Стероидное производное с глюкокортикоидной активностью

Номер патента: 21342

Опубликовано: 29.05.2015

Авторы: Бладх Хокан, Буркамп Франк, Габос Балинт, Хансен Петер Роберт

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение, представляющее собой (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10а,10b,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетат или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Соединение по п.1, представляющее собой (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-{[(фторметил)сульфанил]карбонил}-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10а,12а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10а,10b,11,12,12а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетат.

3. Фармацевтическая композиция для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита.

5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для использования в лечении астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита.

Текст

Смотреть все

Согласно настоящему изобретению предложено соединение,представляющее собой (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6 фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетат или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтическая композиция, содержащая его, и их применение в терапии. Бладх Хокан, Буркамп Франк, Габос Балинт, Хансен Петер Роберт (SE) Поликарпов А.В. (RU) Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим агонистической активностью в отношении глюкокортикостероидных рецепторов, фармацевтическим композициям, содержащим их, и их терапевтическому применению, в частности, для лечения воспалительных и аллергических состояний. Глюкокортикостероиды (GC), обладающие противовоспалительными свойствами, известны и широко используются для лечения заболеваний, таких как воспалительные артритоподобные заболевания(например, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и псориатическая артропатия), другие ревматоидные заболевания, такие как системная красная волчанка, склеродермия, васкулитоподобные заболевания, включая височный артериит и нодозный полиартериит, воспалительное заболевание кишечника, такое как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, болезни легких, такие как астма и хроническая обструктивная болезнь легких, а также многие другие состояния, такие как ревматическая полимиалгия. Кроме того, GC уже интенсивно используют благодаря их иммуносупрессивным свойствам в предупреждении и лечении отторжения трансплантатов. И наконец, GC уже используют благодаря их противоопухолевым эффектам для лечения некоторых злокачественных опухолей.GC действуют опосредованно через специфические глюкокортикоидные рецепторы (GR), которые являются представителями суперсемейства ядерных рецепторов. Связывание с лигандами стимулирует димеризацию рецепторов, связывание с ДНК и активацию транскрипции. Такой механизм действия GC четко определен in vitro и является критическим для регуляции гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы, глюконеогенеза, а также транскрипции противовоспалительных генов, таких как фосфатаза-1 митоген-активируемой протеинкиназы (MKP-1) и секреторный лейкоцитарный ингибитор протеаз (SLPI) in vivo. Рецептор в связанном с лигандом состоянии также способен подавлять транскрипцию генов не зависящим от димеризации образом, препятствуя проявлению активности транскрипционных факторов, таких как АР-1 (активаторный белок 1) и NFB (нуклеарный фактор B), которые являются чрезвычайно важными участниками воспалительной реакции. После связывания с лигандом GR транслоцируется из цитоплазмы клетки в ядро и связывается с глюкокортикоид-отвечающими элементами в регуляторных областях генов-мишеней. АктивированныйGR далее осуществляет рекрутинг кофакторов, включая белок 1, взаимодействующий с глюкокортикоидным рецептором (GRIP-1) и коактиватором стероидных рецепторов-1 (SRC1). Эти вспомогательные белки связываются с рецептором и соединяют GR с главным аппаратом транскрипции для управления транскрипцией генов-мишеней. Влияние глюкокортикоидов на транскрипцию может быть опосредовано как прямым связыванием активированных GR с ДНК-мишенью, гомодимеризацией и рекрутингом коактиваторов (процессом, известным как "трансактивация"), так и препятствиями со стороны GR функционированию других транскрипционных факторов, включая АР-1 и NFB, посредством образования комплексов с этими другими транскрипционными факторами и предотвращения их связывания с их генами-мишенями, что приводит к репрессии данных генов, в норме активированных под действием АР-1 или NFB (процессом, известным как "трансрепрессия"). Эти две формы рецепторной активности не связаны друг с другом, и негативное влияние на активность NFB может сохраняться в отсутствие трансактивации. По-видимому,трансрепрессия в большей степени отвечает за опосредование терапевтически желательной противовоспалительной активности GR. Интересно, что IC50 для ингибирования АР-1 или NFB (0,04 нМ) нижеEC50 для активации генов-мишеней (5 нМ), но несмотря на это для лечения пациентов с воспалительным заболеванием часто необходимы более высокие дозы GC. Одним из возможных объяснений является то,что цитокины, экспрессируемые в очаге воспаления, могут индуцировать относительную устойчивость к глюкокортикоидам, например, посредством активации АР-1 или NFB. Это важно, поскольку многие провоспалительные цитокины передают сигнал посредством активации NFB, и считается, что главное противовоспалительное действие GC опосредовано противодействием NFB. В опубликованной заявке на патент Японии 60067495 описаны некоторые прегненопиразолы в качестве противовоспалительных агентов. Находящаяся в процессе одновременного рассмотрения международная заявка авторов изобретения подPCT/GB2008/050890 относится к соединениям формулы где X1, X2, X3, X4 и X5, каждый, независимо представляют собой СН или атом азота, при условии,-1 021342 что не более чем два из X1, X2, X3, X4 и X5 могут одновременно представлять собой атом азота;n и p, каждый, независимо представляют собой 0 или 1;R1 представляет собой атом галогена либо метильную или метоксигруппу;R2 представляет собой атом галогена, -С(О)ОСН 3, -C(O)-S-CH2CN, -C(O)-S-CH3, -С(О)гетероциклил, -SO2CH3, C2-C6-алкенильную группу или метильную группу, возможно замещенную галогеном, гидроксилом, метокси, -ОСН 2 СН=СН 2 или -NR7R8;R3a представляет собой атом водорода или метильную группу;R3b представляет собой атом водорода или фтора;R6 представляет собой атом водорода или галогена либо метильную группу и, когда R5 не представляет собой гидроксильную группу, R6 может дополнительно представлять собой гидроксильную группу;R7 и R8, каждый, независимо представляют собой атом водорода или C1-C3-алкильную либо C1-C3 гидроксиалкильную группу илиR7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее дополнительную гетерогруппу в кольце, выбранную из азота, S(O)m и кислорода, причем данное гетероциклическое кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из гидроксила, C1-C3-алкила и C1C3-гидроксиалкила;Y представляет собой атом кислорода или серы или группуR9 представляет собой водород, галоген, циано, -S-CN, -C(O)N(R12)2, C1-C6-алкоксикарбонил, C1-C6 алкилкарбонил (возможно замещенный группой -ОС(О)СН 3), C1-C6-алкилкарбонилокси, C1-C6-алкокси,C1-C6-алкилтио, -С(О)-S-C1-C6-алкил, -С(=СН 2)-О-СН 2 ОСН 3, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, C2-C6-алкинил или C3-C7-циклоалкил, причем последние четыре группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила, циано, гидроксиметила, C1-C4 алкокси и C1-C4-алкилкарбонилокси;R10 представляет собой C1-C6-алкил (возможно замещенный галогеном, C1-C4-алкокси, C1-C4 алкилкарбонилокси или C3-C7-циклоалкилом) или 3-10-членную насыщенную или ненасыщенную карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, которая возможно может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, карбоксила, гидроксила, оксо, нитро, циано,меркапто, C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C1-C6-галогеноалкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси, C1C6-галогеноалкокси,C1-C6-алкилтио,C1-C6-алкилсульфинила,C1-C6-алкилсульфонила,C1-C6 алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбонилокси, C1-C6-алкоксикарбонила, амино (-NH2), карбоксамидоR11 представляет собой атом водорода или метильную группу; каждый R12 независимо представляет собой атом водорода или метильную группу; при условии, что когда R4 представляет собой -С(О)СН 2 ОН, -С(О)СН 2 ОС(О)С 2 Н 5 или -C(O)CH2Cl,1X , X2, X3, X4 и X5, каждый, представляют собой СН, a R5 представляет собой -O-C(O)-R10, где R10 представляет собой C1-C6-алкил, тогда присутствует по меньшей мере один из R1 и R2; или их фармацевтически приемлемой соли. Согласно настоящему изобретению предложены соединения, входящие в объем формулы (I) международной заявки авторов изобретения PCT/GB2008/050890, находящейся в процессе одновременного рассмотрения, ссылка на которую приведена выше, но конкретно не описанные в этом изобретении. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), как определено выше, выбранное из группы, состоящей из(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6 фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил-1,2,3,3 а,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетата,или фармацевтически приемлемой соли любого из них. Вышеупомянутые соединения формулы (I) и соединения по настоящему изобретению могут образовывать фармацевтически приемлемые соли, например соль присоединения кислоты, такую как соль гидрохлорид, гидробромид, трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат,цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат. Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в сольватированных, например гидратированных, а также несольватированных формах, и настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли обладают актив-2 021342 ностью в качестве фармацевтических средств, в частности в качестве модуляторов активности глюкокортикоидных рецепторов, и таким образом могут быть использованы в лечении следующих заболеваний: 1) дыхательные пути: обструктивных заболеваний дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную, аллергическую, наследственную, приобретенную, индуцированную физической нагрузкой, индуцированную приемом лекарств (включая индуцированную приемом аспирина и NSAID) и индуцированную пылью астму, как перемежающуюся, так и персистирующую и всех степеней тяжести, и другие случаи гиперчувствительности дыхательных путей; хронической обструктивной болезни легких(COPD); бронхита, в том числе инфекционного и эозинофильного бронхита; эмфиземы; бронхоэктаза; кистозного фиброза; саркоидоза; экзогенного аллергического альвеолита и родственных заболеваний; гиперчувствительного пневмонита; фиброза легких, в том числе криптогенного фиброзирующего альвеолита, идиопатических интерстициальных пневмоний, фиброза, являющегося осложнением противоопухолевой терапии и хронической инфекции, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнений легочной трансплантации; васкулитоподобных и тромботических расстройств легочной сосудистой сети и легочной гипертензии; противокашлевой активности, в том числе в лечении хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита, в том числе медикаментозного ринита и вазомоторного ринита; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, в том числе нервного ринита (сенная лихорадка); назального полипоза; острой вирусной инфекции, в том числе насморка и инфекции вследствие респираторного синцитиального вируса, вируса гриппа, коронавируса (включая SARS(атипичная пневмония и аденовируса; 2) кожа: псориаза, атопического дерматита, контактного дерматита или других экзематозных поражений кожи и реакций гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматита; себоррейного дерматита, герпетиформного дерматита, красного плоского лишая, склеротического и атрофического лишая, гангренозной пиодермии, кожного саркоида, дискоидной красной волчанки, пузырчатки, пемфигоида, врожденного буллезного эпидермолиза, крапивницы, ангионевротических отеков, поражений кожи при васкулите, токсических эритем, кожных эозинофилий, гнездной алопеции, мужского облысения,синдрома Свита, болезни Вебера-Крисчена, мультиформной эритемы; целлюлита, как инфекционного,так и неинфекционного; панникулита; кожных лимфом, немеланомного рака кожи и других диспластических поражений; индуцированных приемом лекарств расстройств, в том числе стойкой лекарственной эритемы; 3) глаза: блефарита; конъюнктивита, в том числе круглогодичного и весеннего аллергического конъюнктивита; ирита; переднего и заднего увеита; хориоидита; аутоиммунных, дегенеративных или воспалительных расстройств, воздействующих на сетчатку; офтальмита, в том числе симпатического офтальмита; саркоидоза; инфекций, в том числе вирусных, грибковых и бактериальных; 4) мочеполовая сфера: нефрита, в том числе интерстициального и гломерулонефрита; нефротического синдрома; цистита, в том числе острого и хронического (интерстициального) цистита и язвы Ханнера; острого и хронического уретрита, простатита, эпидидимита, оофорита и сальпингита; вульвовагинита; болезни Пейрони; половой дисфункции (как мужской, так и женской); 5) отторжение трансплантата: острого или хронического после, например, трансплантации почки,сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или сетчатки либо после переливания крови; или хронического заболевания "трансплантат против хозяина"; 6) других аутоиммунных и аллергических расстройств, в том числе ревматоидного артрита, синдрома раздраженного кишечника, системной красной волчанки, множественного склероза, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, болезни Аддисона, сахарного диабета, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, эозинофильного фасцита, синдрома повышенного уровня IgE, антифосфолипидного синдрома и синдрома Сезари; 7) онкология: в лечении обычных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичника, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга и злокачественных новообразований, поражающих костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные системы, например лимфомы Ходжкина или неходжкинской лимфомы; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов и паранеопластических синдромов; 8) инфекционные заболевания: вирусных заболеваний, таких как остроконечные бородавки, обыкновенные бородавки, подошвенные бородавки, гепатит В, гепатит С, инфекция вирусом простого герпеса, контагиозный моллюск, оспа, инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), папилломавирусом человека (HPV), цитомегаловирусом (CMV), вирусом ветряной оспы (VZV), риновирусом, аденовирусом, коронавирусом, грипп, парагрипп; бактериальных заболеваний, таких как туберкулез и инфекцияMycobacterium avium, лепра; других инфекционных заболеваний, таких как микозы, хламидиоз, кандидоз, аспергиллез, криптококковый менингит, пневмоцистная пневмония, криптоспоридиоз, гистоплазмоз,токсоплазмоз, трипаносомная инфекция и лейшманиоз. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложено соединение формулы (I), которое определено ранее, выбранное из группы, состоящей из(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6 фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетата,или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для использования в терапии. В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает в себя "профилактику", если не представлены конкретные указания на обратное. Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует истолковывать соответственно. Ожидается, что профилактика будет особенно релевантна в отношении лечения субъектов, которые страдали от предшествующего приступа рассматриваемого заболевания или состояния, либо которые иным образом считаются имеющими повышенный риск рассматриваемого заболевания или состояния. Как правило, субъекты с риском развития конкретного заболевания или состояния включают субъектов,имеющих наследственную историю данного заболевания или состояния, или субъектов, которые были идентифицированы путем генетического тестирования или скрининга как особенно чувствительные к развитию этого заболевания или состояния. В частности, соединения по настоящему изобретению (включая фармацевтически приемлемые соли) могут быть использованы в лечении астмы (такой как бронхиальная, аллергическая, наследственная,приобретенная или индуцированная пылью астма, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или гиперчувствительность дыхательных путей, хронической обструктивной болезни легких (COPD) или аллергического ринита. Согласно изобретению также предложен способ лечения или снижения риска возникновения обструктивного заболевания или состояния дыхательных путей (например, астмы или COPD), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), которое определено ранее, выбранного из группы, состоящей из(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6 фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетата,или его фармацевтически приемлемой соли. Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, несомненно, изменяться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желаемого лечения и указанного расстройства. Например, при ингаляционном введении суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,05 до 100 мкг на 1 кг массы тела (мкг/кг). Альтернативно, если соединение вводят перорально, тогда суточная дозировка соединения по изобретению может находиться в диапазоне от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг. Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы как таковые, но в общем случае будут введены в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль (активный ингредиент) находится вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные методики выбора и изготовления подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в "Pharmaceticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton,Churchill Livingstone, 1988. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и даже еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, где все массовые проценты даны в расчете на общую массу композиции. Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), которое определено ранее, выбранное из группы, состоящей из(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1-[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6-фторпиридин 3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 атетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-ил-метоксиацетата или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Кроме того, согласно изобретению предложен способ изготовления фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, на кожу или в легкое и/или дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гептафторалкановых (HFA) аэрозолей и сухих порошковых композиций, например композиций в ингаляторном устройстве, известном как Turbuhaler; или системно, например, путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов,порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме стерильных раствора, суспензии или эмульсии для инъекций (в том числе внутривенных, подкожных, внутримышечных, внутрисосудистых или для инфузии); или путем ректального введения в форме суппозиториев. Сухие порошковые композиции или находящиеся под давлением HFA-аэрозоли соединений по изобретению и их фармацевтически приемлемых солей можно вводить пероральной или назальной ингаля-4 021342 цией. Для ингаляции желательно, чтобы соединение было тонкоизмельченным. Тонкоизмельченное соединение предпочтительно имеет средний массовый диаметр меньше 10 мкм и может быть суспендировано в пропеллентной смеси с помощью диспергирующего вещества, например жирной C8-C20-кислоты или ее соли (например, олеиновой кислоты), соли желчных кислот, фосфолипида, алкилсахарида, перфторированного или полиэтоксилированного поверхностно-активного вещества либо другого фармацевтически приемлемого диспергирующего вещества. Соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить посредством сухого порошкового ингалятора. Ингалятор может представлять собой ингалятор разового или многократного дозирования и может представлять собой приводимый в действие дыханием сухой порошковый ингалятор. Одна из возможностей заключается в смешивании тонкоизмельченного соединения/соли с веществом-носителем, например моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например лактоза, глюкоза, раффиноза, мелезитоза, лактит,мальтит, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно, тонкоизмельченное соединение может иметь покрытие из другого вещества. Кроме того, порошковую смесь можно распределять в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желаемую дозу активного соединения. Другая возможность заключается в превращении тонкоизмельченного порошка в сферы, которые разрушаются при процедуре вдыхания. Таким сферонизированным порошком можно заполнить резервуар для лекарственного средства ингалятора многократного дозирования, например известного как Turbuhaler, в котором с помощью узла дозирования отмеряют желаемую дозу, которая затем вдыхается пациентом. С использованием этой системы активный ингредиент, с веществом-носителем или без него,доставляется пациенту. Для перорального введения соединение по изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль) можно смешивать с адъювантом или носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом; крахмалом, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связующим, например желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим веществом, например стеаратом магния, стеаратом кальция, полиэтиленгликолем, воском, парафином и т.п., и затем прессовать в таблетки. Если необходимы таблетки с покрытием, на ядра,приготовленные, как описано выше, можно нанести покрытие с помощью концентрированного раствора сахара, который может содержать, например аравийскую камедь, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, на таблетку можно нанести покрытие из подходящего полимера, растворенного в высоколетучем органическом растворителе. Чтобы изготовить мягкие желатиновые капсулы, соединение по изобретению (или его фармацевтически приемлемую соль) можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения/соли при использовании обоих вышеупомянутых эксципиентов для таблеток. Жидкие или полутвердые композиции соединения по изобретению также могут быть внесены в твердые желатиновые капсулы. Жидкие композиции для перорального применения могут быть в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по изобретению, поддерживающий баланс сахар и смесь этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Возможно, что такие жидкие композиции могут содержать окрашивающие агенты, корригенты, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие эксципиенты, известные специалистам в данной области. Соединения по изобретению и их фармацевтически приемлемые соли также можно вводить вместе с другими соединениями, применяемыми для лечения вышеупомянутых состояний. Следовательно, далее изобретение относится к комбинированным терапиям, где соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль либо фармацевтическую композицию или композицию, содержащую соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, вводят одновременно, или последовательно, или в виде комбинированного препарата с другим терапевтическим агентом или агентами для лечения одного или более перечисленных состояний. В частности, для лечения воспалительных заболеваний, таких как (но этим не ограничиваясь) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническая обструктивная болезнь легких(COPD), псориаз и воспалительное заболевание кишечника, соединения по изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно комбинировать со следующими агентами: нестероидными противовоспалительными агентами (далее NSAID), включая неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ 1/СОХ-2, применяемые местно или системно (такие как пироксикам, диклофенак, пропионовые кислоты,как, например, напроксен, флубипрофен, фенопрофен, кетопрофен и ибупрофен, фенаматы, как, например, мефенамовая кислота, индометацин, сулиндак, азапропазон, пиразолоны, как, например, фенилбутазон, салицилаты, как, например, аспирин); селективными ингибиторами СОХ-2 (такими как мелоксикам,целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, люмарококсиб, парекоксиб и эторикоксиб); циклооксигеназаингибирующими донорами оксида азота (CINOD); глюкокортикостероидами (вводимыми любыми местным, пероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным путями); метотрексатом,лефлуномидом; гидроксихлорквином, d-пенициламином, ауранофином или другими парентеральными либо пероральными препаратами золота; аналгетиками; диацереином; внутрисуставными терапиями,такими как производные гиалуроновой кислоты; и пищевыми добавками, такими как глюкозамин. Теперь настоящее изобретение будет дополнительно разъяснено посредством ссылки на следующие далее иллюстративные примеры, в которых используют следующие сокращения: Общие методы. Спектры ЯМР регистрировали на приборе Variant Mercury-VX (300 МГц) или приборе Varian Inova(H 1,94 млн-1) или DMSO-d6 (H 2,50 млн-1) использовали в качестве внутреннего стандарта. Для анализа с применением LC/MS использовали следующий метод: прибор Agilent 1100; колонка Waters Symmetry 2,130 мм; APCI для масс-спектрометрии; скорость потока 0,7 мл/мин; длина волны 254 нм; растворитель А: вода + 0,1% TFA; растворитель В: ацетонитрил + 0,1% TFA; градиент 15-95% В 2,7 мин, 95% В 0,3 мин. Колоночную хроматографию проводили, используя силикагель (0,040-0,063 мм, Merck). Для препаративной HPLC использовали либо колонку Kromasil KR-100-5-C18 (25020 мм, AkzoNobel) и смеси ацетонитрил/вода (0,1% TFA) при скорости потока 10 мл/мин, либо колонку XTerra PrepMS C18 OBD, 5 мкм, 1950 мм (ацетонитрил/вода/0,1% NH3) при скорости потока 20 мл/мин. Для детекции использовали УФ при 254 или 220 нм. Если не указано иное, то исходные вещества имелись в продаже. Все растворители и имеющиеся в продаже реагенты были аналитической чистоты и были использованы по получении. Промежуточное соединение 1. В круглодонной колбе емкостью 1000 мл суспендировали дексаметазон (10 г; 25,48 ммоль) в EtOAc(400 мл) и этаноле (100 мл) и добавляли хлорид трис-(трифенилфосфин)родия(I) (катализатор Вилкинсона; 2,5 г; 2,70 ммоль) вместе с магнитным стержнем для перемешивания. Смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода (1 атм (98 кПа при комнатной температуре в течение 1 недели и добавляли следующую порцию (1,0 г) катализатора. Реакцию проводили в течение следующей недели, полученную смесь концентрировали в вакууме, получая твердое вещество, которое суспендировали в DCM (100 мл),и суспензию фильтровали. Полученное твердое вещество промывали 3 порциями DCM (50 мл) и сушили на фильтре из пористого стекла на воздухе, получая 9,6 г целевого соединения в виде беловатого твердого вещества. В круглодонной колбе емкостью 500 мл растворяли промежуточное соединение 1 (9,5 г; 24,08 ммоль) в THF (200 мл) и добавляли раствор ортопериодной кислоты (10,98 г; 48,17 ммоль) в 80 мл воды при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при той же температуре,органический растворитель удаляли в вакууме и полученную влажную суспензию разбавляли водой (100 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой на фильтре и сушили на фильтре из пористого стекла в струе воздуха, получая 9,0 г желаемого продукта в виде беловатого твердого вещества. В круглодонную колбу емкостью 1000 мл, оснащенную магнитным стержнем для перемешивания и обратным холодильником, добавляли гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле; 10,32 г; 236,56 ммоль) и безводный THF (150 мл), получая белую суспензию, которую перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. Добавляли промежуточное соединение 2 (9 г; 23,66 ммоль), затем этилформиат (96 мл; 1182,81 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение приблизительно 2 ч. Реакцию гасили осторожным добавлением 2 М NaOH (50 мл), полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и после этого переносили в делительную воронку, где происходило разделение фаз. Водную фазу собирали и органическую фазу экстрагировали дополнительно 40 мл 2 МNaOH. Объединенные водные фазы разбавляли водой (50 мл), промывали Et2O (50 мл) и подкисляли,используя 4 М HCl (90 мл). Продукт экстрагировали EtOAc (2150 мл), объединенные органические фазы промывали рассолом (100 мл) и сушили над Na2SO4. После фильтрации и выпаривания органического раствора в вакууме получали 7,2 г желаемого продукта в виде оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. В круглодонной колбе емкостью 500 мл растворяли промежуточное соединение 3 (7,2 г; 17,63 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и раствор дегазировали газообразным азотом (N2). Добавляли 2 фтор-5-гидразинилпиридин (2,465 г; 19,39 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали,используя магнитную мешалку, в течение 30 мин. Раствор подвергали сублимационной сушке в течение ночи, получая 8,7 г желаемого продукта в виде оранжевого твердого вещества. В круглодонной колбе емкостью 100 мл растворяли промежуточное соединение 4 (8,7 г; 17,62 ммоль) в DMF (20 мл) и добавляли ди(1 Н-имидазол-1-ил)метанон (CDI, 5,71 г; 35,23 ммоль) при комнатной температуре. После окончания выделения газа смесь перемешивали в герметично закрытой колбе в течение ночи. Затем через раствор в течение 10 мин барботировали сероводород (H2S) и полученный раствор оставляли перемешиваться в течение следующих 10 мин. Раствор добавляли к 200 мл 1 М HCl в делительной воронке, и смесь экстрагировали EtOAc (2150 мл). Объединенные органические фазы промывали 0,5 М HCl (3100 мл) и рассолом (40 мл), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и органический растворитель выпаривали в вакууме, получая 9,0 г желаемого продукта в виде оранжевой пены, которую использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки. В круглодонной колбе емкостью 250 мл растворяли промежуточное соединение 5 (8,8 г; 17,07 ммоль) в DCM (80 мл) и добавляли триэтиламин (5,91 мл; 42,67 ммоль). К перемешиваемой смеси добавляли 2-метоксиацетилхлорид (3,89 г; 35,84 ммоль) с охлаждением в водяной бане и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли N1-этил-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин (3,48 мл; 22,19 ммоль) и смесь перемешивали в течение следующих 10 мин. Добавляли раствор 60%-го бромфторметана (4,82 г; 25,60 ммоль) в DMF, затем триэтиламин (2 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться дополнительно в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между EtOAc (150 мл) и 1 М HCl (150 мл). Водную фазу экстрагировали EtOAc (150 мл), объединенные органические фазы промывали 0,5 М HCl (2100 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл). После сушки над Na2SO4 осуществляли фильтрацию и упаривание в вакууме, получая неочищенный продукт в виде пены, которую очищали на диоксиде кремния (гептан:EtOAc от 3:1 до 2:1), получая 2,9 г целевого соединения в виде желтоватого твердого вещества. Небольшой образец (0,35 г) этого вещества очищали на колонке для препаративной HPLC (Kromasil С 18, CH3CN/вода), фракции, содержащие соединение, подвергали сублимационной сушке, получая 0,26 г целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в Et2O(10 мл) и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество выделяли фильтрацией, получая 0,23 г целевого соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.APCI-MS m/z: 620 [МН+]. Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)8.36 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.07 (1 Н, dd), 6.18 (1 Н, s), 6.015.76 (2 Н, m), 4.45 (1H, bs), 4.12 (2 Н, s), 3.45 (3H, s), 3.45-3.40 (1 Н, m), 3.32 (1 Н, d), 2.80 (1 Н, d), 2.61 (1 Н,t), 2.49-2.19 (4 Н, m), 1.96-1.82 (2 Н, m), 1.76-1.66 (1 Н, m), 1.65-1.51 (1 Н, m), 1.41 (3H, s), 1.41-1.33 (1 Н, m),1.28 (1 Н, bs), 1.12 (3H, s), 1.04 (3H, d). Анализ глюкокортикоидного рецептора (GR) человека. Данный анализ основан на использовании имеющегося в продаже набора от Panvera/Invitrogen (номер компонента Р 2893). В основе технологии анализа лежит поляризация флуоресценции. В наборе используются рекомбинантный человеческий GR (Panvera, номер компонента Р 2812), агент для мечения(Panvera, номер компонента Р 2815). Реагенты GR и стабилизирующий пептид хранят при -70 С, в то время как GS красный хранят при -20 С. Кроме того, в набор включены 1 М DTT (дитиотреит) (Panvera,номер компонента Р 2325, который хранят при -20 С) и 10 буфер для скрининга GR (Panvera, номер компонента Р 2814, который сначала хранят при -70 С, но после оттаивания хранят при комнатной температуре). Необходимо избегать повторного замораживания/оттаивания для всех реагентов. 10 буфер для скрининга GR содержит 100 мМ фосфат калия, 200 мМ молибдат натрия, 1 мМ EDTA и 20% DMSO. В черные 384-луночные планшеты из полистирола (малого объема с плоским черным дном отGreiner, номер по каталогу 784076) добавляли тестируемые соединения (1 мкл) и контроли (1 мкл) в 100%-ном DMSO. В качестве 0% контроля использовали 100%-ный DMSO, а в качестве 100% контроля использовали 10 мкМ дексаметазон. В лунки для измерения фона добавляли фоновый раствор (8 мкл; 10 буфер для анализа, стабилизирующий пептид, DTT и вода MQ, охлажденная с использованием льда). Во все лунки, за исключением лунок для измерения фона, добавляли раствор GS красного (7 мкл; 10 буфер для анализа, стабилизирующий пептид, DTT, GS красный и вода, охлажденная с использованием льда). Раствор GR (7 мкл; 10 буфер для анализа, стабилизирующий пептид, DTT, GR и вода, охлажденная с использованием льда) добавляли во все лунки. Планшет закрывали герметично и инкубировали в темноте при комнатной температуре в течение 2 ч. Планшет прочитывали на планшетном ридереAnalyst (LJL BioSystems/Molecular Devices Corporation) или другом аналогичном планшетном ридере с возможностью регистрировать поляризацию флуоресценции (длина волны возбуждения 530 нм, длина волны излучения 590 нм и дихроичное зеркало, пропускающее на длине волны 561 нм). Величины IC50 рассчитывали, используя XLfit, модель 205, и они показаны в таблице. 1(1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил 1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-илметоксиацетат или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Соединение по п.1, представляющее собой (1R,2R,3aS,3bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-фтор-1[(фторметил)сульфанил]карбонил-7-(6-фторпиридин-3-ил)-11-гидрокси-2,10 а,12 а-триметил 1,2,3,3a,3b,4,5,7,10,10 а,10b,11,12,12 а-тетрадекагидроциклопента[5,6]нафто[1,2-f]индазол-1-илметоксиацетат. 3. Фармацевтическая композиция для лечения астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. 4. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения астмы,хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита. 5. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для использования в лечении астмы, хронической обструктивной болезни легких или аллергического ринита.

МПК / Метки

МПК: A61P 29/00, A61P 11/00, A61P 11/06, C07J 71/00, A61K 31/58

Метки: активностью, глюкокортикоидной, стероидное, производное

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/11-21342-steroidnoe-proizvodnoe-s-glyukokortikoidnojj-aktivnostyu.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Стероидное производное с глюкокортикоидной активностью</a>

Похожие патенты