Водные анестезирующие композиции, содержащие пропофол

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Стабилизированная водная анестезирующая композиция, пригодная для парентерального введения, включающая пропофол, 2-гидроксипропил-b-циклодекстрин (HPBCD) и местное анестезирующее средство лигнокаин или его кислую соль.

2. Композиция по п.1, где кислой солью лигнокаина является лигнокаин гидрохлорид.

3. Композиция по п.1 или 2, где указанная композиция имеет рН ниже 7.

4. Композиция по п.3, где указанная композиция имеет рН 4-7.

5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая в себя антиоксидант, буфер, изотонический разбавитель или их сочетание.

6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где отношение массы пропофола к HPBCD составляет 1:14-1:60.

7. Композиция по п.6, где отношение массы пропофола к HPBCD составляет 1:14-1:30.

8. Композиция по п.7, где отношение массы пропофола к HPBCD составляет 1:20-1:30.

9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание пропофола в композиции составляет 1-20 мг/мл.

10. Композиция по п.9, где содержание пропофола в композиции составляет приблизительно 10 мг/мл.

11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание в композиции лигнокаина или его кислой соли, представленное как лигнокаиновое основание, составляет 0,5-1,5 мг/мл.

12. Композиция по п.11, где содержание в композиции лигнокаина или его солей с кислотой, представленное как лигнокаиновое основание, составляет приблизительно 1 мг/мл.

13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание пропофола составляет приблизительно 1 г; 2-гидроксипропил-b-циклодекстрина составляет приблизительно 30 г; лигнокаин HCl экв. основанию составляет приблизительно 0,1 г; двунатриевой соли ЭДТА составляет приблизительно 0,006 г и воды для инъекции, сколько требуется до 100 мл, и имеет рН 4-7.

14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание пропофола составляет приблизительно 1 г; 2-гидроксипропил-b-циклодекстрина составляет приблизительно 30 г; лигнокаина основания составляет 0,1 г; двунатриевой соли ЭДТА составляет приблизительно 0,005 г; хлористо-водородной кислоты 0,1н. составляет приблизительно 2 мл и воды для инъекции, сколько требуется до 100 мл, и имеет рН 4-7.

15. Способ изготовления водной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения, по любому из предшествующих пунктов включает в себя образование водного раствора пропофола, 2-гидроксипропил-b-циклодекстрина (HPBCD) и местного анестезирующего средства лигнокаина или его солей с кислотой при рН 4-7, с применением буферов и/или кислот, подобных хлористо-водородной кислоте или фосфорным кислотам либо щелочи, подобной гидроксиду натрия.

16. Водная анестезирующая композиция, по существу, как указано здесь в тексте и в примерах I и V-XIII.

17. Способ изготовления водной анестезирующей композиции, по существу, как указано здесь в тексте и в примерах I и V-XIII.

Текст

Смотреть все

Дафтари Гаутам Винод, Пай Срикант Аннаппа, Кулькарни Мангеш Маникрао (IN) Представитель: В изобретении предложена водная анестезирующая композиция пропофола, которая является стабильной, стерилизуемой в автоклаве, пригодной для парентерального введения и имеет уменьшенную частоту возникновения боли при инъекции. Композиция включает в себя пропофол, 2-гидроксипропилциклодекстрин и местное анестезирующее средство лидокаин.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БХАРАТ СИРУМС ЭНД ВЭКСИНС ЛТД. 014673 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к водным анестезирующим композициям, подходящим для парентерального введения. Конкретно, оно относится к водным растворам пропофола, образовавшего комплекс с 2-гидроксипропилциклодекстрином (обозначенным ниже по тексту как HPBCD). Уровень техники и предшествующий уровень техники Пропофол представляет собой внутривенный анестезирующий агент, применяемый для индуцирования и поддержания периода наркоза, а также седативного действия. Он обладает требуемым свойством вызывать быстрое индуцирование и быстрый выход из наркоза. Несмотря на имеющийся предпочтительный анестезирующий агент, нерастворимость в воде пропофола представляет собой значительные трудности. Сначала его изготавливали как водный раствор,содержащий полиэтоксилированное касторовое масло в качестве солюбилизирующего агента, но как было обнаружено, он неприемлем вследствие анафилактических реакций у некоторых пациентов. Затем пропофол повторно изготовили как эмульсию масло-в-воде с применением смеси соевого масла и очищенного яичного фосфатида. Однако эти основанные на липидах эмульсии все же имели некоторые ограничения. Конкретно, препарат вызывает боль при инъекции у значительного количества пациентов,особенно, когда инъецировали в небольшую вену. Эмульсии также в особенности чувствительны к микробному росту так, что следует выдерживать строгие асептические способы даже, когда применяют антимикробные консерванты. Эмульсии также демонстрируют плохую физическую стабильность, возможность для эмболии и повышенную нагрузку жира. Эти трудности и в особенности тенденция эмульсии пропофола вызывать боль при инъекции привели в результате к нескольким попыткам получения усовершенствованных водных препаратов пропофола. Полагают, что присутствие пропофола в водной фазе является ответственным за боль при инъекции. Поэтому было сделано несколько попыток изменения фармакокинетических и фармакодинамических показателей применяемых препаратов, чтобы сдвинуть пропофол в большей степени в неводную фазу эмульсии. Исследовали также возможность добавления к эмульсии местного анестезирующего средства, чтобы уменьшить ощущение боли при инъекции. Однако было обнаружено, что добавление местных анестезирующих средств или других электролитов дестабилизирует эмульсию масло-в-воде, что приводит к агрегации и коалесценции масляной фазы. Оказалось, что как таковые, предварительно смешанные препараты, содержащие эмульсию пропофола типа масло-в-воде и местное обезболивающее средство, являются фармацевтически неприемлемыми. Поэтому в настоящее время в тех случаях, когда имеется необходимость, предпочтительной является предварительная обработка участка отдельной инъекцией местного обезболивающего средства. Как альтернатива применению эмульсий типа масло-в-воде, в нескольких работах исследовали возможность применения циклодекстринов или производных циклодекстринов для солюбилизации пропофола. Циклодекстрины представляют собой циклические соединения, которые включают в себя кольцо из шести-восьми групп глюкопиранозы, имеющее гидрофильную внешнюю поверхность и гидрофобную внутреннюю поверхность, и которые оказывают воздействие на солюбилизацию гидрофобных соединений, таких как пропофол, через образование комплексов включения. Вообще говоря, производные циклодекстрина являются предпочтительными вследствие тенденции циклодекстрина к диссоциации из комплексного гидрофобного соединения при инъекции в кровотоке, а также тенденции циклодекстрина предпочтительно взаимодействовать с компонентами клеточной мембраны. Одно производное циклодекстрина представляет собой 2-гидроксипропилциклодекстрин.G. Trapene et al. (J. Pharm. Science, 1998, 84(4) (514-518 описывал физико-химические и анестезирующие свойства смеси HPBCD:пропофол и показал, что стабильного водного раствора можно достичь при молярном отношении HPBCD:пропофол 1:1. В международной публикацииWO 96/32135 также описано применение комплексов пропофол:2-гидроксипропилциклодекстрин, в публикации было показано, что молярное отношение пропофола к HPBCD 1:1,5-1:2,5 обеспечивает стабильный водный раствор пропофола. Как описано в индийском патенте 187686, содержание которого приведено здесь посредством ссылки, применением отношения пропофола к HPBCD приблизительно от 1:30 до приблизительно 1:60 получают препарат водного пропофола, который остается стабильным при стерилизации в автоклаве. Однако в этой композиции не принимаются меры для уменьшения боли. Другое производное циклодекстрина представляет собой простой сульфобутилциклодекстриновый эфир (обозначенный ниже по тексту как SBECD). В международной публикацииWO 02/074200 описано применение SBECD для солюбилизации пропофола. Сделана также общая ссылка на список местных анестезирующих средств для смешивания с растворами SBECD:пропофола, хотя некоторые из таких предложенных средств (например, бензокаин, тетракаин) вызывают удивление, так как они приводят к системной токсичности, если их вводят внутривенно. Однако до сих пор клиническое применение SBECD утверждается как безопасное, так как нет продуктов, содержащих SBECD, которые являются коммерчески доступными.-1 014673 Поэтому имеется давно установленная необходимость иметь стабильную однократную инъецируемую композицию пропофола с безопасным, уменьшающим боль местным анестезирующим средством для облегчения однократного введения. Задача изобретения Главной задачей настоящего изобретения является получение стабильной водной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения, включающей в себя пропофол, 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPBCD) и безопасное местное анестезирующее средство. Согласно следующему аспекту задачей настоящего изобретения является обеспечение приемлемого способа изготовления водной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения,включающей в себя пропофол, 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPBCD) и безопасное местное анестезирующее средство. Сущность изобретения В настоящем изобретении предложена водная анестезирующая композиция, подходящая для парентерального введения, включающая в себя пропофол, 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPBCD) и местное анестезирующее средство лигнокаин или его соли с кислотой. Способ изготовления водной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения, включает в себя образование водного раствора пропофола, 2-гидроксипропилциклодекстрина(HPBCD) и местного анестезирующего средства лигнокаина или его солей при рН 4-7 с применением буферов и/или кислот, подобных хлористо-водородной кислоте или фосфорным кислотам либо щелочи,подобной гидроксиду натрия. Подробное описание изобретения В настоящее время инъекция пропофола и инъекция лигнокаина применяются отдельно. Их можно смешивать только перед введением, поскольку имеющийся эмульсионный продукт является нестабильным при хранении после смешивания с лигнокаином. Настоящее изобретение далее впервые предлагает однократную инъекцию, содержащую пропофол вместе с местным анестезирующим средством лигнокаином для уменьшения боли при инъекции пропофола. Местные анестезирующие средства ингибируют проводимость сенсорных нервных импульсов прониканием через мембрану нервной клетки и обратимым комплексообразованием с внутриклеточной стороной насоса натриевых ионов, уменьшая тем самым проницаемость нервной клетки для натриевых ионов и, таким образом, ингибируя трансмиссию нервных импульсов. Химическая структура местного анестезирующего средства включает в себя три группы, липофильную группу (обычно включающую в себя бензольное кольцо), которая обеспечивает возможность проникания соединения через мембрану нервной клетки, промежуточную цепь (обычно включающую в себя сложноэфирные или амидные связывающие группы) и ионизируемую группу (обычно третичного амина), которая обеспечивает возможность солюбилизации анестезирующего средства в водной окружающей среде на внутренней стороне и на внешней стороне нервной клетки. Местное анестезирующее средство можно применять в форме его основания. Оно может взаимодействовать с фенольной группой (т.е. кислотной группой) пропофола, и поэтому кислотный рН применяют для предотвращения такого взаимодействия и поддержания формы свободного основания для уменьшения боли. Лигнокаиновое основание можно применять как водный раствор или в кислотном растворе, или как водорастворимые соли основания. Его также можно применять как раствор в карбонизированном основании. Обычно предпочтительным является применение местного анестезирующего средства лигнокаина в форме его хлористо-водородной соли. С этой точки зрения авторы в данном изобретении обнаружили, что можно сделать так, чтобы пропофол, HPBCD и лигнокаин или его соли с кислотой образовывали стабильные водные композиции в кислотном рН. Кислотный рН дополнительно помогает подавлять микробный рост во время длительного применения композиции. Предпочтительно рН композиции находится ниже 7, более предпочтительно в интервале 4-7 и более предпочтительно в интервале 4,5-6,5. Композиция дополнительно включает в себя подкисляющие агенты, и/или подщелачивающие агенты, и/или антиоксиданты, и/или буферы. Антиоксидант выбран из ЭДТА или его соли, метабисульфита натрия, ацетилцистеина или аскорбиновой кислоты. Предпочтительно антиоксидантом является двунатриевая соль ЭДТА. Композиции настоящего изобретения могут содержать фармацевтически приемлемые подкисляющие агенты, и/или подщелачивающие агенты, и/или буферы для установления и стабилизации рН растворов. Подкисляющие агенты могут включать в себя неорганические кислоты и/или органические кислоты и/или неорганические соли и/или органические соли. Подщелачивающие агенты могут включать в себя неорганические основания и/или органические основания и/или неорганические соли и/или органические соли. Примерами подкисляющих агентов могут быть, но не ограничиваются перечисленными,хлористо-водородная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, соль типа гистидин HCl, глицинHCl, лимонная кислота. Примерами подщелачивающих агентов могут быть, но не ограничиваются пере-2 014673 численными, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония, трометамин, гистидин. Применение буфера помогает поддерживать рН и увеличивать стабильность композиции. Буфер можно выбрать из любых фармацевтически приемлемых буферных систем, таких как цитратный буфер,фосфатный буфер, гистидиновый или глициновый буфер, содержащий любое из общепринятых применяемых соединений, или смесь соединений, таких как лимонная кислота, цитрат натрия, цитрат калия,глицин, гистидин, гистидин HCl, фосфорная кислота, фосфат натрия, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат, фосфат калия, дикалийгидрофосфат, калийдигидрофосфат. Изотонический разбавитель может быть выбран из фармацевтически приемлемых разбавителей, таких как декстроза, хлористый натрий и маннит. Однако глицерин или другие полиолы не являются предпочтительными. Не ссылаясь на теорию, авторы изобретения полагают, что полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль низкой молекулярной массы действуют как сорастворители для пропофола и увеличивают количество свободного пропофола в водной фазе и усиливают боль при инъекции. Поэтому применение таких полиолов в этих композициях не является предпочтительным. Композиция предпочтительно имеет массовое отношение пропофол:HPBCD 1:14-1:60. Массовое отношение пропофола к HPBCD более предпочтительно составляет 1:14-1:30 и наиболее предпочтительно 1:20-1:30. Композиция дополнительно включает в себя антиоксидант, буфер, изотонический разбавитель или их сочетание. Предпочтительно содержание пропофола в растворе в настоящем изобретении составляет 1-20 мг/мл и более предпочтительно 1-10 мг/мл, наиболее предпочтительно приблизительно 10 мг/мл. Местным анестезирующим средством, применяемым в композиции настоящего изобретения, является лигнокаин в форме основания и/или его солей с кислотой. Его содержание в композиции выражено следующим образом: лигнокаин в форме основания составляет 0,5-1,5 мг/мл. Более предпочтительно содержание лигнокаина в композиции настоящего изобретения составляет приблизительно 1 мг/мл. Итак, авторы обнаружили, что водные композиции настоящего изобретения, содержащие отношение пропофола к HPBCD 1:14-1:60 и лигнокаин или его соли с кислотой, представленный как лигнокаин в форме основания, 0,5-1,5 мг/мл композиции, при рН 4-7 являются стабильными при стерилизации в автоклаве. Композицию настоящего изобретения изготавливают путем: 1) растворения HPBCD в требуемом количестве воды или в подходящем буфере; 2) добавления лигнокаина как такового или как исходного раствора в раствор HPBCD и растворение путем перемешивания, и, если требуется, установление рН раствора в интервале 4,5-7,0 подкисляющими агентами/подщелачивающими агентами; 3) добавления пропофола и растворения путем перемешивания в атмосфере азота; 4) добавления в раствор пропофол-лигнокаин-HPBCD фармацевтически приемлемых добавок, подобных антиоксидантам, агентам тоничности, как таковых или как исходных растворов, и смешивание путем перемешивания; 5) затем разбавление полученного раствора до требуемого объема и фильтрование через фильтр 0,45 и/или 0,22 мкм; 6) затем наполнение фильтрованного раствора в стеклянные контейнеры, продувание верхней части контейнера газообразным азотом перед герметизацией и стерилизация в автоклаве. Стадии 1 и 2 можно выполнять альтернативными путями следующим образом: в альтернативном случае лигнокаин можно добавлять как таковой или как исходный раствор с кислотным рН после образования комплекса пропофола с HPBCD или лигнокаин можно добавлять в воду с кислотным рН перед добавлением HPBCD. Таким образом, обычно способ изготовления водной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения, включает в себя образование водного раствора пропофола, 2-гидроксипропилциклодекстрина (HPBCD) и местного анестезирующего средства лигнокаина или его солей с кислотой при рН 4-7 с применением буферов и/или кислот, подобных хлористо-водородной кислоте или фосфорным кислотам и/или щелочи, подобной гидроксиду натрия. Примеры Далее изобретение будет иллюстрироваться посредством примеров. Примеры представлены только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Вещества и устройство, применяемые в примерах Применяли пропофол, удовлетворяющий требованиям спецификаций European PharmacopoeiaIndian Pharmacopoeia (I.P.). Применяли лигнокаин (лидокаин), удовлетворяющий требованиям спецификаций United StatesPharmacopoeia (USP). Применяли 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPBCD) фармацевтического качества, изготов-3 014673 ленный M/s. Wacker Chemie. Пример I. 1% пропофола, не содержащего липида, с 0,1% лигнокаина (в форме соли с HCl). Следующую композицию изготавливали способом, приведенным ниже по тексту Способ изготовления. 2-Гидроксипропилциклодекстрин (30 г) растворяли в 55 мл воды для инъекции. В растворHPBCD медленно при перемешивании добавляли пропофол. Этот раствор перемешивали с небольшой скоростью в течение 3 ч для осуществления комплексообразования пропофола с HPBCD. К вышеуказанному раствору добавляли при перемешивании раствор двунатриевой соли ЭДТА в воде. Объем доводили до 100 мл водой. Прозрачный раствор получали фильтрованием через фильтр 0,2 мкм, наполняли в стеклянные пузырьки в атмосфере азота, герметизировали и стерилизовали в автоклаве. Композиция имела рН 5,82. Пример II. Преклиническая оценка анестезирующей активности композиции по примеру I. Период индукции и период выхода из наркоза после введения анестезирующей композиции по примеру I оценивали в сравнении с коммерчески доступной эмульсией пропофола типа масло-в-воде в организме белых шведских мышей Swiss albino. Результаты приведены в табл. 1. Таблица 1 Результаты показывают, что период индукции и период выхода из наркоза для композиции по примеру I были сравнимы с такими показателями эмульсии пропофола типа масло-в-воде, указывая на сходный фармакокинетический и фармакодинамический профиль двух фармацевтически различных композиций. Пример III. Острая токсичность композиции по примеру I в организме мышей. Композицию, изготовленную по примеру I, подвергали исследованию на острую токсичность в организме мышей. Композицию по примеру I подходящим образом разбавляли 5% декстрозой для инъекции и вводили внутривенно. Пропофол в количестве дозы 30 и 40 мг/кг массы тела вводили в организм трех различных групп животных, причем каждая группа включала в себя десять мышей. Животных держали под наблюдением в течение 14 дней и смертность регистрировали в конце 3 и 7 дней. Смертность, наблюдаемая при различных дозах, приведена в табл. 2. Пример IV. Изучение стабильности композиции по примеру I. Композицию, изготовленную по примеру I, подвергали исследованию на стабильность при 25 С. Данные о стабильности представлены в табл. 3. Условие хранения: 25 С. Таблица 3 Способы анализов даны в конце всех примеров. Из приведенного выше очевидно, что пропофол и лигнокаин (как соль с HCl) стабильны в композиции, полученной по примеру I, не подвергаются какому-либо разложению при хранении при 25 С.-5 014673 Пример V. 1% пропофола, не содержащего липида, с 0,1% лигнокаина (как основания). Следующую композицию изготавливали способом, приведенным ниже по тексту: Способ изготовления. 2-Гидроксипропилциклодекстрин растворяли в 55 мл воды для инъекции. В раствор HPBCD добавляли лигнокаин в форме основания и растворяли при перемешивании. Устанавливали рН раствора приблизительно 6,7 с помощью 0,1 н. хлористо-водородной кислоты. Затем к раствору HPBCD медленно при перемешивании добавляли пропофол. Этот раствор перемешивали с небольшой скоростью в течение 3 ч для осуществления комплексообразования пропофола с HPBCD. К вышеуказанному раствору добавляли двунатриевую соль ЭДТА, объем доводили водой до 100 мл. Полученный прозрачный раствор фильтровали через фильтр 0,2 мкм, наполняли в стеклянные пузырьки в атмосфере азота, герметизировали и стерилизовали в автоклаве. Композиция имела рН 6,00. Преклиническая оценка анестезирующей активности композиции по примеру V. Период индукции и период выхода из наркоза после введения анестезирующей композиции по примеру V оценивали в сравнении с эмульсией пропофола типа масло-в-воде в организме белых шведских мышей Swiss albino. Результаты приведены в табл. 4. Таблица 4 Период индукции и период выхода из наркоза для композиции по примеру V был сравним с таким же периодом для эмульсии пропофола типа масло-в-воде, что указывает на сходный фармакокинетический и фармакодинамический профиль двух фармацевтически различных композиций. Композицию по примеру V подвергали испытанию на стабильность при 25 С. Результаты в конце каждого из 3 месяцев представлены в табл. 5. Способы анализов приведены в конце всех примеров. Другие композиции настоящего изобретения представлены в табл. 6, 7 и 8. Таблица 6 Композиции, представленные в табл. 6, 7 и 8, изготавливали способом, приведенным ниже по тексту. Пример VI. Композицию изготавливали, следуя способу по примеру V с применением компонентов, указанных в табл. 6. Всегда, когда присутствовали буферные соли и фосфорная кислота, их добавляли как водный раствор к раствору HPBCD перед добавлением лигнокаина. Примеры VIII, XI и XIII. Композиции изготавливали, следуя способу по примеру V с применением компонентов в количествах, указанных в табл. 6 и 7. Примеры VII, X и XII. Композиции изготавливали, следуя способу по примеру I с применением компонентов в количествах, указанных в табл. 6 и 7.-8 014673 Пример IX. Композицию изготавливали, следуя способу по примеру I с добавлением в конце декстрозы, перед фильтрованием. Способ определения содержания пропофола, продуктов разложения и содержания лигнокаина 1. Содержание пропофола и продуктов разложения. Содержание пропофола и продуктов разложения определяли методом ВЭЖХ. Условия были такие, как следует ниже по тексту. Колонка - Hypersil ODS. Детектор - ультрафиолетовый детектор. Длина волны для определения - 270 нм. Подвижная фаза - смесь ацетонитрил:метанол:10 ммоль калийфосфатного буфера 60:15:25. Концентрация образца - 0,2 мг/мл. Скорость потока - 1 мл/мин. 2. Содержание лигнокаина. Колонка - Hypersil ODS. Детектор - ультрафиолетовый детектор. Длина волны для определения - 235 нм. Подвижная фаза - смесь ацетонитрил:метанол:10 ммоль калийфосфатного буфера 60:15:25. Концентрация образца - 0,02 мг/мл. Скорость потока - 1 мл/мин. Преимущество настоящего изобретения Настоящее изобретение предлагает прозрачную, стерильную, анестезирующую композицию, которая преодолевает недостатки эмульсионного препарата. Композиция настоящего изобретения имеет много преимуществ, некоторые из которых представляют собой следующие ниже по тексту. 1. Композиция вызывает меньше боли при инъекции. 2. Композиция является прозрачной, что можно визуально контролировать перед введением, и ее можно вводить с применением микробного фильтра в режиме реального времени. 3. Композиция не содержит фосфолипидов. Поэтому фосфолипиды плазмы остаются неизменными при парентеральном введении композиции. 4. Композиция не вызывает какого-либо изменения в клиренсе триглицеридов. 5. Композицию можно смешивать с любым из обычно применяемых разбавителей перед введением. 6. Кислотный рН композиции помогает подавлять микробный рост во время длительного применения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабилизированная водная анестезирующая композиция, пригодная для парентерального введения, включающая пропофол, 2-гидроксипропилциклодекстрин (HPBCD) и местное анестезирующее средство лигнокаин или его кислую соль. 2. Композиция по п.1, где кислой солью лигнокаина является лигнокаин гидрохлорид. 3. Композиция по п.1 или 2, где указанная композиция имеет рН ниже 7. 4. Композиция по п.3, где указанная композиция имеет рН 4-7. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая в себя антиоксидант, буфер, изотонический разбавитель или их сочетание. 6. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где отношение массы пропофола к HPBCD составляет 1:14-1:60. 7. Композиция по п.6, где отношение массы пропофола к HPBCD составляет 1:14-1:30. 8. Композиция по п.7, где отношение массы пропофола к HPBCD составляет 1:20-1:30. 9. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание пропофола в композиции составляет 1-20 мг/мл. 10. Композиция по п.9, где содержание пропофола в композиции составляет приблизительно 10 мг/мл. 11. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание в композиции лигнокаина или его кислой соли, представленное как лигнокаиновое основание, составляет 0,5-1,5 мг/мл. 12. Композиция по п.11, где содержание в композиции лигнокаина или его солей с кислотой, представленное как лигнокаиновое основание, составляет приблизительно 1 мг/мл. 13. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание пропофола составляет приблизительно 1 г; 2-гидроксипропилциклодекстрина составляет приблизительно 30 г; лигнокаинHCl экв. основанию составляет приблизительно 0,1 г; двунатриевой соли ЭДТА составляет приблизительно 0,006 г и воды для инъекции, сколько требуется до 100 мл, и имеет рН 4-7. 14. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где содержание пропофола составляет приблизительно 1 г; 2-гидроксипропилциклодекстрина составляет приблизительно 30 г; лигнокаина основания составляет 0,1 г; двунатриевой соли ЭДТА составляет приблизительно 0,005 г; хлористоводородной кислоты 0,1 н. составляет приблизительно 2 мл и воды для инъекции, сколько требуется до-9 014673 100 мл, и имеет рН 4-7. 15. Способ изготовления водной анестезирующей композиции, подходящей для парентерального введения, по любому из предшествующих пунктов включает в себя образование водного раствора пропофола, 2-гидроксипропилциклодекстрина (HPBCD) и местного анестезирующего средства лигнокаина или его солей с кислотой при рН 4-7, с применением буферов и/или кислот, подобных хлористоводородной кислоте или фосфорным кислотам либо щелочи, подобной гидроксиду натрия. 16. Водная анестезирующая композиция, по существу, как указано здесь в тексте и в примерах I иV-XIII. 17. Способ изготовления водной анестезирующей композиции, по существу, как указано здесь в тексте и в примерах I и V-XIII.

МПК / Метки

МПК: A61K 9/00, A61K 31/05, A61P 23/02, A61K 47/48, A61K 31/167, A61P 23/00

Метки: анестезирующие, водные, пропофол, композиции, содержащие

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/11-14673-vodnye-anesteziruyushhie-kompozicii-soderzhashhie-propofol.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Водные анестезирующие композиции, содержащие пропофол</a>

Похожие патенты