Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ получения твердого фипронила, содержащего по меньшей мере 85 мас.% кристаллической модификации I фипронила, находящейся в моноклинной системе, которая имеет центросимметричную пространственную группу С2/с, и демонстрирующей на рентгеновской порошковой дифрактограмме, зафиксированной при использовании Cu-Kα излучения при 25°С, по меньшей мере 5 из следующих отражений:

включающий стадии:

стадия i) получение раствора твердой формы фипронила, отличающейся от кристаллической модификации I, в растворителе S;

стадия ii) осуществление кристаллизации фипронила;

стадия iii) выделение получающегося осадка,

где на стадии i) растворитель S выбирают из:

(a) чистого ацетонитрила,

(b) смеси ацетонитрила с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,

(c) чистого ДМСО,

(d) смеси ДМСО с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,

(e) чистого производного бензола В1,

(f) смеси одного или нескольких производных бензола В1 с одним или несколькими спиртами А1 и

(g) смеси одного или нескольких производных бензола В1 с одним или несколькими полярными растворителями Р;

в котором, в случае, если растворитель S представляет собой чистый ацетонитрил, стадию кристаллизации ii) осуществляют при температурах ниже 40°С, а в случае, если растворитель S представляет собой чистый диметилсульфоксид, стадию кристаллизации ii) осуществляют при температурах ниже 80°С, в котором производное бензола В1 выбирают из этилбензола, н-пропилбензола, изопропилбензола, диизопропилбензола, н-бутилбензола, трет-бутилбензола, втор-бутилбензола, изобутилбензола, CF3-бензола, 2-хлортолуола, 3-хлортолуола и мезитилена и в котором полярный растворитель Р выбирают из метанола, этанола, пропан-1-ола, пропан-2-ола, бутан-1-ола, бутан-2-ола, трет-бутанола, 2-метилпропан-1-ола, 2-метилпропан-2-ола, пентан-3-ола, 2-метилбутан-1-ола, 3-метилбутан-1-ола, 1,2-этандиола, 1,3-пропандиола, 1,2-пропандиола, циклогексанола, ацетонитрила, пропионитрила, ацетона, бутанона, пентан-2-она, пентан-3-она, 4-метил-2-пентанона, 3-метилбутан-2-она, 3,3-диметил-2-бутанона, циклогексанона, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, N-бутилацетата, изобутилацетата, диэтилкарбоната, 2-бутоксиэтилацетата, диоксана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира, диметилформамида, диметилацетатамида, диметилсульфоксида, нитрометана и нитроэтана.

2. Способ по п.1, в котором твердый фипронил имеет температуру плавления в интервале от 196 до 198°С.

3. Способ по п.1, в котором твердый фипронил в соответствии с п.1 или 2 содержит по меньшей мере 98 мас.% кристаллической модификации I фипронила.

4. Способ по п.1, в котором на стадии i) растворитель S выбирают из:

(b) смеси ацетонитрила с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,

(d) смеси ДМСО с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,

(g) смеси одного или нескольких производных бензола В1 с одним или несколькими полярными растворителями Р,

в котором растворитель Р выбирают из С24-спиртов, кетонов и ацетатов.

5. Способ по п.4, в котором растворитель Р присутствует с самого начала стадии i) и его количество составляет вплоть до 50 об.% используемого растворителя.

6. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В1 представляет собой этилбензол.

7. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В1 представляет собой пропилбензол.

8. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В1 представляет собой бутилбензол.

9. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В1 представляет собой CF3-бензол.

10. Способ по любому из пп.1-9, где на стадии ii) кристаллизацию фипронила осуществляют путем концентрирования раствора, полученного на стадии i).

11. Способ по любому из пп.1-9, где стадию ii) осуществляют в присутствии затравочных кристаллов кристаллической модификации I, как определено в любом из пп.1-3.

12. Способ по любому из пп.1-9, где кристаллизацию согласно стадии ii) осуществляют путем охлаждения раствора, полученного на стадии i), со скоростью между 5 и 20 К/ч.

Текст

Смотреть все

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДОГО ФИПРОНИЛА Настоящее изобретение относится к способу получения твердого фипронила, содержащего по меньшей мере 85 мас.% кристаллической модификации I фипронила, находящейся в моноклинной системе, которая имеет центросимметричную пространственную группу С 2/с, и демонстрирующей на рентгеновской порошковой дифрактограмме, зафиксированной при использовании Cu-K излучения при 25 С, по меньшей мере 5 из следующих отражений:(1) 2=11.80.2, (2) 2=14.50.2, (3) 2=15.80.2, (4) 2=18.20.2, (5) 2=23.60.2,(6) 2=24.10.2, (7) 2=27.40.2, (8) 2=29.50.2, (9) 2=32.20.2. Способ включает стадии получения раствора твердой формы фипронила, отличающейся от кристаллической модификации I, в растворителе S, осуществления кристаллизации фипронила и выделения получающегося осадка. Настоящее изобретение относится к способу получения твердого фипронила. Фипронил (формула I) представляет собой активное соединение для борьбы с определенными вредителями-насекомыми и вредителями-клещами, а также паразитами. Разнообразные способы получения фипронила были описаны в общем и в подробностях. Документы, которые обеспечивают подробное описание способов получения, представляют собой, например,ЕР 295117; ЕР 460940; ЕР 484165; ЕР 668269; ЕР 967206; ЕР 1331222; ЕР 1374061; US 5631381;CN 1374298 или J. of Heibei University of Science and Technology, том 25 (2), Sum 69 (2004), сер.док. 1008-1542 (2004), 02-0018-03. Характеристика вещества - фипронила, полученного с помощью способов, описанных в уровне техники, обычно осуществляется с помощью 1 Н-ЯМР анализа и/или измерения температуры плавления. Описанные температуры плавления находятся в интервале от 187 до 203 С, преимущественно от 195 до 203 С. В источнике Pesticidal Manual, 13-е изд. (2003), British Crop Protection Council, с. 433, фипронил описывается как белое твердое вещество с температурой плавления от 200 до 201 С, при этом технический фипронил имеет температуру плавления от 195,5 до 203 С. Наблюдения за различными кристаллическими формами фипронила не были описаны, не говоря уже о любой характеристике определенной кристаллической модификации или способа приготовления для получения определенной кристаллической модификации. Для крупномасштабного получения и рецептирования рыночного соединения, такого как фипронил,особо важным является знать, существуют ли различные кристаллические модификации соединения (которые также часто называются полиморфами), как они могут быть получены и каковы их характерные свойства. Кристаллические модификации одного и того же соединения могут обладать весьма различными свойствами, например, в отношении растворимости, скорости растворения, стабильности суспензии, стабильности в процессе измельчения, давления насыщенных паров, оптических и механических свойств, гигроскопичности, размера кристаллов, фильтрационных характеристик, потери влаги, плотности, температуры плавления, стабильности к разложению, стабильности против фазы трансформации в другие кристаллические модификации, цвета и даже химической реакционной способности. Например, различные кристаллические модификации часто проявляются в различных формах кристаллов, таких как иголки или пластинки. Это является важным, например, для этапа фильтрации при осуществлении процедуры получения. В таких смесях различных кристаллических модификаций пластинки типично будут засорять поры фильтра, что приводит к потере времени и продукта и к трудоемкой и дорогой работе. Кроме того, кристаллическая модификация, которая является присутствующей в виде пластинок, и кристаллическая модификация, присутствующая в виде иголок, могут обладать существенно различным объемным весом, что имеет последствия для хранения и упаковки. Другой связанный с этим аспект, в частности при получении пестицидов, заключается в том, является ли кристаллическая модификация присутствующей в виде тонко измельченного порошка, который может образовывать опасную пыль, или в виде свободных от пыли больших кристаллов. Различные модификации фипронила обладают различными объемными весами, и их смеси в соотношениях, не поддающихся прогнозированию, создают указанные выше проблемы с хранением и упаковкой. В этом контексте задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы найти способы получения кристаллической модификации, которые воспроизводимым образом обеспечивают эту кристаллическую модификацию I. Другой задачей изобретения было отыскать способы получения, которые обеспечивают кристаллическую модификацию I с высоким выходом. Еще одной задачей изобретения было отыскать способы получения, обеспечивающие кристаллическую модификацию, которые существенно исключают другие формы кристаллических модификаций(т.е. с содержанием более чем 85 мас.%). Это обеспечивает воспроизводимость и стабильность во всех аспектах получения, транспортировки, хранения и применения соответствующей твердой формы. В соответствии с этим был открыт способ получения кристаллической модификация фипронила. Кристаллическая модификация фипронила определяется в данном изобретении как "кристаллическая модификация I". Кроме того, наиболее удивительным было то, что были выявлены три другие кристаллические модификации фипронила, которые являются объектами совместно поданных патентных заявок. Особенно удивительным было то, что данная кристаллическая модификация I фипронила имеет весьма подобную температуру плавления со второй кристаллической модификацией V, обе температуры плавления лежат в интервале температур плавления, приведенном в уровне техники (т.е. от 195 до 203 С). Кроме того, две дополнительные кристаллические модификации II и IV фипронила, как описано в совместно поданных заявках, подвергаются фазовой трансформации в процессе нагревания с превращением в более стабильные формы I и V и, таким образом, при типичном измерении температуры плавления будут наблюдаться температуры плавления этих форм I и II. Твердые формы фипронила, таким образом, представляют собой часть очень сложного процесса кристаллизации. Можно сделать вывод, что температуры плавления,приведенные в литературе, никоим образом не будут показывать, какая кристаллическая модификация или смеси кристаллических модификаций были проанализированы. В Т 605/02 Техническая апелляционная палата Европейского патентного ведомства постановила,что при отсутствии соответствующим образом описанного способа получения, даже XRD модель определенной кристаллической модификации не составляет уровня техники по отсутствию промышленной применимости. Таким образом, температуры плавления, приведенные в документах, опубликованных до даты подачи этой заявки, не могут рассматриваться как уровень техники для данного изобретения, поскольку они не позволяют специалисту получить кристаллическую модификацию фипронила. Кристаллическая модификация I фипронила представлена в моноклинной кристаллической системе, которая имеет центросимметричную пространственную группу С 2/с (в данном изобретении упоминается как "кристаллическая модификация I", или "модификация I", или "кристаллическая модификация"). Более того, изобретение относится к способу получения кристаллической модификации I фипронила, которая на рентгеновской порошковой дифрактограмме, зафиксированной при использовании Cu-K излучения (1.54178 ) при 25 С, показывает 4, в частности по меньшей мере 6, особенно 7 и предпочтительно все из приведенных ниже отражений, раскрытых ниже как отражения межплоскостных расстояний кристаллической решетки d или как значения 2: В особенно предпочтительном варианте осуществления кристаллическая модификация I демонстрирует модель рентгеновской порошковой дифракции, которая является существенно такой же, что и модель, представленная на фиг. 1. Исследования на одиночных кристаллах кристаллической модификации I показали, что основная кристаллическая структура является моноклинной и имеет пространственную группу кристаллической решетки С 2/с. Характеристические данные кристаллической структуры кристаллической модификации I показаны в табл. 1. Таблица 1 Кристаллографические данные кристаллической модификации Ia, b, c - длины ребра элементарной ячейки. Кристаллическая модификация I фипронила типично имеет температуру плавления в интервале от 180 до 200 С, в частности в интервале от 190 до 200 С и наиболее предпочтительно в интервале от 196 до 198 С, в, по существу, чистом виде 197 С. Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической модификации I фипронила содержит эндотерму с температурой начала от 194 до 197 С и максимум пика в диапазоне от 196 до 199 С. Термограмма показана на фиг. 2. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической модификации I, имеющей содержание фипронила по меньшей мере 92 мас.%, в частности по меньшей мере 96 мас.% и особенно по меньшей мере 98 мас.%. Данное изобретение также относится к твердому фипронилу (композициям фипронила), содержащему кристаллическую модификацию I, как определено в данном изобретении выше, и форму фипронила, отличающуюся от указанной кристаллической модификации I (в данном изобретении называется"форма фипронила"), например аморфный фипронил или фипронил кристаллической модификации, отличной от кристаллической модификации I. Предпочтительно, когда твердый фипронил (композиция фипронила) включает кристаллическую модификацию I в количестве по меньшей мере 85 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 90 мас.%,более предпочтительно по меньшей мере 95 мас.% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 98 мас.%. Модификация I, которая доступна благодаря способам в соответствии с изобретением, кристаллизуется в виде пластинок или мелких пластинок. По сравнению с другими модификациями фипронила это приводит к меньшей пылевидности вещества и облегчению фильтрования и сушки в способе получения. Более того, такая новая кристаллическая модификация I обеспечивает высокую препаративную стабильность твердых композиций фипронила. Кристаллическая модификация I получена при использовании способа, который включает следующие стадии: стадия i) получение раствора твердой формы фипронила, отличающейся от кристаллической модификации I, в растворителе S; стадия ii) осуществление кристаллизации фипронила; стадия iii) выделение получающегося осадка. Растворитель S выбирают из:(a) чистого ацетонитрила,(b) смеси ацетонитрила с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(c) чистого ДМСО,(d) смеси ДМСО с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(e) чистого производного бензола В 1,(f) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими спиртами А 1 и(g) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими полярными растворителями Р; в котором, в случае, если растворитель S представляет собой чистый ацетонитрил, стадию кристаллизации ii) осуществляют при температуре ниже 40 С, а в случае, если растворитель S представляет собой чистый диметилсульфоксид, стадию кристаллизации ii) осуществляют при температуре ниже 80 С. Спирты А 1 в соответствии с настоящим изобретением представляют собой C1-С 4-алканолы, т.е. метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, 2-бутанол или трет-бутанол. Производное бензола В 1 выбирают из этилбензола, н-пропилбензола, изопропилбензола, диизопропилбензола, н-бутилбензола, трет-бутилбензола, втор-бутилбензола, изобутилбензола, CF3-бензола, 2 хлортолуола, 3-хлортолуола и мезитилена. Полярный растворитель Р выбирают из метанола, этанола, пропан-1-ола, пропан-2-ола, бутан-1-ола,бутан-2-ола, трет-бутанола, 2-метилпропан-1-ола, 2-метилпропан-2-ола, пентан-3-ола, 2-метилбутан-1 ола, 3-метилбутан-1-ола, 1,2-этандиола, 1,3-пропандиола, 1,2-пропандиола, циклогексанола, ацетонитрила, пропионитрила, ацетона, бутанона, пентан-2-она, пентан-3-она, 4-метил-2-пентанона, 3-метилбутан 2-она, 3,3-диметил-2-бутанона, циклогексанона, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, Nбутилацетата, изобутилацетата, диэтилкарбоната, 2-бутоксиэтилацетата, диоксана, тетрагидрофурана,диэтилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира, диметилформамида, диметилацетатамида, диметилсульфоксида, нитрометана и нитроэтана. Обычно, С 2-С 4-спирты, кетоны и ацетаты являются предпочтительными для применения в качестве полярных растворителей Р в способе согласно изобретению. В одном варианте осуществления растворитель Р присутствует с самого начала стадии i), причем он может составлять вплоть до 50 об.% используемого растворителя, предпочтительно вплоть до 20%, более предпочтительно от 5 до 15%. В другом варианте осуществления растворитель Р добавляют после завершения стадии i). Подробное описание этих стадий приведено далее. Стадия i). Приемлемые формы фипронила, отличные от кристаллической модификации I, используемые на стадии i), представляют собой, например, такую, выбранную из аморфного фипронила или кристаллического фипронила, такого как триклинный фипронил пространственной группы Р-1, а также смеси кристаллических модификаций фипронила. Форма фипронила, используемая на стадии i), предпочтительно имеет чистоту по меньшей мере 85 мас.%, в частности по меньшей мере 90 мас.% и по меньшей мере 95 мас.%. "Чистота" означает отсутствие химических соединений, отличных от фипронила. Растворитель S может дополнительно содержать воду. В другом варианте осуществления S может представлять собой ацетонитрил или ДМСО, каждый из которых может дополнительно содержать воду или полярный растворитель Р. В следующем варианте осуществления S может представлять собой по меньшей мере одно производное бензола В 1, необязательно в комбинации с полярным растворителем Р. Полярный растворитель Р обычно применяется в количестве по меньшей мере 5 об.% и вплоть до 20 об.%, предпочтительно вплоть до 15 об.% от общего объема растворителя. Растворитель S предпочтительно выбирают из:(a) чистого ацетонитрила,(b) смеси ацетонитрила с водой и/или одним или несколькими дополнительными растворителями,полярными растворителями Р,(c) чистого ДМСО,(d) смеси ДМСО с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(e) чистого производного бензола В 1,(f) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими спиртами А 1,(g) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими полярными растворителями Р. Особенно предпочтительными спиртами А 1 являются метанол, этанол и изопропанол. В предпочтительном варианте осуществления растворитель S, используемый на стадии i), состоит из метанола, этанола или изопропанола, предпочтительно метанола. Производные бензола В 1 в соответствии с настоящим изобретением представляют собой этилбензол, н-пропилбензол, изопропилбензол, диизопропилбензол, н-бутилбензол, трет-бутилбензол, вторбутилбензол, изобутилбензол, CF3-бензол, 2-хлортолуол, 3-хлортолуол и мезитилен. Особенно предпочтительными производными бензола В 1 являются этил-, диизопропил-, нбутилбензол и CF3-бензол. В предпочтительном варианте осуществления растворитель S, используемый на стадии i), состоит из смеси производного бензола В 1, предпочтительно выбранного из этил-, диизопропил-, н-бутилбензола и CF3-бензола, и по меньшей мере одного растворителя, выбранного из ацетона, ацетатов, кетонов или спиртов А 1, которые (спирты) предпочтительно выбраны из этанола или изопропанола. В другом предпочтительном варианте растворитель S, используемый на стадии i), состоит из смеси производного бензола В 1, предпочтительно выбранного из этил-, диизопропил-, н-бутилбензола и CF3 бензола, и полярного растворителя Р, как определено и выделено в данном патенте выше. В случае если растворитель S представляет собой ацетонитрил, стадию кристаллизации ii) предпочтительно проводят путем упаривания растворителя при низких температурах, таких как температуры ниже 40 С, предпочтительно 20-25 С, более предпочтительно 0-20C. В случае если растворитель S представляет собой ДМСО, стадию кристаллизации ii) предпочтительно проводят при температурах ниже 80 С, предпочтительно ниже 50 С, таких как 20-25 С, предпочтительно 0-20 С. Осаждение предпочтительно осуществляют путем добавления полярного растворителя Р или воды, предпочтительно воды. На стадии i) форму фипронила, отличную от кристаллической модификации I, обычно вводят в растворитель S в виде твердого вещества при перемешивании в концентрации и при температуре, при которых растворитель S является способным полностью растворять данную форму фипронила. В предпочтительном варианте осуществления изобретения форму фипронила растворяют при повышенной температуре, предпочтительно в интервале от 30 до 60 С и особенно предпочтительно в интервале от 40 до 50 С. Количество формы фипронила, растворимое в растворителе S, зависит от природы растворителя S и от температуры растворения. Специалист в данной области техники в состоянии определить приемлемые условия с помощью стандартных экспериментов. В случае, когда растворитель S состоит из метанола, интервал температур растворения формы фипронила составляет от 20 до 60 С, в частности от 40 до 50 С. В случае, когда растворитель S состоит из производного бензола В 1, особенно этил-, диизопропил-,н-бутилбензола и CF3-бензола, интервал температур растворения формы фипронила находится обычно около 90 С, предпочтительно составляет от 100 до 140 С, в частности от 110 до 120 С. Стадия ii). На стадии ii) способа в соответствии с изобретением фипронил подвергают кристаллизации. Кристаллизация может осуществляться обычным способом, например путем охлаждения раствора, полученного на стадии i), путем прибавления растворителя, который снижает растворимость (в частности, путем прибавления воды), или путем концентрирования раствора, или путем комбинации вышеупомянутых мер. В одном варианте осуществления описанной выше стадии способа добавляемый растворитель, который снижает растворимость, состоит из полярного растворителя Р. В предпочтительном варианте осуществления стадию ii) осуществляют в присутствии затравочных кристаллов кристаллической модификации I. Для достижения превращения в кристаллическую модификацию I, которое является настолько полным, насколько это возможно, кристаллизацию осуществляют в течение периода (длительность кристаллизации) по меньшей мере 1 ч, в частности по меньшей мере 3 ч. Длительность кристаллизации является понятной для специалиста в данной области техники как значение периода времени между началом мероприятий, когда инициируется кристаллизация, и изоляцией фипронила путем отделения кристаллического материала от маточного раствора. В общем случае кристаллизация позволяет дойти до точки, когда выкристаллизовывается по меньшей мере 60%, предпочтительно по меньшей мере 70%, в частности по меньшей мере 90 мас.%, например от 80 до 90 мас.%, используемого фипронила. Охлаждение раствора типично осуществляют при скорости от 5 до 20 К/ч, предпочтительно начиная с повышенной температуры, близкой к температуре кипения растворителя S, предпочтительно не выше 90 С, более предпочтительно не выше 80 С. Например, в случае, когда растворитель S состоит из этанола, охлаждение осуществляют, начиная с 60 С и при скорости 10 К/ч. Скорости охлаждения обычно устанавливают в диапазоне от 5 до 20 К/ч, предпочтительно вплоть до 10 К/ч. Концентрирование раствора осуществляют путем постепенного удаления растворителя S, например путем упаривания в вакууме, или при низкой температуре, или при около 20-25 С, или при повышенной температуре, и/или в присутствии потока инертного газа, такого как азот или аргон. Значения "низкой температуры" и "повышенной температуры" зависят, несомненно, от природы растворителя S и быстро определяются специалистом в данной области. Например, в случае, когда растворитель S состоит из метанола, упаривание предпочтительно осуществляют при температурах от 18 до 27 С на воздухе или при температурах от 40 до 50 С в потоке азота. Предпочтительно кристаллическую модификацию I получают из растворов фипронила при температурах от 0 до 25 С. Особенно предпочтительно кристаллизацию фипронила осуществляют путем добавления воды к раствору фипронила, полученного на стадии i), в количестве, например, от 20 до 130 мас.%, в частности от 50 до 130 мас.% и особенно от 100 до 130 мас.% в перерасчете на массу растворителя S, используемого для растворения формы фипронила. Добавление воды предпочтительно осуществляют в течение относительно длительного периода времени, например в течение периода от 15 мин до 4 ч, в частности в течение периода от 0,5 до 2 ч. Предпочтительно получающуюся смесь непрерывно перемешивают после добавления воды. Специалист в данной области техники в состоянии определить количество воды, необходимое для совершения кристаллизации. В другом предпочтительном варианте кристаллизацию фипронила осуществляют путем последовательного добавления сначала определенного количества растворителя, который снижает растворимость(предпочтительно воды), и затем затравочных кристаллов кристаллической модификации I. В общем, выход кристаллизации может быть дополнительно увеличен путем охлаждения до температур ниже чем 20 С, предпочтительно до температуры от 0 до 10 С. В предпочтительном варианте осуществления кристаллизацию осуществляют путем концентрирования раствора. Из определенных растворителей, таких как толуол, фторбензол, ксилол, МСВ или DCB, фипронил может быть кристаллизован путем охлаждения горячего раствора до температуры по меньшей мере 75 С и термической обработкой осадка вплоть до 100 С, предпочтительно вплоть до 95 С, более предпочтительно вплоть до 90 С. Такая термическая обработка до завершения превращения фипронила в модификацию I обычно забирает около 12-48 ч. Время термической обработки зависит также от приложенного давления. Кристаллизация может быть осуществлена при пониженном давлении, таком как менее чем 100 бар,предпочтительно от 5 до 40 мбар. При охлаждении раствора кристаллизацию осуществляют в интервале температур от 60 до 100 С,предпочтительно от 70 до 90 С, в зависимости от насыщенности раствора. Специалист в данной области техники способен обеспечить необходимую температуру кристаллизации с помощью комбинации таких параметров, как концентрация, скорость охлаждения и добавление затравочных кристаллов в кристаллизационный раствор. Стадия iii). На стадии iii) способа в соответствии с изобретением кристаллическую модификацию I отделяют при использовании традиционных методик для отделения твердых компонентов из жидкостей, например,путем фильтрации, центрифугирования и декантации. В общем случае выделенный осадок подвергают промыванию, например, растворителем S, используемым для кристаллизации. Промывание можно осуществлять в одну или более стадий. Промывание типично осуществляют при температурах ниже 30 С и,в частности, ниже 25 С для предотвращения, по мере возможностей, потери ценного продукта. Полученный кристаллический фипронил или модификация I могут потом подвергаться высушиванию и дополнительной обработке. Выделение модификации I можно также достичь путем упаривания ацетонитрила при температуре от 20 до 35 С. Альтернативно, выделение модификации I можно также достичь путем осаждения из ацетонитрила или ДМСО водой. Способ получения, состоящий из стадий i)-iii), может быть повторен для того, чтобы достичь более высокой чистоты фипронила. Фигуры и примеры, приведенные ниже, служат для иллюстрации изобретения и не подразумеваются как такие, которые ограничивают его. Фиг. 1 - рентгеновская порошковая дифрактограмма модификации I. Фиг. 2 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии модификации I. Фиг. 3 - рентгеновские порошковые дифрактограммы двух смесей модификаций I и V. Примеры получения. Все процедуры, представленные ниже, осуществляли с двумя образцами твердого фипронила в качестве исходного материала, который получали в соответствии с процедурами, как описано вWO 01/30760, с заключительной кристаллизацией продукта из смеси растворителей монохлорбензол/этанол (мас.% содержание этанола при начале кристаллизации: 13%) при температурах от 70 до 35 С. Эта твердая форма в исследованиях с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии была продемонстрирована как кристаллический фипронил, который представляет собой смесь нескольких кристаллических модификаций. Эта смесь была охарактеризована как такая, которая состоит из кристаллической модификации I и кристаллической модификации V, как сначала было идентифицировано и описано в совместно поданных заявках. Обработка наименьших квадратов с помощью программы Topas с моделями имитированных рентгеновских порошковых дифрактограмм, основанных на данных для одного кристалла формы I и формы V, показала, что в этих двух образцах, которые использовали для примера, процент содержания формы I варьируется от 30 до 70%. Рентгеновские порошковые дифрактограммы показаны на фиг. 3. Независимо от образца твердого фипронила, используемого в качестве исходного материала, процедуры кристаллизации, приведенные в примерах, представленных ниже, обеспечивали получение модификации I в соответствии с изобретением. Пример 1. Получение модификации I путем кристаллизации из метанола. 1 г кристаллического фипронила, имеющего химическую чистоту приблизительно 96 мас.%, растворяли в 25 мл метанола при температуре от 48 до 52 С в круглодонной колбе. Раствор выдерживали при этой температуре, в то время как растворитель медленно испаряли при слабом потоке инертного N2 газа. Растворителю позволяли выпариться в течение ночи, после чего сухой продукт кристаллического фипронила охлаждали до 20-25 С и анализировали. Выход кристаллизации 95%, температура плавления: 195 С. Полученный материал имел рентгеновскую порошковую дифрактограмму, показанную на фиг. 1 с отражениями, приведенными в табл. 2, представленной ниже. Пример 2. Получение модификации I путем кристаллизации из изопропанола. 1 г кристаллического фипронила, имеющего химическую чистоту приблизительно 96 мас.%, растворяли в 25 г изопропанола при температуре от 65 до 70 С в емкости с обратным холодильником. Смесь перемешивали при температуре от 65 до 70 С до тех пор, пока все вещество полностью растворится, после чего перемешивание прекращали. Нагревание удаляли и раствор охлаждали до температуры 20-25 С со скоростью 1-5 К/мин, колбу оставляли открытой, позволяя растворителю медленно испаряться при температуре от 20 до 25 С в течение одной недели, после чего растворитель упаривали полностью. Выход кристаллизации 95%, температура плавления: 194 С. Полученный материал имел рентгеновскую порошковую дифрактограмму, показанную на фиг. 1 с отражениями, приведенными в табл. 2, представленной ниже. Пример 3. Получение модификации I путем кристаллизации из этанола. 1 г кристаллического фипронила, имеющего химическую чистоту приблизительно 96 мас.%, растворяли в 25 г этанола при температуре от 65 до 70 С в емкости с обратным холодильником. Смесь перемешивали при температуре от 65 до 70 С до тех пор, пока все вещество полностью растворится, после чего перемешивание прекращали. Нагревание удаляли и раствор охлаждали до 20-25 С со скоростью 1-5 К/мин и колбу оставляли открытой, позволяя растворителю медленно испаряться при температуре от 20 до 25 С. Выход кристаллизации 95%, температура плавления: 196 С. Полученный материал имел рентгеновскую порошковую дифрактограмму, показанную на фиг. 1 с отражениями, приведенными в табл. 2, представленной ниже. Пример 4. Получение модификации I путем кристаллизации из этилбензола. 0.61 г фипронила, имеющего химическую чистоту 98 мас.%, суспендировали в 15 мл этилбензола. Включали перемешивание и суспензию нагревали вплоть до 140 С с получением прозрачного раствора. Нагревание удаляли и раствор охлаждали до 25 С со скоростью -1 К/мин. Перемешивание (700 об/мин) осуществляли также на протяжении всей стадии охлаждения. Начало кристаллизации обнаруживали при температуре 76-70 С. Твердый продукт отфильтровывали и сушили на фильтровальной бумаге в течение ночи, затем анализировали с помощью PXRD (рентгеновской порошковой дифракции) с получением рентгеновской порошковой дифрактограммы, показанной на фиг. 1. Пример 5. Получение модификации I путем кристаллизации из диизопропилбензола (смесь м- и пдиизопропилбензола, соотношение 2:1). 1.0 г фипронила, имеющего химическую чистоту 98 мас.%, суспендировали в 10 мл диизопропилбензола. Включали перемешивание и суспензию нагревали вплоть до 150 С с получением прозрачного раствора. Нагревание удаляли и раствор охлаждали до 25 С со скоростью -1 К/мин. Перемешивание(700 об/мин) осуществляли также на протяжении всей стадии охлаждения. Начало кристаллизации обнаруживали при температуре 138-130 С. Твердый продукт отфильтровывали и сушили на фильтровальной бумаге в течение ночи, затем анализировали с помощью PXRD с получением рентгеновской порошковой дифрактограммы, показанной на фиг. 1. Пример 6. Получение модификации I путем кристаллизации из н-бутилбензола. 1.0 г фипронила, имеющего химическую чистоту 98 мас.%, суспендировали в 10 мл нбутилбензола. Включали перемешивание и суспензию нагревали вплоть до 150 С с получением прозрачного раствора. Нагревание удаляли и раствор охлаждали до 25 С со скоростью -1 К/мин. Перемешивание(700 об/мин) осуществляли также на протяжении всей стадии охлаждения. Начало кристаллизации обнаруживали при температуре 138-130 С. Твердый продукт отфильтровывали и сушили на фильтровальной бумаге в течение ночи, затем анализировали с помощью PXRD с получением рентгеновской порошковой дифрактограммы, показанной на фиг. 1. Пример 7. Получение модификации I путем кристаллизации из CF3-бензола. 1.0 г фипронила, имеющего химическую чистоту 98 мас.%, суспендировали в 8 мл CF3-бензола. Включали перемешивание и суспензию нагревали вплоть до 130 С с получением прозрачного раствора. Нагревание удаляли и раствор охлаждали до 25 С со скоростью -1 К/мин. Перемешивание (700 об/мин) осуществляли также на протяжении всей стадии охлаждения. Начало кристаллизации обнаруживали при температуре 105-95 С. Твердый продукт отфильтровывали и сушили на фильтровальной бумаге в течение ночи, затем анализировали с помощью PXRD с получением рентгеновской порошковой дифрактограммы, показанной на фиг. 1. Пример 8. Получение модификации I путем кристаллизации из ацетонитрила. 1 г кристаллического фипронила, имеющего химическую чистоту приблизительно 96 мас.%, растворяли в 15 мл изопропанола при температуре от 20 до 25 С с получением прозрачного раствора. Раствор оставляли упариваться в течение 10 дней в открытой колбе. Полученное кристаллическое твердое вещество оставляли сушиться на фильтровальной бумаге в течение ночи. Полученный материал имел рентгеновскую порошковую дифрактограмму, показанную на фиг. 1 с отражениями, приведенными в табл. 2, представленной ниже. Пример 9. Получение модификации I путем кристаллизации из ДМСО с помощью добавления воды. 0,6 г фипронила, имеющего химическую чистоту 98 мас.%, растворяли в 2 мл ДМСО при температуре от 20 до 25 С в 10-мл пробирке. Раствор перемешивали и сразу добавляли 4 мл воды. Продукт кристаллизовался непосредственно после добавления воды. Раствор перемешивали при температуре от 20 до 25 С в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и оставляли сушиться на фильтровальной бумаге в течение ночи. Твердое вещество анализировали с помощью PXRD с получением рентгеновской порошковой дифрактограммы, показанной на фиг. 1. Анализ. Рентгеновская порошковая дифрактограмма, представленная на фиг. 1, была снята при использовании дифрактометра Siemens D-5000 (производитель: Bruker AXS) в отражательной геометрии в интервале от 2=2-60 с шагом 0,02 при использовании Cu-K излучения при 25 С. Полученные значения 2 использовали для подсчета установленного межплоскостного расстояния d. На фиг. 1 интенсивность пиков (ось Y: линейная интенсивность в одиночных импульсах) выстраивали против 2 угла (ось X в градусах 2). Данные рентгеновской дифрактометрии одного кристалла получали на детекторе Bruker AXS CCD при использовании графитового CuKalfa излучения. Структуру разрешали при использовании прямых способов, уточняли и расширяли при использовании Фурье методик с помощью программного обеспеченияSHELX (G.M. Sheldrick, SHELX-97, Universitt Gttingen, 1997). Коррекцию адсорбции проводили при использовании программного обеспечения SADABS. Температуры плавления, приведенные здесь, относятся к значениям, установленным на оптическом микроскопе в комбинации с нагревательным столиком Mettler, и представляют собой равновесные температуры плавления.DSC осуществляли на Mettler Toledo DSC 823 модуле. Кристаллы, взятые из маточного раствора,выкладывали для просушивания на фильтровальную бумагу и помещали в завинчивающуюся, но вентилируемую, алюминиевую ванну для образцов для DCS эксперимента. Вес образцов в каждом случае составлял от 4 до 6 мг. Температурный интервал типично составлял от 30 до 250 С при скорости нагревания 5 С/мин. Образцы для DSC эксперимента были продуты потоком азота мощностью 150 мл/мин. Изучение влияния температуры образования центров кристаллизации и начала процесса кристаллизации на модификацию кристаллического конечного продукта вели с помощью платформы Polyblock фирмы HEL Ltd. Мультиреакторная кристаллизационная система позволяет наблюдать процесс кристаллизации и изменение мутности особым отражательным датчиком мутности фирмы HEL. Нагреванием/охлаждением кожуха и термостата "Julabo FP 50", так же как и датчиком мутности управляли с помощью ПК. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения твердого фипронила, содержащего по меньшей мере 85 мас.% кристаллической модификации I фипронила, находящейся в моноклинной системе, которая имеет центросимметричную пространственную группу С 2/с, и демонстрирующей на рентгеновской порошковой дифрактограмме, зафиксированной при использовании Cu-K излучения при 25 С, по меньшей мере 5 из следующих отражений: включающий стадии: стадия i) получение раствора твердой формы фипронила, отличающейся от кристаллической модификации I, в растворителе S; стадия ii) осуществление кристаллизации фипронила; стадия iii) выделение получающегося осадка,где на стадии i) растворитель S выбирают из:(a) чистого ацетонитрила,(b) смеси ацетонитрила с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(c) чистого ДМСО,(d) смеси ДМСО с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(e) чистого производного бензола В 1,(f) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими спиртами А 1 и(g) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими полярными растворителями Р; в котором, в случае, если растворитель S представляет собой чистый ацетонитрил, стадию кристаллизации ii) осуществляют при температурах ниже 40 С, а в случае, если растворитель S представляет собой чистый диметилсульфоксид, стадию кристаллизации ii) осуществляют при температурах ниже 80 С, в котором производное бензола В 1 выбирают из этилбензола, н-пропилбензола, изопропилбензола,диизопропилбензола, н-бутилбензола, трет-бутилбензола, втор-бутилбензола, изобутилбензола, CF3 бензола, 2-хлортолуола, 3-хлортолуола и мезитилена и в котором полярный растворитель Р выбирают из метанола, этанола, пропан-1-ола, пропан-2-ола, бутан-1-ола, бутан-2-ола, трет-бутанола, 2-метилпропан 1-ола, 2-метилпропан-2-ола, пентан-3-ола, 2-метилбутан-1-ола, 3-метилбутан-1-ола, 1,2-этандиола, 1,3 пропандиола, 1,2-пропандиола, циклогексанола, ацетонитрила, пропионитрила, ацетона, бутанона, пентан-2-она, пентан-3-она, 4-метил-2-пентанона, 3-метилбутан-2-она, 3,3-диметил-2-бутанона, циклогексанона, метилацетата, этилацетата, изопропилацетата, N-бутилацетата, изобутилацетата, диэтилкарбоната,2-бутоксиэтилацетата, диоксана, тетрагидрофурана, диэтилового эфира, 2-метилтетрагидрофурана, метил-трет-бутилового эфира, диметилформамида, диметилацетатамида, диметилсульфоксида, нитрометана и нитроэтана. 2. Способ по п.1, в котором твердый фипронил имеет температуру плавления в интервале от 196 до 198 С. 3. Способ по п.1, в котором твердый фипронил в соответствии с п.1 или 2 содержит по меньшей мере 98 мас.% кристаллической модификации I фипронила. 4. Способ по п.1, в котором на стадии i) растворитель S выбирают из:(b) смеси ацетонитрила с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(d) смеси ДМСО с водой и/или одним или несколькими полярными растворителями Р,(g) смеси одного или нескольких производных бензола В 1 с одним или несколькими полярными растворителями Р,в котором растворитель Р выбирают из С 2-С 4-спиртов, кетонов и ацетатов. 5. Способ по п.4, в котором растворитель Р присутствует с самого начала стадии i) и его количество составляет вплоть до 50 об.% используемого растворителя. 6. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В 1 представляет собой этилбензол. 7. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В 1 представляет собой пропилбензол. 8. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В 1 представляет собой бутилбензол. 9. Способ по любому из пп.1-5, где производное бензола В 1 представляет собой CF3-бензол. 10. Способ по любому из пп.1-9, где на стадии ii) кристаллизацию фипронила осуществляют путем концентрирования раствора, полученного на стадии i). 11. Способ по любому из пп.1-9, где стадию ii) осуществляют в присутствии затравочных кристаллов кристаллической модификации I, как определено в любом из пп.1-3. 12. Способ по любому из пп.1-9, где кристаллизацию согласно стадии ii) осуществляют путем охлаждения раствора, полученного на стадии i), со скоростью между 5 и 20 К/ч. Фиг. 1 Термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии

МПК / Метки

МПК: A01N 47/02, A01P 7/00, A01N 25/00

Метки: способ, фипронила, получения, твердого

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/11-19304-sposob-polucheniya-tverdogo-fipronila.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Способ получения твердого фипронила</a>

Похожие патенты