Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием

Номер патента: 3751

Опубликовано: 28.08.2003

Авторы: Тарро Франсуа, Пишон Жераль, Брио Жилль, Роллан Эрве, Вютриш Патрик

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, отличающаяся тем, что она содержит смесь для теплового формования, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов, которые принадлежат к семейству продуктов EudragitR RL и/или RS, где высвобождение активного ингредиента(ов) контролируется только природой используемого полиметакрилата(ов), его количеством по отношению к количеству активного ингредиента(ов) и методикой, используемой при получении указанной композиции.

2. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что полиметакрилат(ы), используемые в смеси для теплового формования, представляют собой EudragitR RLPO и/или EudragitR RSPO.

3. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь для теплового формования содержит EudragitR типа E в чистом виде или в смеси с одним или более продуктами EudragitR, упомянутыми выше.

4. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь для теплового формования содержит EudragitR типа L100, L-100-55 и/или S100 в чистом виде или в смеси с одним или более продуктами EudragitR, упомянутыми выше.

5. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится по одному из способов, выбранных из перорального, трансбуккального, подъязычного, глазного, вагинального, ректального и парентерального.

6. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится пероральным способом.

7. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что температура теплового формования смеси составляет от 60 до 150шC.

8. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что температура теплового формования смеси составляет от 80 до 130шC.

9. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике экструзии.

10. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике вдувания.

11. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике совместной экструзии, где внутренний слой указанной композиции состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит из одного или более полиметакрилата(ов) или одного или более полиметакрилата(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того/тех, которые содержатся во внутреннем слое.

12. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике совместного вдувания, где внутренняя часть указанной композиции состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит из одного или более полиметакрилата(ов) или одного или более полиметакрилата(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того/тех, которые содержатся во внутренней части.

13. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что она, необязательно, содержит один или более фармакологически приемлемых наполнителей, выбранных из антиоксидантов, вкусовых добавок, красителей, консервантов, подсластителей и агентов, предотвращающих прилипание.

14. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент(ы) выбирают из группы, включающей противоинфекционные агенты, такие как пенициллины, цефалоспорины, циклины, ингибиторы бета-лактамазы, аминозиды, хинолоны, соединения нитроимидазола, сульфамиды или антибактериальные агенты, антигистамины, противоаллергические агенты, анестетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные агенты, антальгики, имеющие местное или системное действие, спазмолитические агенты, противоопухолевые агенты, диуретики, бета-блокаторы, гипотензивные агенты, агенты против стенокардии, агенты, устраняющие аритмию, вазодилататоры, агенты против брадикардии, ингибиторы кальция, седативные агенты, кардиотонические агенты, противогрибковые агенты, противоязвенные агенты, венотоники, агенты для защиты сосудов, антиишемические агенты, противорвотные агенты, антикоагулянты, противотромботические агенты, иммунодепрессанты, иммуномодуляторы, антивирусные агенты, противодиабетические агенты, гиполипидемические агенты, агенты против ожирения, агенты против конвульсии, снотворные агенты, антипаркинсонические агенты, агенты против мигрени, нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, антипсихотические агенты, психостимуляторы, агенты, улучшающие память, бронходилататоры, противокашлевые агенты, агенты, помогающие при остеопорозе, пептидные гормоны, стероиды, ферменты, ингибиторы ферментов и мелатонинергические агонисты и антагонисты.

15. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является бенфлуорекс гидрохлоридом.

16. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является рилменидин дигидрофосфатом.

17. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является фенспирид гидрохлоридом.

18. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является гидрохлоридом (1R-1-)({[[(2R)-2-(ацетиламино)-3-фенилпропаноил](циклопентил)амино]ацетил}амино)-4-{[амино(имино)метил]амино}бутилборной кислоты.

19. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является гликлазидом.

20. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является пирибедилом.

21. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является 2-({2-метокси-2-[3-(трифторметил)фенил]этил}амино)этил-4-2(2-{[2-(9H-фторен-9-ил)ацетил]амино}этил)бензоат L-тартратом.

22. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является 3a,10-дигидро-5,5-диоксо-4H-(S)-пирролидино[2,1-c][1,2,4]бензотиадиазином.

23. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является N-[2-(5-этил-1-бензотиен-3-ил)этил]ацетамидом.

24. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является индапамидом.

25. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является тертатололом.

26. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамидом.

 

Текст

Смотреть все

1 Данное изобретение относится к новым твердым фармацевтическим композициям с контролируемым высвобождением, получаемым тепловым формованием в горячем состоянии смеси, основанной на полимере(ах), принадлежащих к семейству полиметакрилатов, и медицинском активном ингредиенте(ах). Многочисленные фармацевтические композиции, предназначенные для контролируемого высвобождения фармацевтических активных ингредиентов, были предложены и получены для перорального, трансбуккального, подъязычного, глазного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Целями данных новых композиций, по существу, были снижение частоты введения лекарственных средств,получение относительно постоянных уровней активного ингредиента в целевой среде или биологическом участке,получение профилей высвобождения, соответствующих фармакологической активности лекарственных средств. Принцип, наиболее часто лежащий в основе контролируемого высвобождения, заключается в объединении активного ингредиента(ов) вместе с наполнителями, которые наиболее часто являются полимерными по природе, в матрицы. Независимо от предполагаемых матричных композиций, при их получении возникают определенные производственные проблемы: процесс производства является сложным и состоит из нескольких стадий,проблемы стабильности активного ингредиента во время процесса производства и относительно используемого наполнителя,проблемы точного контроля скорости высвобождения активного ингредиента(ов), которая часто изменяется с течением времени и зависит, например, от размера частиц партий полимеров при процессах уплотнения,процесс производства, который дает возможность получать фармацевтическую форму,которая, по существу, подходит только для одного способа введения,трудности в достижении воспроизводимости партий из-за множества стадий. Данное изобретение является альтернативой описанным выше способам в том, что, благодаря использованию методики теплового формования, дает возможность преодолеть трудности общего плана, описанные выше, при получении твердых фармацевтических композиций, которые обеспечивают контролируемое высвобождение медицинского активного ингредиента(ов). В особенности, оно позволяет снижать количество стадий при получении конечных галеновых форм, ограничивая, таким образом, проблемы воспроизводимости и экономичности, а также обеспечивая экономию времени и пространства в производственной цепочке. 2 Более конкретно данное изобретение относится к новым способам применения полиметакрилатов при получении указанных твердых фармацевтических композиций без добавления пластификаторов и без добавления агентов, модифицирующих высвобождение активного ингредиента(ов). Изобретение, представленное Заявителем, соответственно позволяет ограничить количество продуктов, включенных в галеновы препаративные формы, тем самым, ограничивая количество проблем, связанных с производственными запасами и поставками, а также проблем, связанных с защитой окружающей среды. Тепловое формование в горячем состоянии особенно относится к методикам экструзии,совместной экструзии, вдувания и совместного вдувания. Эти различные методики хорошо известны в области пластиков и широко используются в автомобилестроении и при производстве упаковочных материалов. Благодаря их характеристикам и физикохимическим свойствам полимеров, которые могут быть использованы при тепловом формовании, указанные методики, и особенно простая экструзия, находят все большее применение в области получения препаративных форм активных ингредиентов. Различные патенты соответственно описывают фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, которые получают экструзией смеси, включающей, по крайней мере, один активный ингредиент, один или более экструдируемых и фармацевтически приемлемых полимеров, один пластификатор и/или один замедлитель, где последний позволяет модифицировать высвобождение активного ингредиента. В частности, в патентной публикации WO 96/14058 описана фармацевтическая композиция, включающая в качестве терапевтического агента опиоид, который диспергирован в матрице, полученной экструзией. Матрица для экструзии поэтому содержит активный ингредиент,гидрофобный материал, который может быть расплавлен, такой как алкилцеллюлоза или акриловый или метакриловый полимер, и гидрофобный материал, такой как жирная кислота или жирный спирт. Последние служат в качестве замедлителя и позволяют замедлять и контролировать высвобождение указанного активного ингредиента. Пластификатор добавляют к смеси с целью понижения температуры экструзии. В патенте США 5,102,668 описана фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, которая не зависит от рН, где указанную композицию получают влажной экструзией полимеров, таких как полиметакрилаты, где указанные полимеры являются гидрофильными при низкой рН и гидрофобными при высокой рН. Предпочтительным используемым полиметакри 3 латом является Eudragit Е 100. Полученные экструдаты должны далее проходить стадии сферонизации и затем, преимущественно, их покрывают полимерной пленкой, состоящей из Eudragit NE 30 D. Связь между полимером, составляющим экструдат, и полимером, составляющим пленочное покрытие, позволяет решать определенные технические проблемы данного изобретения, а именно контроль высвобождения активного ингредиента в зависимости от рН среды, в которой он растворяется. Среди документов известного уровня техники также может быть упомянут патент Германии 41 38 513, в котором представлен способ получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением путем непрерывной экструзии смеси, содержащей, по крайней мере, один активный ингредиент, полиметакрилат и полимер N-винилпирролидона и/или гидроксиалкил(метил)целлюлозы. Последние используются в качестве пластификаторов и играют роль в регулировании контролируемого высвобождения активного ингредиента. В статье Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808 также описана горячая экструзия EudragitE100, к которому добавлен пластификатор (по крайней мере, 12% триэтилцитрат), для получения пленок, позволяющих контролируемое высвобождение активных ингредиентов. Также в журналах J. Cont. Rel. 1995, 36,243-250 и Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 13231339 описано использование Eudragit RS РМ, к которому добавляют пластификатор (триацетин), для получения гранул горячей экструзией. Кинетика высвобождения активного ингредиента является стремительной, и гранулы не высвобождают весь активный ингредиент. Температура экструзии находится в интервале от 130 до 140 С. В данных документах описано применение методики простой экструзии для получения новых фармацевтических композиций. Методики вдувания и совместного вдувания менее изучены и преимущественно касаются твердых фармацевтических композиций, в которых матрица основана на производных целлюлозы, крахмала или полиэтиленгликоля. Наконец, что касается методики совместной экструзии, в заявке на патент Франции 2 766 088 описан способ получения изделия, из которого можно получать устройства с контролируемым высвобождением, где указанный способ включает проведение совместной экструзии полимера и активного ингредиента, где используемый полимер предпочтительно является кремнийорганическим соединением, способным к сшиванию в присутствии или отсутствии сшивающего агента. Данное изобретение позволяет простым и экономичным способом непосредственно получать твердую фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, простым 4 смешиванием одного или более активного ингредиента(ов) и полимера(ов), которые имеют пластические свойства и фармацевтически приемлемы без добавления пластификатора или замедлителя, где указанную смесь подвергают тепловому формованию. Контроль высвобождения активного ингредиента в указанной композиции достигается только разумным выбором используемого пластичного полимера(ов) и его количества по отношению к количеству активного ингредиента(ов). Кроме того, что фармацевтическая композиция данного изобретения является новой, она позволяет получать галеновы формы, которые легко адаптируются к различным активным ингредиентам и их оптимальному способу введения, и которые обеспечивают контролируемое и воспроизводимое высвобождение указанных активных ингредиентов. Одним из объектов данного изобретения является получение твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, содержащей простую смесь активного ингредиента(ов) и полимера(ов), имеющего пластические свойства, где указанный полимер(ы) состоит из группы полиметакрилатов, без добавления пластификатора и/или замедлителя, и без использования растворителя. Неожиданно, твердые фармацевтические композиции данного изобретения могут, благодаря их определенному составу, быть подвергнуты экструзии, совместной экструзии, а также вдуванию и совместному вдуванию одинаково успешно. Использование данных методик обеспечивает матрицы, получаемые в формах, которые имеют размер и геометрию, подходящие для различных способов введения, таких как,особенно, пероральное, трансбуккальное, подъязычное, глазное, вагинальное, ректальное и парентеральное. Это преимущество фармацевтических композиций данного изобретения делает возможным обеспечить производство на основе одинаковых исходных материалов галеновых препаративных форм, наиболее подходящих для активного ингредиента, вводимого в указанную композицию и, в то же время, для наиболее удобного способа введения для данного активного ингредиента и пациентов, принимающих данные препаративные формы. Другим объектом данного изобретения является получение твердой фармацевтической композиции, в которой матрицу адаптируют к широкому спектру активных ингредиентов,имеющих различные физико-химические характеристики, например, липофильным или гидрофильным терапевтическим агентам или химически нестабильным терапевтическим агентам. Наконец, одним из объектов данного изобретения является получение твердой фармацевтической композиции, в которой возможно простой адаптацией количеств используемых активных ингредиентов и пластичных полиме 5 ров, модифицировать высвобождение активного ингредиента простыми способами. Более конкретно данное изобретение относится к твердой фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением, вводимой преимущественно пероральным путем, содержащей смесь для теплового формования, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов,в которой контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов) обеспечивается только химической природой и количеством используемого полиметакрилата(ов), и методике, используемой для получения указанной композиции. Под фармацевтической композицией с контролируемым высвобождением понимают композицию, которая высвобождает активный ингредиент(ы) в течение времени от нескольких минут (соответствует немедленному высвобождению) до более чем 20 ч (соответствует пролонгированному высвобождению), где высвобождение возможно таким образом, чтобы оно было задержано во времени после введения композиции. В случае фармацевтических композиций с задержанным высвобождением время задержки (соответствующее времени между введением указанной композиции и высвобождением активного ингредиента) может составлять от 30 мин до 8 ч, и высвобождение активного ингредиента может быть немедленным или пролонгированным, как определено выше. В контексте данного изобретения возможно получение фармацевтических композиций, которые демонстрируют сочетание профилей высвобождения, например, немедленное высвобождение части активного ингредиента(ов) с последующим одним или более задержанным высвобождением. Под полиметакрилатом понимается сополимер метакриловой кислоты, соответствующий полностью полимеризованному полимеру метакриловой кислоты и акрилового или метакрилового эфира. Указанные полиметакрилаты обычно обозначены торговой маркой Eudragit и могут быть представлены в виде порошка или гранул. Под смесью для теплового формования понимают смесь, способную претерпевать преобразование под воздействием сочетания тепла и поперечных сдвигающих сил червяка, например, экструзию, совместную экструзию, вдувание и совместное вдувание. Среди различных коммерчески доступных продуктов Eudragit в данном изобретении предпочтительно используют Eudragit RL и RS,которые соответствуют сополимерам метакрилата аммония, состоящим из полностью полимеризованных сополимеров акриловой кислоты и метакрилового эфира, имеющих незначительное количество четвертичных аммониевых групп. 6 Указанные Eudragit продукты соответствуют общей формуле (I): где R1 является атомом водорода или метиловой группой,R2 является метиловой или этиловой группой,R3 является метиловой группой,и R4 является группой CH2-CH2-N+(СН 3)3,Сl-. Особенно предпочтительными Eudragit продуктами, используемыми в смеси для теплового формования данного изобретения, являются Eudragit RLPO и/или RSPO, которые соответствуют поли(этилакрилат, метилметакрилат,триметиламиноэтилметакрилат хлорид)ам в относительных пропорциях 1:2:0,2 и 1:1:0,1, соответственно. Согласно другому предпочтительному варианту данного изобретения, смесь для теплового формования данного изобретения может содержать Eudragit типа Е. Этот полимер соответствует поли(бутилметакрилат, (2-диметиламиноэтил) метакрилат, метилметакрилат)у в соотношении 1:2:1. Eudragit типа Е может быть использован в качестве единственного полиметакрилатного полимера в смеси для теплового формования или может использоваться в сочетании с EudragitRLPO и/или RSPO. Среди Eudragit продуктов типа Е особо можно выделить Eudragit Е 100, особенной чертой которого является его растворимость при рН менее 5, что позволяет быстрое высвобождение активного ингредиента в желудке. Фактически, использование Eudragit типа Е, и более определенно, типа Е 100, особенно хорошо подходит для получения твердых фармацевтических композиций с немедленным высвобождением, которые вводят перорально. Согласно третьему варианту данного изобретения, смесь для теплового формования данного изобретения может содержать Eudragit типа L100, L 100-55 и/или S100. Eudragit L100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат)у в соотношении 1:1. EudragitL100-55 соответствует поли(метакриловая кислота, этилакрилат)у в соотношении 1:1. Eudragit S100 соответствует поли(метакриловая кислота, метилметакрилат)у в соотношении 1:2. Эти типы Eudragit могут быть использованы в качестве единственного полимера в смеси для теплового формования, или могут быть использованы в сочетании с одним или более другими типами Eudragit, описанными выше. Эти полиметакрилаты растворимы при рН более чем 5,5,что позволяет высвобождение активного ингредиента в кишечнике и/или прямой кишке. Использование Eudragit продуктов особенно цен 7 но при получении гастро-резистентных твердых фармацевтических композиций с контролируемым высвобождением. Фармацевтические композиции, получаемые в контексте данного изобретения, позволяют неожиданно осуществлять контролируемое высвобождение активного ингредиента(ов) в течение времени от нескольких минут до более чем 20 ч, причем возможно, чтобы такое высвобождение линейно зависело от включенного активного ингредиента, состава матрицы и используемой методики. Фармацевтические композиции данного изобретения получают смешиванием, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полиметакрилатных полимеров,понижая вязкость данной смеси под воздействием тепла и поперечных сдвигающих сил червяка внутри цилиндрического корпуса, и затем обработкой расплавленной смеси по одной из следующих методик: выпуск из экструдера через калиброванное отверстие различного размера и формы, далее полученный материал разрезают в соответствии с желательной конечной формой матрицы; данная методика является методикой простой экструзии; или первый экструдер, содержащий указанную смесь пониженной вязкости, описанную выше, соединен со вторым экструдером, содержащим смесь, включающую либо только один или более полиметакрилат(ы) для контроля высвобождения активного ингредиента(ов) из центральной части,либо один или более полиметакрилат(ы) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того (или тех), которые содержатся в центральной части,каждый экструдер работает непрерывно и подает смесь в одно и то же отверстие; отверстие обеспечивает проход смеси, поступающей из первого экструдера, что обеспечивает образование внутреннего слоя конечной матрицы, а также проход смеси, поступающей из второго экструдера, что обеспечивает образование внешнего слоя конечной матрицы; полученный таким образом экструдат затем разрезают в соответствии с желаемой конечной формой и, необязательно, подвергают формованию; концы экструдата могут, необязательно, быть закрыты с помощью подходящей методики; данная методика является методикой совместной экструзии; или вдувание под давлением через пресс в литейные формы, имеющие форму и объем,точно соответствующие геометрическим характеристикам, желаемым для матрицы; данная методика является методикой вдувания; или пресс оборудован множеством насосных секций, позволяющих вдувание в одну и ту же форму, последовательно или одновременно, 003751 8 по крайней мере, двух смесей, которые могут быть одинаковыми или разными; первая насосная секция вдувает указанную смесь, описанную выше, которая составляет центральную часть, или сердцевину матрицы; вторая насосная секция вдувает, по краям центральной части внешний слой смеси, включающей либо только один или более полиметакрилат(ов) для контроля высвобождения активного ингредиента(ов),либо один или более полиметакрилат(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того (или тех), которые содержатся в центральной части,данная методика является методикой совместного вдувания, которая, в то же время,охватывает методики многокомпонентного вдувания и вдувания типа сандвич. В зависимости от используемой методики,возможно, согласно данному изобретению, получать твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, которые могут вводиться пероральным, трансбуккальным, подъязычным, глазным, ректальным, вагинальным или парентеральным способами, которые имеют изменяемый размер и геометрию,являются однослойными или многослойными,наилучшим образом соответствуют наиболее подходящим профилям высвобождения для каждого терапевтического агента. Фармацевтические композиции могут быть использованы непосредственно, не прибегая к использованию какой-либо методики преобразования, кроме упаковки. При желании, однако,указанные фармацевтические композиции могут подвергатьсяпреобразованию путем измельчения или гранулирования для введения в желатиновые капсулы или для прессования, или на них может быть нанесено покрытие. Фармацевтические композиции данного изобретения могут необязательно содержать фармакологически приемлемые наполнители,выбранные из, например, группы антиоксидантов, вкусовых добавок, красителей, консервантов, подсластителей и агентов, предотвращающих прилипание. Температура теплового формования составляет от 60 до 150 С. Предпочтительно температура составляет от 80 до 130 С. Среди активных ингредиентов, вводимых в композицию данного изобретения, могут быть упомянуты, не ограничиваясь ими, пенициллины, цефалоспорины, циклины, ингибиторы беталактамазы, аминозиды, хинолоны, соединения нитроимидазола, сульфамиды или антибактериальные агенты, антигистамины, противоаллергические агенты, анестетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные агенты,антальгики, имеющие местное или системное действие, спазмолитические агенты, противоопухолевые агенты, диуретики, бета-блокаторы, 9 гипотензивные агенты, агенты против стенокардии, агенты, устраняющие аритмию, вазодилататоры, агенты против брадикардии, ингибиторы кальция, седативные агенты, кардиотонические агенты, противогрибковые агенты, противоязвенные агенты, венотоники, агенты для защиты сосудов, антиишемические агенты, противорвотные агенты, антикоагулянты, противотромботические агенты, иммунодепрессанты,иммуномодуляторы, антивирусные агенты, противодиабетические агенты, гиполипидемические агенты, агенты против ожирения, агенты против конвульсии, снотворные агенты, антипаркинсонические агенты, агенты против мигрени, нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, антипсихотические агенты, психостимуляторы, агенты, улучшающие память,бронходилататоры, противокашлевые агенты,агенты, помогающие при остеопорозе, пептидные гормоны, стероиды, ферменты, ингибиторы ферментов и мелатонинергические агонисты и антагонисты. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его область. Пример 1. Композиции примера 1 получают по методике экструзии. Все они содержат 125 мг активного ингредиента, а именно бенфлуорекcгидрохлорида. Композиции состоят из смеси, включающей 50% активного ингредиента и 50% полиметакрилата. В примере 1 продемонстрировано влияние природы используемых полиметакрилатов на кинетику in vitro растворения активного ингредиента. В партиях от 1 до 5, которые имеют постоянный вес полиметакрилатов, отношение количества Eudragit RLPO к количеству Eudragit RSPO соответственно варьируется от 100 до 0%. Если Eudragit RSPO в смеси отсутствует,высвобождение активного ингредиента наблюдается в течение свыше 16 ч. Добавление незначительного количества Eudragit RSPO позволяет контролировать скорость высвобождения бенфлуорекса. Таблица 1 Изменение соотношения Eudragit RLPO/RSPO в композиции, содержащей 125 мг бенфлуорексгидрохлорида Партии ПолиметакрилатEudragit RSPO, % 0 10 25 50 100 Кинетика растворения in vitro представлена на фиг. 1 приложения. Пример 2. Композиции примера 2 получают по методике экструзии. Все они содержат 3,2 мг активного ингредиента, а именно, рилменидин дигидрофосфата. Композиции состоят из смеси, 003751 10 включающей 10% активного ингредиента и 90% полиметакрилата. Пример 2 подтверждает наблюдения, полученные в примере 1 в том, что касается влияния природы используемых полиметакрилатов на in vitro высвобождение активного ингредиента. Контроль высвобождения активного ингредиента осуществляют изменением количестваEudragit RSPO. Таблица 2 Изменение соотношения Eudragit RLPO/RSPO в композиции, содержащей 3,2 мг рилменидиндигидрофосфата Полиметакрилат ПартииEudragit RSPO, % 0 10 25 50 Кинетика растворения in vitro представлена на фиг. 2 приложения. Пример 3. Композицию примера 3 получают по методике экструзии. Она содержит 150 мг активного ингредиента, а именно, фенспирид гидрохлорида. Композиция состоит из смеси, включающей 30% активного ингредиента и 70% полиметакрилата, причем последний является только Eudragit RLPO. В примере 3 продемонстрировано слабое влияние рН среды растворения на кинетику высвобождения активного ингредиента, что показано на фиг. 3 (приложение), на которой изображен профиль растворения при рН=2 и профиль растворения при рН=7,4. Кинетика растворения in vitro представлена на фиг. 3 приложения. Пример 4. Композиции примера 4 получают по методике экструзии. Они содержат 150 мг активного ингредиента, а именно, фенспирид гидрохлорида. Композиции состоят из смеси, включающей 30% активного ингредиента и 70% полиметакрилата, причем последний является либо Eudragit RLPO либо Eudragit E100. В примере 4 продемонстрировано более быстрое высвобождение при рН 2 при использовании EudragitE100 по сравнению с Eudragit RLPO. Кинетика растворения in vitro представлена на фиг. 4 приложения. Пример 5. Композицию примера 5 получают по методике вдувания. Она содержит 135 мг активного ингредиента, а именно, бенфлуорексгидрохлорида. Композиция состоит из смеси, включающей 50% активного ингредиента и 50% полиметакрилата, причем последний является Eudragit RLPO. Высвобождение активного ингредиента в зависимости от времени является линейным в течение более 6 ч при кинетике нулевого порядка. 11 Кинетика растворения in vitro представлена на фиг. 5 приложения. Пример 6. Композиции примера 6 получают по методике совместной экструзии. Они содержат 135 мг активного ингредиента, а именно, фенспирид гидрохлорида. Внутренний слой состоит из смеси, включающей 30% фенспирида и 70% Eudragit RLPO. Внешний слой на 100% состоит из Eudragit RLPO. Присутствие внешнего слоя RLPO полиметакрилата позволяет замедлять кинетику высвобождения активного ингредиента из внутреннего слоя. Увеличение толщины внешнего слоя от 0,1 до 0,4 мм позволяет еще сильнее замедлять кинетику высвобождения активного ингредиента и обеспечивает время задержки или время латентности около 4 ч перед началом высвобождения активного ингредиента. Кинетика растворения in vitro представлена на фиг. 6 приложения. Пример 7. Композицию примера 7 получают по методике экструзии. Она содержит 59 мг активного ингредиента, а именно, гидрохлорида (1R)-1(-(2R)-2-(ацетиламино)-3-фенилпропаноил](циклопентил)амино]ацетиламино)-4[амино(имино)метил]аминобутилборной кислоты. Композиция состоит из смеси, включающей 59% активного ингредиента и 41% полиметакрилата, причем последний является Eudragit RLPO. Высвобождение in vitro активного ингредиента пролонгируется в течение более 4 ч (фиг. 7). Результаты уровней в плазме, полученные у людей (n=12) после введения пероральным путем экструдата, содержащего 59 мг указанного активного ингредиента, представлены на фиг. 8. Фиг. 7 и 8 даны в приложении. Пример 8. По методике примера 1 получают различные композиции, состоящие из 1/1 смеси активного ингредиента/полиметакрилата, с различными активными ингредиентами. Композиции содержат следующие количества активного ингредиента: гликлазид 30 мг пирибедил 50 мг-N-[2-(5-этил-1-бензотиен-3-ил)этил]ацетамид 100 мг Как и в примере 1, для разных композиций было продемонстрировано, что изменение соотношения количества Eudragit RLPO и количе 003751 12 ства Eudragit RSPO делает возможным изменять скорость высвобождения активного ингредиента и, таким образом, контролировать высвобождение должным образом. Пример 9. По методике примера 2 получают различные композиции, состоящие из 1/9 смеси активного ингредиента/полиметакрилата, с различными активными ингредиентами. Композиции содержат следующие количества активного ингредиента: индапамид 1,5 мг тертатололгидрохлорид 5 мг Контроль высвобождения активного ингредиента достигается изменением количестваEudragit RSPO. Пример 10. Композицию примера 10 получают по методике экструзии в соответствии с методикой примера 2, но в данном случае композиция содержит 25 мгN-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида и она состоит из смеси,включающей 30% активного ингредиента и 70% полиметакрилата. Пример 11. Композицию примера 11 получают по методике примера 6, но вместо фенспирида она содержит 100 мг N-[2-(5-этил-1-бензотиен-3 ил)этил]ацетамида. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, отличающаяся тем, что она содержит смесь для теплового формования, по крайней мере, одного активного ингредиента и одного или более полимеров, выбранных из группы полиметакрилатов,которые принадлежат к семейству продуктовEudragit RL и/или RS, где высвобождение активного ингредиента(ов) контролируется только природой используемого полиметакрилата(ов),его количеством по отношению к количеству активного ингредиента(ов) и методикой, используемой при получении указанной композиции. 2. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что полиметакрилат(ы), используемые в смеси для теплового формования,представляют собой Eudragit RLPO и/или Eudragit RSPO. 3. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь для теплового формования содержит Eudragit типа Е в чистом виде или в смеси с одним или более продуктами Eudragit, упомянутыми выше. 4. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отли 13 чающаяся тем, что смесь для теплового формования содержит Eudragit типа L100, L-100-55 и/или S100 в чистом виде или в смеси с одним или более продуктами Eudragit, упомянутыми выше. 5. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится по одному из способов, выбранных из перорального, трансбуккального, подъязычного,глазного, вагинального, ректального и парентерального. 6. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанная композиция вводится пероральным способом. 7. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что температура теплового формования смеси составляет от 60 до 150 С. 8. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что температура теплового формования смеси составляет от 80 до 130 С. 9. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике экструзии. 10. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике вдувания. 11. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике совместной экструзии, где внутренний слой указанной композиции состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит из одного или более полиметакрилата(ов) или одного или более полиметакрилата(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того/тех,которые содержатся во внутреннем слое. 12. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что смесь подвергается тепловому формованию по методике совместного вдувания, где внутренняя часть указанной композиции состоит из указанной смеси и внешний слой указанной композиции состоит из одного или более полиметакрилата(ов) или одного или более полиметакрилата(ов) в смеси с одним или более активным ингредиентом(ами), которые могут быть теми же или отличаться от того/тех,которые содержатся во внутренней части. 13. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что она, необязательно, содержит один или более фармакологически приемлемых наполнителей, выбранных из антиок 003751 14 сидантов, вкусовых добавок, красителей, консервантов, подсластителей и агентов, предотвращающих прилипание. 14. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент(ы) выбирают из группы, включающей противоинфекционные агенты, такие как пенициллины,цефалоспорины, циклины, ингибиторы беталактамазы, аминозиды, хинолоны, соединения нитроимидазола, сульфамиды или антибактериальные агенты, антигистамины, противоаллергические агенты, анестетики, стероидные или нестероидные противовоспалительные агенты,антальгики, имеющие местное или системное действие, спазмолитические агенты, противоопухолевые агенты, диуретики, бета-блокаторы,гипотензивные агенты, агенты против стенокардии, агенты, устраняющие аритмию, вазодилататоры, агенты против брадикардии, ингибиторы кальция, седативные агенты, кардиотонические агенты, противогрибковые агенты, противоязвенные агенты, венотоники, агенты для защиты сосудов, антиишемические агенты, противорвотные агенты, антикоагулянты, противотромботические агенты, иммунодепрессанты,иммуномодуляторы, антивирусные агенты, противодиабетические агенты, гиполипидемические агенты, агенты против ожирения, агенты против конвульсии, снотворные агенты, антипаркинсонические агенты, агенты против мигрени, нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, антипсихотические агенты, психостимуляторы, агенты, улучшающие память,бронходилататоры, противокашлевые агенты,агенты, помогающие при остеопорозе, пептидные гормоны, стероиды, ферменты, ингибиторы ферментов и мелатонинергические агонисты и антагонисты. 15. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является бенфлуорекс гидрохлоридом. 16. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является рилменидин дигидрофосфатом. 17. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является фенспирид гидрохлоридом. 18. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является гидрохлоридом (1R-1-)2R)-2-(ацетиламино)-3-фенилпропаноил](циклопентил) амино]ацетиламино)-4-[амино(имино)метил] аминобутилборной кислоты. 19. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является гликлазидом. 15 20. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является пирибедилом. 21. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является 2-(2-метокси-2-[3-(трифторметил)фенил]этиламино)этил-4-2(2-[2-(9 Н-фторен-9 ил)ацетил]аминоэтил)бензоат L-тартратом. 22. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является 3 а,10-дигидро-5,5-диоксо-4 Н-(S)-пирролидино[2,1-с][1,2,4]бензотиадиазином. 23. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отКинетика растворения in vitro партий от 1 до 5,полученные экструзией смеси бенфлуорексгидрохлорида/полиметакрилата (50/50) 16 личающаяся тем, что активный ингредиент является N-[2-(5-этил-1-бензотиен-3-ил)этил]ацетамидом. 24. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является индапамидом. 25. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является тертатололом. 26. Твердая фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением по п.1, отличающаяся тем, что активный ингредиент является N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамидом. Кинетика растворения in vitro при разных рН композиций, полученных экструзией смеси фенспиридгидроxлоpидa/Eudragit RLPO (30/70) Кинетика растворения in vitro при pH 2 композиций, полученных экструзией смеси фенспиридгидрохлорида/Eudragit RLPO (50/50) или смеси фенспиридгидрохлорида/Eudragit Е 100 (30/70) Кинетика растворения композиции примера 7,вводимой пероральным путем человеку (n=12)

МПК / Метки

МПК: A61K 47/32

Метки: твердые, формованием, композиции, получаемые, высвобождением, контролируемым, тепловым, фармацевтические

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/10-3751-tverdye-farmacevticheskie-kompozicii-s-kontroliruemym-vysvobozhdeniem-poluchaemye-teplovym-formovaniem.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Твердые фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, получаемые тепловым формованием</a>

Похожие патенты