной. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является остеопороз. 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является гиперлипемия. 10. Способ по п.6, отличающийся тем, что соединение формулы II представляет собой соль гидрохлорид, R2 и R3 оба являются водородом иR4 является пиперидин-1-илом. 11. Способ по п.7, отличающийся тем, что женщина находится в периоде менопаузы. 12. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное соединение формулы I представляет собой 2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b] 18 тиофен, указанное соединение формулы II представляет собой ралоксифен гидрохлорид, а патологией указанного синдрома эстрогенной недостаточности является остеопороз. 13. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что включает соединение формулы I где R и R1, каждый независимо, является гидрокси, или его сольват и соединение формулы II где R2 и R3 независимо являются водородом, C1C6 алкилом, СО(С 1-С 6 алкил) или СОАr,R4 является пиролидин-1-илом, пиперидин-1-илом или гексаметиленимин-1-илом, где азот группы R4 необязательно представляет собой N-оксид, или его фармацевтическую соль или сольват, и фармацевтические носители, наполнители или разбавители. 14. Препарат по п.13, отличающийся тем,что включает от 0,001 до 60 мг соединения формулы I или его сольвата и от 1 до 120 мг соединения формулы II, представляющего собой ралоксифен гидрохлорид. 15. Препарат по п.14, отличающийся тем,что включает от 0,001 до 1 мг соединения формулы I или его сольвата и от 59 до 59,999 мг ралоксифен гидрохлорида. 16. Препарат по п. 15, отличающийся тем,что включает от 0,001 до 0,1 мг соединения формулы I или его сольвата и от 59,1 до 59,999 мг ралоксифен гидрохлорида. 17. Изделие, включающее упаковочный материал и содержащийся в нем фармацевтический препарат, причем упаковочный материал имеет этикетку, которая указывает, что этот фармацевтический препарат можно принимать для ингибирования патологии синдрома эстрогенной недостаточности и фармацевтический препарат включает соединение формулы I где R и R1 каждый является гидрокси, или его сольват и соединение формулы или его сольват. 18. Изделие по п.17, отличающееся тем,что включает от 0,001 до 1 мг соединения формулы I или его сольвата и от 59 до 59,999 мг соединения формулы 20 19. Изделие по п.17, отличающееся тем,что указанная патология является остеопорозом.

МПК / Метки

МПК: A61P 5/30, C07D 333/52, A61K 31/381

Метки: лечения, полезные, синдрома, недостаточности, эстрогенной, 2-арилбензо[b]тиофены

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/11-3471-2-arilbenzobtiofeny-poleznye-dlya-lecheniya-sindroma-estrogennojj-nedostatochnosti.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">2-арилбензо[b]тиофены, полезные для лечения синдрома эстрогенной недостаточности</a>

Похожие патенты