Синергические комбинации зидовудина, 1592u89 и зтс или ftc

Номер патента: 626

Опубликовано: 29.12.1999

Авторы: Бэрри Дейвид Уолтер, Сейнт-Клэр Марта Хайдер

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Набор лекарств, содержащий (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол или его физиологически приемлемое функциональное производное и (2R,цис)-4-амино-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное, или (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное.

2. Набор лекарств по п.1, отличающийся тем, что он содержит (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол и (2R,цис)-4-амино-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он или (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он.

3. Набор лекарств по п.1, отличающийся тем, что он содержит (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол или его физиологически приемлемое функциональное производное, (2R,цис)-4-амино-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное, и дополнительно содержит зидовудин или его физиологически приемлемое функциональное производное.

4. Набор лекарств по п.1, отличающийся тем, что он содержит (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол или его физиологически приемлемое функциональное производное, (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное, и дополнительно содержит зидовудин или его физиологически приемлемое функциональное производное.

5. Набор лекарств по п.3, отличающийся тем, что соотношение (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол: зидовудин: (2R,цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он составляет (от 1 до 20): (от 1 до 20): (от 1 до 10) по массе.

6. Набор лекарств по п.4, отличающийся тем, что соотношение (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол: зидовудин: (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он составляет (от 1 до 20): (от 1 до 20): (от 1 до 10) по массе.

7. Фармацевтический препарат, содержащий набор лекарств по пп.1-6 в сочетании с одним или большим числом фармацевтически приемлемых носителей, возможно в стандартной лекарственной форме.

8. Способ лечения или профилактики симптомов или эффектов ВИЧ-инфекции у инфицированного животного, при котором на указанное животное воздействуют терапевтически эффективным количеством набора лекарств, определенного в любом из пп.1-4.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что компоненты набора лекарств вводят одновременно.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что компоненты набора лекарств вводят последовательно.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что набор лекарств вводят в виде единого комбинированного препарата.

12. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что указанное животное является человеком.

13. Применение (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанола в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции для введения либо одновременно, либо последовательно с

а) зидовудином и (2R,цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-оном; или

б) зидовудином и (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-оном.

14. Применение набора лекарств, включающего (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол, зидовудин и (2R,цис)-4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он или (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол, зидовудин и (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-2-он в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции.

15. Применение по п.13 или 14 для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции, устойчивой к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам, для лечения СПИДа или для лечения СПИД-связанных состояний или СПИД-деменция комплекса.

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям (1S,4R)-цис-4-[2 амино-6-(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]2-циклопентен-1-метанола (1592U89), 3'-азидо 3'-дезокситимидина (зидовудина) и (2R,цис)-4 амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5 ил)-(1 Н)-пиримидин-2-она (3 ТС) (или в качестве альтернативы для 3 ТС (2R,цис)-4-амино-5 фтор-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)(1 Н)-пиримидин-2-она (FTC, которые обладают ВИЧ-активностью. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам,содержащим указанные комбинации, и их применению для лечения ВИЧ-инфекций, включая инфекции мутантными ВИЧ, обладающими устойчивостью к нуклеозидным и/или ненуклеозидным ингибиторам. Установлено, что зидовудин является важным и эффективным химиотерапевтическим агентом для лечения и/или профилактики ВИЧинфекций, включая родственные клинические состояния,такие как СПИД,СПИДассоциированный комплекс (ARS), СПИДдеменция комплекс (ADC), а также для лечения пациентов, имеющих бессимптомные ВИЧинфекции или являющихся анти-ВИЧ серопозитивными. Лечение зидовудином удлиняет интервал без проявления болезни у бессимптомных пациентов, инфицированных ВИЧ, и замедляет наступление летального исхода у больных с симптомами. После широкого клинического применения зидовудина для лечения подобных инфекций и состояний было установлено, что в некоторых случаях после длительного лечения у вируса может развиться определенный уровень устойчивости к зидовудину и, как следствие, потеря чувствительности к данному лекарственному средству. Терапевтический агент 1592U89 (описание к патенту ЕР 0434450) является перспективным анти-ВИЧ химиотерапевтическим препаратом(Международная конференция по антивирусным исследованиям, 23 апреля 1995 г.), проявляющим высокую активность в отношении ВИЧ, низкую цитотоксичность, а также прекрасно проникающим в головной мозг, что особенно важно при лечении СПИДа и ВИЧсвязанных состояниях центральной нервной системы, таких как ADC. Установлено, что нуклеозидные аналоги,содержащие оксатиолановый остаток вместо остатка сахара, например, известные (Европейский патент 382526) нуклеозиды, в частности 4-амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5 ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он (ВСН-189), обладают анти-ВИЧ активностью. ВСН-189 является рацемической смесью и, хотя энантиомеры являются равноактивными в отношении ВИЧ, энантиомер проявляет значительно более низкую цитотоксичность, чем (+)-энантиомер. Хи 000626 мическое название -энантиомера - (2R,цис)-4 амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5 ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он, в настоящее время известен также как 3 ТС или ламивудин. Известен (заявка WO 92/14743) альтернативный оксатиолановый нуклеозидный аналог (2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил 1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он,обычно называемый как FTC или 524W91. До сих пор лечение ВИЧ-инфекции основывалось в значительной степени на монотерапии нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, такими как зидовудин, диданозин (ddI), залцитабин (ddC) и ставудин (D4T). Однако эти лекарственные средства в конечном итоге становятся все менее эффективными либо из-за появления устойчивых ВИЧ-мутантов,либо из-за токсичности. Таким образом, возникла необходимость в новых терапевтических препаратах. Комбинация зидовудина либо с ddI, либо сddC дала многообещающие результаты у ВИЧинфицированных пациентов (New Eng. J. Med. 1992, 329(9) 581-587; Program Abstract 1993 9RInternational Conference on AIDS, abstract USB25-1). Также была изучена и комбинация зидовудина с 3 ТС. Следует, однако, отметить, что полученные результаты неожиданны, т.к. лекарства с одинаковым сайтом действия часто являются антагонистическими или аддитивными(Rev Infect. Dis 1982, 4, 255-260). Неожиданно было обнаружено, что при комбинировании 1592U89, зидовудина и 3 ТС достигается синергический анти-ВИЧ эффект. Результат является удивительным, т.к. все 3 лекарства действуют на одну и ту же молекулу,обратную ВИЧ-транскриптазу. Особенность этого изобретения состоит в том, что применение таких комбинаций препаратов обеспечит синергический антивирусный эффект, более полное угнетение вирусов, угнетение вирусов в течение длительного периода времени, ограничит возникновение ВИЧ-мутантов с лекарственной устойчивостью и позволит лучше устранить токсичность препаратов. В качестве альтернативы 3 ТС может быть использован FTC. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается комбинация, содержащая 1592U89 или его физиологически функциональное производное, зидовудин или его физиологически функциональное производное и 3 ТС (или FTC) или его физиологически функциональное производное. Следует иметь в виду, что зидовудин может существовать в кето- или енольной таутомерной форме, и применение любой таутомерной формы входит в объем данного изобретения. 3 ТС и 1592U89 обычно в значительной степени свободны от соответствующих энантиомеров, иначе говоря, присутствует не более 5 мас.%, предпочтительно не более 2 мас.%, в"физиологически функциональное производное" включает любую физиологически приемлемую соль, эфир, сложный эфир, соль такого эфира 1592U89, зидовудина или 3 ТС; или сольваты любого из этих веществ и их физиологически функциональных производных; или любое другое соединение, которое при воздействии на пациента способно давать (прямо или косвенно) такое соединение или его метаболит с антивирусной активностью, или остаток. Предпочтительные сложные эфиры по изобретению независимо выбирают из следующей группы: (1) сложные эфиры карбоновых кислот, в которых некарбонильную часть остатка кислоты эфирной группировки выбирают из алкила с прямой или разветвленной цепью (например, метила, н-пропила, трет-бутила или нбутила), циклоалкила, алкоксиалкила (например метоксиметила), аралкила (например бензила),арилоксиалкила (например феноксиметила),арила (например фенила, возможно замещенного, например, галогеном, С 1-4-алкилом, С 1-4 алкоксигруппой) или амина; (2) эфиры сульфокислот, такие как алкил- или аралкилсульфонил(4) и эфиры фосфокислот. В таких сложных эфирах, если не сказано иначе, любая присутствующая алкильная часть содержит преимущественно от 1 до 18 углеродных атомов, в частности от 1 до 6 или от 1 до 4 углеродных атомов. Любая циклоалкильная часть, присутствующая в таких эфирах, преимущественно содержит от 3 до 6 углеродных атомов. Любая арильная часть,присутствующая в таких эфирах, включает в себя фенильную группу. Любая ссылка на любое из вышеупомянутых соединений также включает ссылку на его физиологически приемлемую соль. Наиболее предпочтительными сложными эфирами являются моно-, ди- и трифосфаты зидовудина, 3 ТС (который может быть по возможности блокирован) или FTC, или любое другое соединение, которое при введении человеку способно давать (прямо или косвенно) указанные моно-, ди- и трифосфатные эфиры. Предпочтительным производным 1592U89 является трифосфат (-)карбовира. Примеры физиологически приемлемых солей 1592U89, зидовудина или 3 ТС и их физиологически приемлемых производных включают соли, полученные из подходящего основания,такого как щелочной металл (например натрий),щелочно-земельный металл (например магний),аммоний или NX4+ (Х=С 1-4 алкил). Физиологически приемлемые соли атома водорода или аминогруппы включают соли органических карбоновых кислот, таких как уксусная, молочная,винная, яблочная, изетионовая, молочная и ян 000626 4 тарная кислоты, органических сульфокислот,таких как метансульфоновая, этансульфоновая,бензолсульфоновая и п-толуолсульфоновая кислоты, и неорганических кислот, таких как соляная, серная, фосфорная и сульфаминовая кислоты. Физиологически приемлемые соли соединения гидроксигруппы включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как Na+, NH4+ и NX4+(X=C1-4 алкил). Для терапевтического применения соли 1592U89, зидовудина и 3 ТС будут физиологически приемлемы, если они будут представлять собой соли, полученные из физиологически приемлемой кислоты или основания. Однако соли кислот или оснований, не являющихся физиологически приемлемыми, также могут найти применение, например, в приготовлении или очистке физиологически приемлемого соединения. Все соли, несмотря на то, получены они из физиологически приемлемых кислот и оснований или нет, входят в объем данного изобретения. Предпочтительной солью 1592U89 является сукцинат. Комбинации 1592U89 или его физиологически функционального производного, зидовудина или его физиологически функционального производного и 3 ТС или его физиологически функционального производного могут именоваться далее как комбинации по изобретению. В настоящем изобретении предлагаются также комбинации по изобретению для применения в терапии, в частности для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции, включая инфекции ВИЧ-мутантами, обладающими устойчивостью к нуклеозидным ингибиторам, в частности зидовудину, 3 ТС, FTC, ddI, ddC или D4T, или их комбинациям, и ненуклеозидным ингибиторам,таким как Nevirapine (BI-RG-587), Loviride (АРА) и Delavuridine (BHAP). Более того, комбинации по изобретению особенно полезны для лечения СПИДа и родственных клинических состояний, таких как СПИД-ассоциированный комплекс (ARC), прогрессирующая генерализованная лимфаденопатия (PGL), саркома Капоши(Kaposi's), тромбоцитопеническая пурпура,СПИД-ассоциированные неврологические состояния, такие как СПИД-деменция комплекс,рассеянный склероз или тропический парапарез,а также анти-ВИЧ серопозитивных и ВИЧпозитивных состояний, включая такие состояния у асимптоматических пациентов. В настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики симптомов или действия ВИЧ-инфекции у инфицированного животного, например, млекопитающего, в том числе человека, который включает лечение указанного животного терапевтически эффективным количеством комбинации 1592U89, зидовудина и 3 ТС (или FTC) или физиологически 5 функционального производного любого из этих веществ. Следует иметь в виду, что соединения комбинации могут вводиться одновременно в составе либо одного и того же фармацевтического препарата, либо в составе разных фармацевтических препаратов, или последовательно. При последовательном введении, задержка в приеме второго и третьего активного ингредиента должна быть не слишком большой, чтобы не было потери благоприятного синергического терапевтического эффекта комбинации ингредиентов. Также следует иметь в виду, что 1592U89, зидовудин и 3 ТС (или FTC) или физиологически функциональные производные любого из них, принимаемые одновременно или последовательно, могут быть назначены индивидуально или совместно, или в любой их комбинации. 1592U89, зидовудин и 3 ТС (или FTC) предпочтительно вводят одновременно или последовательно в отдельных фармацевтических препаратах, более предпочтительно одновременно. В настоящем изобретении также предлагается применение 1592U89 в производстве лекарственного препарата для введения одновременно или последовательно с зидовудином и 3 ТС (или FTC), соответственно для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекций и ассоциированных клинических состояний, описанных выше. Следует иметь в виду, что 1592U89, зидовудин или 3 ТС (или FTC), или любая их комбинация может быть использована для производства вышеупомянутого лекарственного препарата. Синергические эффекты комбинации 1592U89, зидовудина и 3 ТС (или FTC) или физиологически функционального производного любого из них наблюдается при соотношении,например (от 1 до 20):(от 1 до 20):(oт 1 до 10)(пo массе), предпочтительно (от 1 до 10):(от 1 до 10):(от 1 до 5) (по массе), особенно (от 1 до 3):(от 1 до 3):(от 1 до 2) (по массе). Удобно, чтобы каждое соединение применялось в комбинации в количестве, в котором оно проявляет антивирусную активность при его отдельном применении. Количество комбинации 1592U89, зидовудина и 3 ТС (или FTC), необходимое для того,чтобы она являлась эффективной в качестве анти-ВИЧ агента, будет, естественно, меняться и, в конечном итоге, оно определяется по усмотрению лечащего врача. Факторы, которые должны быть приняты в расчет, включают в себя путь введения и природу препарата, массу тела животного, возраст и общее состояние, а также природу и тяжесть подлежащего лечению заболевания. Как правило, соответствующая доза 1592U89 для воздействия на человека при лечении ВИЧ-инфекции лежит в пределах от 0,1 до 100 мг на килограмм массы тела реципиента в 6 день, предпочтительно в пределах от 0,5 до 50 мг на килограмм массы тела в день, наиболее предпочтительно - в пределах от 7 до 30 мг на килограмм массы тела в день. Как правило, соответствующая доза зидовудина лежит в пределах от 3 до 120 мг на килограмм массы тела реципиента в день, предпочтительно в пределах от 6 до 90 мг на килограмм массы тела в день, наиболее предпочтительно в пределах от 10 до 30 мг на килограмм массы тела в день. Для 3 ТС соответствующая дневная доза лежит в пределах от 0,1 до 120 мг на килограмм массы тела реципиента в день, предпочтительно в пределах от 0,5 до 75 мг на килограмм массы тела в день, наиболее предпочтительно - от 1 до 40 мг на килограмм массы тела в день, например от 5 до 10 мг на килограмм массы тела в день. Для FTC соответствующая дневная доза лежит в пределах от 0,1 до 120 мг на килограмм массы тела реципиента в день, предпочтительно в пределах от 0,5 до 75 мг на килограмм массы тела в день, наиболее предпочтительно - от 1 до 40 мг на килограмм массы тела в день, например от 5 до 10 мг на килограмм массы тела в день. Если не оговорено особо, все массы активных ингредиентов рассчитывают в пересчете на лекарство в чистом виде. В случае физиологически функционального производного 1592U89,зидовудина, 3 ТС (или FTC), или сольвата любого из них цифры увеличиваются пропорционально. Требуемая доза предпочтительно делится на две, три, четыре, пять, шесть и большее число поддоз, вводимых через соответствующие интервалы времени в течение дня. Эти поддозы могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1500 мг, предпочтительно от 5 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 700 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. С другой стороны, если того требует состояние пациента, доза может быть введена в виде непрерывного вливания. Компоненты комбинации, которые могут быть отнесены к активным ингредиентам, могут быть назначены для лечения животного, например млекопитающего, включая человека, обычным способом. Хотя возможно применение активных ингредиентов комбинации в виде неочищенного химического вещества, предпочтительным является их применение в виде фармацевтического препарата. Фармацевтические препараты по данному изобретению содержат комбинацию по изобретению вместе с одним или большим числом фармацевтически приемлемых носителей или эксципиентов и, возможно, другими терапевтическими агентами. Носитель(и) должен быть приемлем в том смысле, что он совместим с другими ингредиентами прописи и не опасен 7 для реципиента. Если индивидуальные компоненты комбинации вводятся по раздельности, то обычно каждый из них представлен в виде фармацевтического препарата. Нижеследующие ссылки на препараты, если не оговорено особо,подразумевают препараты, содержащие либо комбинацию, либо ее компонент. Комбинация 1592U89, зидовудина и 3 ТС(или FTC), или физиологически функционального производного любого из них может быть с удобством представлена в виде фармацевтического препарата в стандартной лекарственной форме. Удобная стандартная лекарственная форма содержит активные ингредиенты в количестве от 50 мг до 3 г, например от 100 мг до 2 г. Можно также объединять любые два активных ингредиента в стандартную лекарственную форму для одновременного или последовательного введения с третьим компонентом, например, типичная стандартная доза может содержать зидовудин и 3 ТС в количестве от 50 мг до 3 г, предпочтительно от 100 мг до 2 г, или зидовудин и 1592U8983 в количестве от 50 мг до 3 г, предпочтительно по 100 мг-2 г зидовудина и 1592U8983. Предлагается также стандартная лекарственная форма, содержащая, по меньшей мере,два активных ингредиента, выбранных из зидовудина, 1592U89 и 3 ТС (или FTC) или физиологически функциональных производных любого из них, и фармацевтически приемлемый носитель. Следует отметить, что введение двух активных соединений, выбранных из зидовудина,1592U89 и 3 ТС (или FTC) является существенной частью изобретения, предпочтительно в качестве первого шага перед введением оставшегося третьего активного компонента. Комбинации 1592U89 и зидовудина, 1592U89 и 3 ТС и 1592U89 и FTC являются предпочтительными, в частности комбинация 1592U89 и зидовудина. Кроме того, было обнаружено, что при комбинированном применении описанных выше соединений наблюдается синергический эффект. Предлагается также комбинация, содержащая два соединения, выбранные из зидовудина, 1592U89 и 3 ТС (или FTC), при условии, что эти два соединения не являются зидовудином и 3 ТС. Предпочтительно комбинацию вводят одновременно или последовательно с третьим компонентом. В наши дни фармацевтические препараты чаще всего прописывают в форме "упаковки пациента", содержащей полный курс лечения в единой упаковке, обычно блистерной. Такая упаковка имеет преимущество перед традиционными, когда фармацевт отделяет необходимое пациенту количество фармацевтического препарата от общего объем лекарства, заключающееся в том, что больной всегда имеет доступ к 8 листовке-вкладышу, находящейся в упаковке пациента, которая, как правило, отсутствует при обычном способе прописывания лекарства. Показано, что приложение листовки-вкладыша обычно улучшает соблюдение пациентом режима и схемы приема лекарства. Следует понимать, что назначение комбинации по изобретению в виде единой упаковки пациента или упаковок каждого препарата с листком-вкладышем, инструктирующем пациента о правильном применении изобретения,является желательным дополнительным признаком данного изобретения. Дополнительным аспектом предлагаемого изобретения является упаковка пациента, содержащая, по меньшей мере, один активный ингредиент, 1592U89, зидовудин, 3 ТС или FTC,комбинации по изобретению и информационный вкладыш с указаниями по применению комбинации по изобретению. Предлагается также тройная упаковка, содержащая в сочетании для раздельного применения 1592U89 или его физиологически функциональное производное, зидовудин или его физиологически функциональное производное и 3 ТС или его физиологически функциональное производное. Препараты включают препараты, пригодные для перорального, ректального, назального,местного (в том числе чрескожного, трансбуккального и подъязычного), вагинального или парентерального (в том числе подкожного,внутримышечного, внутривенного и внутрикожного) введения. Для удобства препарат может быть представлен в единичной лекарственной форме и может быть приготовлен любым способом, известным специалистам в области фармации. Такие способы составляют дополнительный признак настоящего изобретения и включают стадию соединения активных ингредиентов с носителем, который содержит один или большее число дополнительных компонентов. В общем, препараты готовят посредством единообразного и однородного соединения активных ингредиентов с жидкими носителями или мелкодисперсными твердыми носителями,или с теми и другими и, при необходимости,формования продукта. Препараты по данному изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, крахмальные капсулы или облатки, содержащих заранее определенное количество активных ингредиентов; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде жидкой эмульсии вода-в-масле или масло-вводе. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, лекарственной кашкиили пасты. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, возможно с одним 9 или несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящей машине активных ингредиентов в свободно текущей форме, такой как порошок или гранулы, возможно смешанных со связывающим веществом(например повидоном, желатином, гидроксипропилметилцеллюлозой), смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом,разрыхлителем (например натрий-крахмал гликолятом, перекрестносшитым повидоном, перекрестносшитой натрий-карбоксиметилцеллюлозой), поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть изготовлены формованием смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, в соответствующей машине. Таблетки могут быть по возможности покрыты оболочкой или иметь насечку, и могут быть изготовлены таким образом,чтобы обеспечить медленное или контролируемое выделение активных ингредиентов, например, путем применения гидроксиметилцеллюлозы в различных соотношениях для обеспечения желаемого профиля выделения. Таблетки по возможности могут быть покрыты энтеросолюбильной оболочкой для обеспечения возможности выделения в отделах пищеварительного тракта, а не в желудке. Препараты, пригодные для местного введения через рот, включают лепешки, содержащие активные ингредиенты во вкусовой основе,обычно сахарозе и гуммиарабике или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин, или сахароза и гуммиарабик; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Препараты для ректального назначения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящим основанием, содержащим, например, масло какао или салицилат. Местное применение может также осуществляться с помощью чрескожного лекарственного электрофореза. Препараты, пригодные для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов,гелей, паст, пенок или аэрозолей, содержащих кроме активного ингредиента подходящие носители, известные из уровня техники. Фармацевтические препараты, пригодные для ректального введения, в которых носитель является твердым веществом, наиболее предпочтительно изготавливают в виде суппозиториев с единичной дозой. Подходящие носители включают в себя масло какао и другие обычно используемые для этих целей вещества. Суппозитории могут быть легко изготовлены путем смешивания активной комбинации с размягченным или расплавленным носителем(ями) с по 000626 10 следующим охлаждением и формованием в формах. Препараты, пригодные для парентерального введения, включают водные и неводные изотонические стерильные растворы для инъекций,которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества,обеспечивающие изотоничность раствора и крови предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие агенты и загустители; а также липосомы и другие системы на основе микрочастиц, которые предназначены для доставки соединения к компонентам крови или к одному или нескольким органам. Препараты могут быть представлены в герметичных контейнерах с дозой на один прием или на несколько приемов, например в ампулах и склянках, и могут храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекции, непосредственно перед употреблением. Инъекционные растворы и суспензии немедленного применения могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток вышеописанных типов. Предпочтительными препаратами единичной дозы являются препараты, содержащие дневную дозу или дневную поддозу активных ингредиентов, как перечислено выше, а также их подходящую фракцию. Следует понимать, что кроме упомянутых особо ингредиентов, препараты по изобретению могут содержать другие традиционные в фармации подходящие агенты, имеющие отношение к типу препарата, о котором идет речь, например, препараты для перорального введения могут содержать такие дополнительные агенты,как подсластители, загустители и ароматизаторы. Соединения комбинации по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами. Зидовудин, например, может быть получен известными (патент США 4724232; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233, USA) способами. 1592U89 может быть получен известными(описание к Европейскому патенту ЕР 0434450,международная заявка PCT/GB/4500225) способами. Способы получения 3 ТС также известны(международная заявкаWO 92/14743). Нижеприведенные примеры предназначены лишь для иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем данного изобретения. "Активный ингредиент" обозначает 1592U89, зидовудин, 3 ТС (или FTC), или их комбинацию, или физиологически функциональное производное любого из вышеперечисленных соединений. Пример 1. Таблетированный препарат. Готовят препараты А, Б и В путем влажной грануляции ингредиентов с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием. Препарат А Активный ингредиент Лактоза В.Р. Повидон В.Р. Натрий-крахмал гликолят Магния стеарат Препарат Б Активный ингредиент Лактоза В.Р. Препарат В Активный ингредиент Лактоза В.Р. Крахмал Повидон Магния стеарат В.Р. - фармацевтической чистоты согласно Британской Фармакопее. Следующие препараты Г и Д готовят прямым прессованием смешанных ингредиентов. В препарате Д применяют лактозу для прямого прессования (Dairy Crest- "Zeparox"). Препарат Г Активный ингредиент Прежелатинизированный крахмал NF-15 Препарат Д Активный ингредиент Лактоза В.Р. Препарат Е (препарат контролируемого выделения). Препарат готовят путем влажной грануляции ингредиентов с раствором повидона с последующим добавлением стеарата магния и прессованием. 700 Выделение лекарственного средства происходит в течение 6-8 ч и завершается через 12 ч. Пример 2. Препараты в капсулах. Препарат А Препарат в капсулах готовят путем смешивания ингредиентов препарата В примера 1 и заполнением данной смесью двухсегментной твердой желатиновой капсулы. Препарат Б (см. ниже) готовят аналогичным образом. Препарат Б Активный ингредиент Лактоза В.Р. Натрий-крахмал гликолят Магния стеарат Капсулы препарата В готовят путем плавления Macrogel 4000 В.Р., диспергирования активного ингредиента в расплаве и заполнения этим расплавом двухсегментной твердой желатиновой капсулы. Препарат Г Активный ингредиент Лецитин Арахисовое масло Капсулы препарата Г готовят путем диспергирования активного ингредиента в лецитине и арахисовом масле и заполнения этой дисперсией мягкой, эластичной желатиновой капсулы. Препарат Д (капсула контролируемого выделения). Следующий капсульный препарат контролируемого выделения готовят путем экструдирования ингредиентов а, б и в с помощью экструдера с последующим формированием шариков и высушиванием. Сухие гранулы затем покрывают мембраной контролируемого выделе 13 ния (г) и помещают в двухсегментную, твердую желатиновую капсулу. мг/капсулу 513 Пример 3. Инъекционный препарат. Препарат А мг Активный ингредиент 200 0,1 М раствор соляной кислоты или 0,1 М раствор гидроксида натрия, сколько потребуется до рН от 4,0 до 7,0 Стерильная вода, сколько потребуется до 10 мл Активный ингредиент растворяют в большей части воды (35-40 С) и доводят рН до значения между 4,0 и 7,0 с помощью соляной кислоты или гидроксида натрия, соответственно. Затем порцию доводят до нужного объема водой и фильтруют через стерильный микропористый фильтр в стерильный сосуд из янтарного стекла емкостью 10 мл (тип 1), а затем укупоривают стерильной крышкой и пломбой. Препарат Б Активный ингредиент 125 мг Стерильный апирогенный фосфатный буфер, рН 7,сколько потребуется до 25 мл Пример 4. Внутримышечная инъекция. Активный ингредиент 200 мг Бензиловый спирт 0,10 г Гликофурол 75 1,45 г Вода для инъекций,сколько потребуется до 3,00 мл Активный ингредиент растворяется в гликофуроле. Затем добавляют бензиловый спирт и растворяют, а затем добавляют воду до 3 мл. Смесь фильтруют через стерильный микропористый фильтр и герметично укупоривают в стерильных сосудах из янтарного стекла емкостью 3 мл (тип 1). Пример 5. Сироп. Активный ингредиент 250 мг Раствор сорбита 1,50 г Глицерин 2,00 г Натрия бензоат 0,005 г Персиковый ароматизатор 17.42.3169 0,0125 мл Очищенная вода,сколько потребуется до 5,00 мл 14 Активный ингредиент растворяют в смеси глицерина и большей части очищенной воды. Затем к раствору добавляют водный раствор бензоата натрия, после чего добавляют раствор сорбита и, наконец, ароматизатор. Раствор доводят очищенной водой до нужного объема и тщательно перемешивают. Пример 6. Суппозиторий. мг/капсулу суппозитория Активный ингредиент 250 Твердый жир Б.Ф. 2020 Одну пятую часть Witepsol H15 расплавляют в сосуде с паровой рубашкой при 45 С максимум. Активный ингредиент просевают сквозь сито с размером пор 200 мкм и добавляют к расплавленному основанию при перемешивании, используя Silverson, снабженный режущей головкой, до получения однородной дисперсии. Поддерживая температуру 45 С, к суспензии добавляют остаток Witepsol H15 и перемешивают до получения гомогенной смеси. Однородную суспензию пропускают сквозь сито из нержавеющей стали с размером пор 250 мкм, а затем, при постоянном перемешивании,дают остыть до 40 С. При температуре от 38 до 40 С 2,02 г смеси помещают в подходящие пластмассовые формы емкостью 2 мл. Суппозиториям дают остыть до комнатной температуры. Пример 7. Вагинальный суппозиторий. мг/суппозиторий Активный ингредиент 250 Декстрозы ангидрат 380 Картофельный крахмал 363 Магния стеарат 7 1000 Вышеперечисленные ингредиенты смешивают непосредственно и готовят вагинальный суппозиторий путем прямого прессования смеси. Результаты биологического теста Масимальный и минимальный уровни в плазме. Максимальное и минимальное значения в микромолярных концентрациях, используемые в этом исследовании, основываются на установленных клинически минимальных и максимальных уровнях в плазме. Эти значения отражают достигнутые у пациентов максимальные и минимальные уровни в плазме при использовании терапевтических доз каждого лекарства как самостоятельного агента. Лекарство Зидовудин 3 ТС 1592U89no отдельности. Анти-ВИЧ тест. Клеточную линию МТ 4,трансформированную лимфотропным вирусом человеческих Т-клеток типа 1 вырастили и заразили ВИЧ-1 штаммом 3 В или штаммом MN(Advanced Biotechnologies Inc., Columbia, Maryland) в количестве, в 10 раз большим, чем необходимо для 50%-ного снижения роста МТ 4 клеток (10TCID50, средняя цитопатогенная доза,2104 бляшкообразующих единиц/клетку), если не указано иначе. Также были приготовлены псевдозараженные клетки. Через 1 ч инкубации клетки вносили пипеткой в 96-луночный планшет в количестве 1104 клеток/лунку. Лунки содержали различные концентрации зидовудина и максимальный и минимальный плазменные уровни 3 ТС (или FTС) и 1592U89, как показано в таблице. Инфицированные Тлимфобластоидные клетки инкубировали в течение 5 дней, чтобы реализовать ингибирование ВИЧ-1-опосредованного роста. Планшеты затем обрабатывали 28-ю мкл 5-%ного Nonidet P-40(Sigma) в забуференном фосфатом физиологическом растворе (PBS), и образцы объемом 60 мкл переносили в 96-луночные планшеты с дном-фильтром (Idexx Corp.). Планшеты помещали в автоматическую тест-машину (IdexxScreen Machine), которая добавляла пропидиум иодид в каждую лунку, осуществляла ряд промываний и определяла конечную флуоресценцию (Е). Как было показано, флуоресценция коррелирует непосредственно с числом клеток,что обеспечивает возможность количественного определения ВИЧ-1-опосредованного цитопатического эффекта (СРЕ). Незараженные клетки определяли как имеющие 0% СРЕ, а зараженные необработанные клетки определяли как имеющие 100% СРЕ. Определяли процент ингибирования ВИЧ 1-опосредованного СРЕ и IC95s (95% ингибиторная концентрация). На чертеже графически представлены результаты комбинации зидовудина, 3 ТС и 1592U89 относительно зидовудина и 3 ТС поодиночке или в комбинации. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Набор лекарств, содержащий (1S,4R)цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9 Нпурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол или его физиологически приемлемое функциональное производное и(2R,цис)-4-амино-(2 гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное, или(2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил 1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное. 16 2. Набор лекарств по п.1, отличающийся тем, что он содержит (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанол и (2R,цис)-4-амино-(2 гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)пиримидин-2-он или (2R,цис)-4-амино-5-фторо 1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)пиримидин-2-он. 3. Набор лекарств по п.1, отличающийся тем, что он содержит (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1-метанол или его физиологически приемлемое функциональное производное,(2R,цис)-4-амино-(2-гидроксиметил-1,3 оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное, и дополнительно содержит зидовудин или его физиологически приемлемое функциональное производное. 4. Набор лекарств по п.1, отличающийся тем, что он содержит (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанол или его физиологически приемлемое функциональное производное,(2R,цис)-4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил 1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он или его физиологически приемлемое функциональное производное, и дополнительно содержит зидовудин или его физиологически приемлемое функциональное производное. 5. Набор лекарств по п.3, отличающийся тем, что соотношение (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанол: зидовудин: (2R,цис)-4 амино-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5 ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он составляет (от 1 до 20): (от 1 до 20): (от 1 до 10) по массе. 6. Набор лекарств по п.4, отличающийся тем, что соотношение (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанол: зидовудин: (2R,цис)-4 амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3 оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он составляет (от 1 до 20): (от 1 до 20): (от 1 до 10) по массе. 7. Фармацевтический препарат, содержащий набор лекарств по пп.1-6 в сочетании с одним или большим числом фармацевтически приемлемых носителей, возможно в стандартной лекарственной форме. 8. Способ лечения или профилактики симптомов или эффектов ВИЧ-инфекции у инфицированного животного, при котором на указанное животное воздействуют терапевтически эффективным количеством набора лекарств,определенного в любом из пп.1-4. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что компоненты набора лекарств вводят одновременно. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что компоненты набора лекарств вводят последовательно. 11. Способ по п.8, отличающийся тем, что набор лекарств вводят в виде единого комбинированного препарата. 12. Способ по любому из пп.8-11, отличающийся тем, что указанное животное является человеком. 13. Применение (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанола в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции для введения либо одновременно, либо последовательно с а) зидовудином и (2R,цис)-4-амино-1-(2 гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)пиримидин-2-оном; или б) зидовудином и (2R,цис)-4-амино-5 фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5 ил)-(1 Н)-пиримидин-2-оном. 14. Применение набора лекарств, включающего (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6-(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2-циклопентен-1 метанол, зидовудин и (2R,цис)-4-амино-1-(2 гидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1 Н)пиримидин-2-он или (1S,4R)-цис-4-[2-амино-6(циклопропиламино)-9 Н-пурин-9-ил]-2 циклопентен-1-метанол, зидовудин и (2R,цис) 18 4-амино-5-фторо-1-(2-гидроксиметил-1,3 оксатиолан-5-ил)-(1 Н)-пиримидин-2-он в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики ВИЧ-инфекции. 15. Применение по п.13 или 14 для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции, устойчивой к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам,для лечения СПИДа или для лечения СПИДсвязанных состояний или СПИД-деменция комплекса.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/70

Метки: комбинации, зтс, 1592u89, синергические, зидовудина

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/10-626-sinergicheskie-kombinacii-zidovudina-1592u89-i-zts-ili-ftc.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Синергические комбинации зидовудина, 1592u89 и зтс или ftc</a>

Похожие патенты