(1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан по формуле

Рисунок 1

и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле

Рисунок 2

или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

2. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана фумарат (1:1) по п.1, отличающийся тем, что он содержит не более 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1).

3. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]-гептан по формуле I по п.1 или 2, и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,05% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.

4. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он содержит не более 0,05% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата(1:1).

5. Способ получения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей по любому из пп.1-4, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она {(+)-камфоры} по формуле

Рисунок 3

в (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметил-бицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле

Рисунок 4

путем реакции (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она [(+)-камфоры] по формуле II с металлорганическим соединением с осуществлением по необходимости разрушения продукта реакции, и реакцию полученного таким образом (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращение полученного основания (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакция (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином осуществляется в среде, содержащей диоксан в качестве растворителя.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийгалогенид.

7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийбромид.

8. Способ по любому из пп.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийхлорид.

9. Способ по любому из пп.5-8, отличающийся тем, что в качестве (2-галогеноэтил)диметиламина используется (2-хлорэтил)диметиламин.

10. Способ по любому из пп.5-9, отличающийся тем, что в качестве агента, образующего основную соль, используется амид натрия.

11. Способ по любому из пп.5-10, отличающийся тем, что реакция алкилирования (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином осуществляется при нагревании, в частности, при температуре кипения реакционной смеси.

12. Способ по любому из пп.5-11, отличающийся тем, что превращение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в фумарат (1:1) осуществляется без выделения соединения по формуле I.

13. Лекарственные средства, отличающиеся тем, что они содержат в качестве активного(ых) компонента(ов) одно или более соединение(й) по любому из пп.1-4, предпочтительней совместно с одним или более известным(ыми) в фармацевтическом производстве наполнителем(ями).

14. Лекарственные средства по п.13, отличающиеся тем, что они содержат (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептана фумарат (1:1) по п.2 или 4 в качестве активного компонента.

15. Применение соединений по любому из пп.1-4 для получения седативных лекарственных средств.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что в качестве вещества по пп.1-4 используется (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по п.2 или 4.

Текст

Смотреть все

1 Изобретение относится к (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептану высокой степени чистоты и его фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, способу получения этих соединений и их применению, а также к лекарственным средствам, содержащим одно или более из этих соединений. 2-(Е)-бутендиоатная (1:1) соль (фумарат) является известным седативным активным компонентом, имеющим Международное непатентованное название "дерамциклан фумарат". Соединение по формуле I подпадает под общую формулу I Венгерского патента 179,164, но в описании изобретения к этому патенту оно фактически не было определенно раскрыто,а также его получение не было подтверждено в примерах. Согласно Венгерскому патенту 179, 164, циклоалкильные эфиры алканоламина по общей формуле I получали по реакции (+)1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана-2-она, то есть (+)-камфоры по формуле с соответствующим металлоорганическим соединением, с последующим гидролизом полученного аддукта, и введением в гидроксильную группу полученного продукта основной боковой цепи путем этерификации. В качестве металлорганического соединения используется реактив Гриньяра или органическое соединение щелочного металла, желательно, соединение лития или натрия. Получение соединения по формуле I было фактически раскрыто в Венгерском патенте 212, 574. Сущность этого способа такова, что очистка продукта осуществляется на более поздней стадии синтеза. Согласно способу (+)камфора по формуле II вступает в реакцию Гриньяра с фенилмагнийбромидом в диэтиловом эфире с получением (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле 2 с 28%-ным выходом (согласно газовой хроматографии). Соединение (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III находится в реакционной смеси и не выделяется из нее. Далее комплекс разрушается,реакционная смесь переводится без очистки в натриевую соль по реакции с амидом натрия или гидридом натрия, и полученная натриевая соль вступает в реакцию с безводным (2 хлороэтил)диметиламином в среде толуола. Реакционная смесь содержит кроме основного(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I (присутствующего в количестве от 20 до 30%) значительное количество примесей и исходных продуктов, например, не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II, (1R,2S,4R)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола, 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола и бифенильных, трифенильных примесей и т.д. Основание (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I отделяется от этих примесных веществ экстракцией в водный раствор винной кислоты, после чего основание освобождается и образуется фумаратная соль. Общее количество не прореагировавших (+)-камфоры по формуле II и (1R,2S,4R)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле III остается в органической фазе на стадии экстракции винной кислотой и может быть использовано повторно в реакции Гриньяра после удаления растворителя и воды (т.е. возможна его рециркуляция в производстве). Таким образом, отработанная (+)-камфора может быть более эффективно использована; без рециркуляции только приблизительно 16% по весу взятой (+)-камфоры может быть использовано, в то время как в случае однократной и трехкратной рециркуляции это количество возрастает до 22% и 25% по весу соответственно. Очень важным является тот факт, и это следует особо подчеркнуть, что значительная часть (+)-камфоры по формуле II, использованной в реакции Гриньяра, не вступает в реакцию,и этот исходный продукт технически не может быть удален из требуемого продукта из-за физических свойств (+)-камфоры и нестабильности образующегося соединения (1R,2S,4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле III, поскольку вещество(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III подвержено разложению. Поэтому согласно способу, раскрытому в Венгерском патенте 212, 574, стадия алкилирования всегда протекает в присутствии (+)-камфоры по формуле II. Все вышесказанное обуславливает недостатки способа, раскрытого в Венгерском патенте 212, 574. Гидриды и амиды щелочных металлов, использованные на первой стадии реакции алкилирования, образуют соли не только со 3 спиртом (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-олом по формуле III, но также и (+)-камфорой по формуле II и с другими присутствующими в реакционной смеси соединениями, содержащими активный атом водорода. Поэтому, помимо требуемого соединения(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, получаются другие алкилированные производные, образованные, например, из не прореагировавшей (+)-камфоры, и требуемое соединение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I должно быть выделено из смеси, содержащей такие примеси, а также не прореагировавшие соединения, (+)камфору и(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формулам II и III. Неочищенное вещество (1R,2S,4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]-гептан по формуле I может быть очищено, причем не полностью, только посредством перекристаллизации из диметилформамида. Однако с помощью перекристаллизации полностью удалены могут быть только примеси не основного характера, которые не образуют солей. Другим недостатком перекристаллизации из диметилформамида является то, что следы растворителя не могут быть удалены в нужной степени из требуемого фармацевтического активного компонента. С этой точки зрения следует отметить, что согласно ICR (Международным аналитическим требованиям, принятым США, Японией и Европейским Союзом) предельным содержанием диметилформамида является 880 ppm (частей на миллион) (0,088% по весу). Причиной того, что диметилформамид не может быть удален в такой степени, большее его количество остается в продукте, является высокая температура кипения диметилформамида, с одной стороны, и чувствительность(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I к термической обработке, с другой стороны. Было обнаружено, что в случае проведения реакции алкилирования (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с применением (2-хлорэтил) диметиламина, присутствие (+)-камфоры по формулеII всегда приводит к образованию значительных количеств побочных продуктов, например,(1R,3S,4R)-3-[N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется по следующей схеме: в условиях, используемых для проведения реакции этерификации, (+)камфора поформуле II, образует соль щелочного металла в позиции 3, которая, в свою очередь,реагирует с (2-хлорэтил)диметиламином, используемым в качестве алкилирующего агента,в результате получается соединение по формулеV. Количество побочного продукта по формулеV может составлять от 1 до 10%. Растворимость фумарата 2-(Е)-бутендиоата (1:1) соединения(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V приблизительно идентична растворимости фумарата требуемого вещества (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, и поэтому он кристаллизуется совместно с фумаратом соединения(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, загрязняя тем самым требуемый конечный продукт. Если этерификация выполняется в толуоле, как описано в Венгерском патенте 212, 574, то продукт, полученный после образования соли в этаноле, содержит значительные количества примеси (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]-гептан-2 она по формуле V. Соль является весьма малорастворимым соединением и может быть перекристаллизована только из диметилформамида. Однако при проведении перекристаллизации из диметилформамида невозможно получить соединение(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I, соответствующее по чистоте требованиям Фармакопей, по следующим причинам: а) Продукт, получаемый после перекристаллизации из диметиформамида, все же содержит соединение (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан 2-он по формуле V в количестве, превышающем предельно допустимое значение по Фармакопее(приблизительно 0,5%); б) Диметилформамид характеризуется высокой температурой кипения и не может быть удален из продукта в нужной степени, так как при высокой температуре имеет место разложение продукта. Очистка с получением продукта со степенью чистоты, удовлетворяющей требованиям Фармакопеи для лекарственных средств, не могла быть достигнута с применением обычных способов очистки, таких как перекристаллизация из растворителей или фракционная перегонка. Более определенно, с помощью известных способов (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I не мог быть получен с содержанием (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]геп 5 тан-2-она по формуле V не более чем 0,2, а мог быть получен только с содержанием этой примеси более чем 0,5%. С учетом жестких требований Фармакопеи, примеси, которые присутствуют в количествах, больших, чем 0,2% по весу, могут привести к запрещению применения активного компонента для фармацевтических целей. Примесь(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V может поэтому создать проблемы в применении соединения по формуле I в качестве активного компонента. В качестве вывода можно предположить,что при очистке (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, полученного с помощью известного способа, диметилформамид, по-видимому, является единственно возможным растворителем. Однако этот способ перекристаллизации не подходит для получения фармацевтического активного компонента,удовлетворяющего требованиям Фармакопеи,потому что диметилформамид имеет такую высокую температуру кипения, что его следовые количества не могут в достаточной степени быть удалены из продукта. При такой высокой температуре соединение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I разлагается. Как было показано ранее, (+)-камфора по формуле II присутствует в реакции алкилирования. Из (+)-камфоры образуется другое загрязняющее вещество (1R,4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле Если в качестве агента, образующего основную соль, используется гидрид щелочного металла или амид щелочного металла, количество примеси (1R,4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле IV находится в пределах от 1 до 10%. Вещество (1R, 4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV было известно из существующего уровня техники [Yakugaku Zasshi, 75, 1377,(1955); Chem. Abstr. 934U (1956)]. Соединение(1R,4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV образуется по следующей схеме: гидрид щелочного металла или амид щелочного металла, используемый для образования натриевой соли на стадии этерификации, восстанавливает от 1 до 10% (+)-камфоры по формуле II в борнеол, который превращается в применяемых условиях реакции в соль щелочного металла, и эта щелочная соль вступает с 6 нако эфир борнеола (1R,4R)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле IV может быть отделен от требуемого продукта (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в процессе обработки реакционной смеси. Задачей, поставленной в изобретении, является получение (1R,2S,4R)-(-)-2-(N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых аддитивных кислотных солей, содержащих достаточно малое количество(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V, чтобы удовлетворить требования по применению для фармацевтических целей, и способ получения таких соединений без необходимости проведения стадии очистки перекристаллизацией, которая так или иначе не обеспечила бы нужной степени чистоты препарата и уменьшила бы его выход, более того, имела бы тот недостаток, что остаточные количества растворителя не могли бы быть удалены из конечного продукта в достаточной степени даже с помощью сложных способов очистки, а также лекарственные средства, содержащие 1 или более этих соединений и применение этих соединений. Неожиданно эта задача была решена в настоящем изобретении, которое предлагает новый продукт, который не мог быть получен согласно известному уровню техники. Настоящее изобретение базируется на удивительном открытии, что если реакция в реакционной смеси, содержащей соединение[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III и (2-хлорэтил)диметиламин, осуществляется в присутствии гидрида щелочного металла или амида щелочного металла в среде, содержащей диоксан в качестве растворителя, то направление реакции смещается в сторону образования требуемого(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, и побочный продукт (1R,3S,4R)-3-[2N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-он по формуле V образуется только в минимальных количествах. Вышеописанное открытие делает возможным получение требуемого соединения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, содержащего менее, чем 0,2% соединения (1R,3S,4R)-3[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V. Полученное таким образом соединение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I удовлетворяет требованиям Фармакопеи в отношении чистоты и содержания остаточных количеств растворителя. 7 Везде по тексту процентные выражения,относящиеся к содержанию соединений по формулам I - V и других веществ, являются результатами газохроматографического анализа,причем они вычисляются как отношения площади пика индивидуального вещества к общей площади всех пиков. Таким образом, предметом изобретения является (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,2% (1R, 3S, 4R)-3-[2-N,N(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло 8 тивные соли отличаются тем, что они содержат не более 0,2%, особенно не более 0,05%(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей. Также особенно предпочтительно то, что(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) отличается тем, что он содержит не более 0,1%, особенно, не более 0,05%,(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата(1:1). Другим предметом изобретения является способ получения(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, согласно изобретению, который включает превращение (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она (+)-камфоры по формуле(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Термин "фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли", применяемый в описании настоящего патента, означает соли,образованные с неорганическими кислотами,например, соляной кислотой,бромистоводородной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; или органической кислотой, например, уксусной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой,молочной кислотой, лимонной кислотой, малеиновой кислотой или фумаровой кислотой. Соль, образованная с фумаровой кислотой,обладает особенно полезными свойствами.(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I имеет три асимметрических центра, а именно, в позиции 1, 2 и 4. Согласно предпочтительному осуществлению изобретения, получается (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло-[2,2,1]гептан фумарат (1:1),отличающийся тем, что он содержит не более 0,2 %(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1). Особенно предпочтительно, согласно изобретению, то, что вышеуказанный (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I и его фармацевтически приемлемые кислотные адди с помощью реакции[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2 галогеноэтил)-диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращение таким образом полученного основного(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся осуществлением реакции (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил 1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином в среде,содержащей диоксан в качестве растворителя. Изобретение не ограничивается использованием диоксана как единственного растворителя, но также включает в себя использование растворителя, содержащего, по крайней мере, 50% по весу, желательно 75% по весу диоксана. Важной характеристикой способа по изобретению является то, что алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)-камфары 9 по формуле II в присутствии агента, образующего основную соль. Было обнаружено, что диоксан может быть преимущественно использован для этой цели. Подходящим металлоорганическим соединением для реакции Гриньяра является фенилмагнийгалогенид. Другими примерами являются фенильные соединения щелочных металлов,такие, как фениллитий. Преимущественно используется фенилмагнийбромид. Фенилмагнийхлорид также может быть использован. Оптимальным осуществлением способа согласно изобретению является следующий. На первой стадии способа по настоящему изобретению (+)-камфора по формуле II подвергается реакции Гриньяра, например, с фенилмагнийбромидом. Реакция осуществляется способом, известным per se. В качестве реакционной среды преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Фенилмагнийбромид может быть использован в количестве от 1 до 3 молей, желательно примерно 1,5 моля по отношению к 1 молю (+)-камфоры по формулеII. Предпочтительное осуществление может происходить при получении сначала реактива Гриньяра из магния и бромбензола в используемом растворителе и далее добавлении раствора(+)-камфоры по формуле II в органическом растворителе в реакционную смесь при температуре кипения. Лучше использовать один и тот же растворитель для получения реактива Гриньяра и растворения (+)-камфоры по формуле II. В качестве растворителя преимущественно может быть использован тетрагидрофуран. Предпочтительно осуществлять реакцию при температуре кипения реакционной смеси. Реакционная смесь затем охлаждается, и полученный аддукт гидролизуется. Гидролиз осуществляется известным способом, желательно, в кислой среде. Предпочтительно использовать для этой цели соляную кислоту.(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол по формуле III, полученный после разрушения комплекса Гриньяра,может быть подвергнут алкилированию без очистки реакционной смеси. Реакция может быть осуществлена в присутствии не прореагировавшей (+)-камфоры по формуле II. В результате образуется малое количество алкилированных побочных продуктов, потому что, согласно способу по настоящему изобретению, образование (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V подавлено. Как уже было показано выше, алкилирование осуществляется в растворителе, который не подходит для алкилирования в позиции 3 (+)камфоры по формуле II, то есть в котором (+)камфора по формуле II алкилируется в позиции 3 только в очень небольшом количестве. Диоксан используется в качестве органического рас 002164II имеет место только в очень небольшом количестве и, следовательно, содержание нежелательной примеси(1R,3S,4R)-3-[2-N,N(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V в конечном продукте (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептане по формуле I составляет не более 0,2% по весу. Ассиметрические центры (1R,2S,4R)-(-)-2[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в позиции 1 и 4 получаются из (+)-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она (+)-камфоры по формуле II. Алкилирование выполняется в присутствии агента, образующего основную соль. Термин "агент, образующий основную соль" означает соединения основного характера, которые превращают гидроксильную группу в соль. Для этой цели могут быть использованы преимущественно амиды щелочных металлов, например,амид натрия, или гидриды щелочных металлов,например, гидрид натрия. Предпочтительно использование амида натрия. В качестве (2-галогеноэтил) диметиламина предпочтительно использование (2-хлорэтил)диметиламина. Оптимальным является использование агента, образующего основную соль, в количестве от 1 до 3 молей, предпочтительней от 1,5 до 2 молей, по отношению к 1 молю (1R,2S, 4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III. Количество алкилирующего агента преимущественно составляет от 1,0 до 2,5 моля,предпочтительно от 1 до 1,1 моля по отношению к агенту, образующему основную соль. Предпочтительней реакцию алкилирования (1R, 2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2-галогеноэтил)диметиламином проводят при нагревании, особенно при температуре кипения реакционной смеси. Реакцию следует проводить в течение от 3 до 5 ч. Предпочтительным временем реакции является приблизительно 4 ч.(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I может быть превращен в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительней в фумарат, без выделения (1R,2S,4R)(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил 1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I. Это лучшим образом можно сделать так: из реакционной смеси, полученной после алкилирования, неорганические соли удаляются фильтрованием при температуре от 0 до 30 С,предпочтительней при 20 С, после чего соответствующая фармацевтически приемлемая кислота, предпочтительней фумаровая кислота,добавляется к фильтрату в приблизительно эк 11 вимолярном количестве (от 1,0 до 1, 5 моля). Затем отфильтровывается кристаллический продукт, осажденный из среды, например, из диоксана. Так как (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I или его фармацевтически приемлемая кислотная аддитивная соль,особенно (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептана фумарат (1:1), полученные по способу согласно изобретению, содержит(ат), в соответствии с требованиями Фармакопеи, не более чем 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, соответственно, то по способу согласно изобретению может быть исключена перекристаллизация из диметилформамида, осуществляемая по известным способам и, в любом случае, приводящая к недостаточной очистке, и, таким образом, нет необходимости удалять следовые количества диметилформамида из фармацевтически активного компонента с помощью способов, непригодных для этой цели. Также способ по изобретению обладает значительными преимуществами по сравнению с известными способами, поскольку с их помощью невозможно удалить диметилформамид в необходимой степени из-за его высокой температуры кипения, при которой(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан по формуле I разлагается. Преимуществом способа по настоящему изобретению является то, что, в дополнение к получению продукта высокой степени чистоты,удовлетворяющей жестким требованиям Фармакопеи, он может осуществляться со значительным выходом. Так, выход приблизительно 46%, показанный в примерах, является значительно более высоким, чем выход, раскрытый согласно известному уровню техники, который не превышает 25%, даже если (+)-камфора рециркулируется несколько раз. Еще одним предметом изобретения являются лекарственные средства, отличающиеся тем, что они содержат в качестве активного компонента(ов) одно или более соединение(й) по изобретению, преимущественно совместно с одним или более традиционным наполнителем. Преимущественно лекарственные средства согласно изобретению содержат в качестве активного компонента(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по изобретению. Предпочтительней лекарственные средства по изобретению находятся в форме фармацевтических препаратов. Они могут быть получены известными способами фармацевтической техники. Препараты преимущественно назначают 002164 12 ся для перорального применения, например, в виде таблеток, таблеток в оболочке, капсул, растворов, эмульсий и суспензий, или для парентерального применения, например, в виде внутривенных, подкожных или внутримышечных инъекционных растворов. В составы могут входить известные наполнители, например, крахмал,лактоза и/или карбонат кальция и/или вода, полиалкиленгликоли, раствор хлорида натрия и/или раствор декстрозы. Фармацевтические препараты могут также содержать общеизвестные фармацевтические вспомогательные вещества, например, эмульгаторы, стабилизаторы,суспендирующие или дезинтегрирующие агенты, соли для изменения осмотического давления, буферы и/или антиоксиданты. Еще одним предметом изобретения является применение соединений по изобретению для получения седативных лекарственных средств. Предпочтительней, для получения седативных лекарственных средств является применение (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан фумарата (1:1). Изобретение далее иллюстрируется следующими примерами. Температуры плавления,представленные в примерах, являются неточными данными. Пример 1. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) [формула I]. Реакция Гриньяра К суспензии, содержащей 48,6 г (1,5 гатом) магниевой стружки и 600 мл безводного тетрагидрофурана, добавляется порция 20 мл смеси 236 г (1,5 моль) бромбензола и 200 мл безводного тетрагидрофурана при температуре кипения. После того, как реакция Гриньяра пошла, остальная часть бромбензоловой смеси добавляется к суспензии по каплям в течение 1 ч. Реакционная смесь нагревается до кипения до тех пор, пока магний полностью не растворится. К реактиву Гриньяра добавляется раствор 152,2 г (1,0 моль) (+)-камфоры по формуле II и 300 мл безводного тетрагидрофурана в условиях постоянного нагревания до кипения в течение приблизительно получаса, и далее реакционная смесь кипятится в течение 5 ч. Гидролиз Реакционная смесь охлаждается до 25 С и вливается в смесь 500 мл гептана, 400 г льда, 30 г хлорида натрия и 150 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании при температуре 0 С. Органическая фаза отделяется и подщелачивается до рН 10 путем добавления 25% по весу/объему водного раствора гидроксида аммония. После повторного отделения раствор высушивается и упаривается в вакууме. Таким образом получаются 220 г бесцветного масла. 13 Анализ на основе газовой хроматографии- Исследование выполнялось на газовом хроматографе Perkin Elmer Autosystem.- Детектор: пламенно-ионизационный,температура инжекции 200 С, конечная температура 250 С, давление газа 40 кПа,Содержание (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола: 66,5%. Содержание (+)-камфоры: 25%. Этерификация К суспензии, содержащей 45,5 г (1,05 моля) амида натрия (содержание 90% вес/вес) и 500 мл безводного диоксана, добавляется смесь 220 г бесцветного масла, полученного гидролизом и содержащего (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ол, и 100 мл безводного диоксана при температуре кипения в течение получаса. Смесь нагревается до кипения и кипятится в течение 2 ч, после чего добавляется 113,0 г (1,05 моль) (2-хлорэтил)диметиламина, и далее реакционная смесь нагревается до температуры кипения и кипятится в течение 4 ч. Образование фумаратной соли Суспензия охлаждается до 20 С, фильтруется, к чистому фильтрату добавляется 121,9 г(1,05 моль) фумаровой кислоты при энергичном перемешивании. Реакционная смесь нагревается до температуры кипения в течение 10 мин, охлаждается до 15 С, перемешивается далее в течение 1 ч и фильтруется. Остаток после фильтрации промывается диоксаном, водой и этанолом и высушивается при 80 С до освобождения от растворителя. Таким образом получается 190,5 г (0,456 моля) белых кристаллов, выход 45,6 % (в расчете на (+)-камфору). Точка плавления белых кристаллов имеет значение от 214 до 216 С. Анализ для формулы С 20 Н 31NО С 4 Н 4O4(0,20 моль) (+)-камфоры в 50 мл безводного диэтилового эфира. Реакционная смесь нагревается до кипения и кипятится 5 ч. Комплекс Гриньяра разрушается добавлением охлажденного льдом водного раствора 20 г хлорида аммония,смесь промывается 3 раза водой по 30 мл, отделяется, высушивается над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляется выпариванием. Таким образом получается 40,5 г бесцветного масла, которое содержит, согласно газохроматографическому анализу: 57,5% (+)- камфоры по формуле II; 5,8% 1,7,7-триметилбицикло-[2,2,1]гептан 2-ола(борнеола); 34,5% (1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III; и 2,2% других примесей. Этерификация К суспензии, содержащей 3,4 г (67 миллимолей) гидрида натрия и 50 мл безводного толуола, добавляли раствор из 40,0 г масла, полученного в реакции Гриньяра и содержащего(1R,2S,4R)-(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]-гептан-2-ол по формуле III, и 30 мл безводного толуола. Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 1 ч, после чего добавляли раствор 6,85 г (67 миллимолей) (2 хлороэтил) диметиламина в 10 мл толуола при температуре кипения. Далее реакционная смесь нагревалась до кипения и кипятилась в течение 4 ч. Отделение Реакционная смесь промывалась водой три раза по 25 мл. Продукт экстрагировался тремя равными порциями раствора из 19 г (0,12 моль) винной кислоты и 40 мл воды. Фазы отделялись,водные слои собирались, подщелачивались до рН 10 с помощью концентрированного раствора гидроксида аммония, экстрагировались три раза дихлорэтаном по 20 мл, высушивались над сульфатом магния, и растворитель удалялся в вакууме. Таким образом получались 14,5 г бесцветного масла, которое содержало, согласно газохроматографическому анализу: 74,2%[2,2,1]гептан фумарата по формуле I; 16,5%(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 он по формуле V; и некоторое количество других неидентифицированных примесей в количестве менее 1% каждая. Образование фумаратной соли К раствору, содержащему 14,0 г основного(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I, освобожденного из тартратной соли,и 150 мл этанола, добавляется 5,07 г (43,6 миллимоль) фумаровой кислоты при 70 С. Продукт отфильтровывается при 0 С и перекристаллизовывается из 50 мл диметилформамида. Таким образом получают 13,5 г требуемого продукта (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарата (1:1) по формуле I в форме белых кристаллов. Выход 16,2% (в расчете на (+)-камфору). Согласно газохроматографическому анализу в продукте можно обнаружить 0,5% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан-2 она по формуле V. Температура плавления от 214 до 216 С. Анализ для формулы С 20 Н 31NОС 4 Н 4O4(1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1] гептан по формуле I по п.1 или 2, и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,05%(1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 она по формуле V или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. 4. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что он содержит не более 0,05% (1R,3S,4R)-3-[2N,N-(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2-она фумарата (1:1). 5. Способ получения (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I и его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей по любому из пп.1-4, который включает превращение и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, отличающиеся тем, что они содержат не более 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N(диметиламиноэтил)]-1,7,7-триметилбицикло или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. 2. (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана фумарат (1:1) по п.1, отличающийся тем, что он содержит не более 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-N,N-(диметил путем реакции[2,2,1]гептан-2-она [(+)-камфоры] по формуле II с металлорганическим соединением с осуществлением по необходимости разрушения продукта реакции, и реакцию полученного таким образом[2,2,1]гептан-2-ола по формуле III с (2 галогеноэтил)диметиламином в присутствии агента, образующего основную соль, в органическом растворителе, и, если требуется, превращение полученного основания (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в соль, отличающийся тем, что реакция (1R,2S,4R)-(-)-2 фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле III с (2-галогеноэтил) диметиламином осуществляется в среде, содержащей диоксан в качестве растворителя. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийгалогенид. 7. Способ по п.5 или 6, отличающийся тем,что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийбромид. 8. Способ по любому из пп.5 или 6, отличающийся тем, что в качестве металлорганического соединения используется фенилмагнийхлорид. 9. Способ по любому из пп.5-8, отличающийся тем, что в качестве (2-галогеноэтил)диметиламина используется (2-хлорэтил)диметиламин. 10. Способ по любому из пп.5-9, отличающийся тем , что в качестве агента, образующего основную соль, используется амид натрия. 11. Способ по любому из пп.5-10, отличающийся тем, что реакция алкилирования (1R,2S,4R)(-)-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан-2 ола по формуле III с (2-галогеноэтил) диметиламином осуществляется при нагревании, в частности, при температуре кипения реакционной смеси. 12. Способ по любому из пп.5-11, отличающийся тем, что превращение (1R,2S,4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана по формуле I в 18 фумарат (1:1) осуществляется без выделения соединения по формуле I. 13. Лекарственные средства, отличающиеся тем, что они содержат в качестве активного(ых) компонента(ов) одно или более соединение(й) по любому из пп.1-4, предпочтительней совместно с одним или более известным(ыми) в фармацевтическом производстве наполнителем(ями). 14. Лекарственные средства по п.13, отличающиеся тем, что они содержат (1R,2S,4R)-(-)2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7 триметилбицикло[2,2,1]гептана фумарат (1:1) по п.2 или 4 в качестве активного компонента. 15. Применение соединений по любому из пп.1-4 для получения седативных лекарственных средств. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что в качестве вещества по пп.1-4 используется (1R,2S,4R)-(-)-2-[N,N-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло[2,2,1]гептан фумарат (1:1) по п.2 или 4.

МПК / Метки

МПК: C07C 217/12, A61P 25/04, A61K 31/13

Метки: аддитивные, фармацевтически, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло, кислотные, соединений, высокой, этих, способ, чистоты, более, получения, 2,2,1]гептан, лекарственные, степени, соли, содержащие, одно, также, средства, применение, приемлемые

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/10-2164-1r-2s-4r-2-nn-dimetilaminoetoksi-2-fenil-177-trimetilbiciklo-221geptan-vysokojj-stepeni-chistoty-ego-farmacevticheski-priemlemye-kislotnye-additivnye-soli-sposob-polucheniya-etih-s.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">(1r, 2s, 4r)-(-)-2-[n,n-(диметиламиноэтокси)]-2-фенил-1,7,7-триметилбицикло [2,2,1]гептан высокой степени чистоты, его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли, способ получения этих соединений и их применение, а также лекарственные средства, содержащие одно или более из этих соединений</a>

Похожие патенты