Промышленный способ синтеза 17a-ацетокси-11b-[4-(n,n-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона и новые промежуточные соединения, полученные в данном способе

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Способ синтеза несольватированного 17a-ацетокси-11b-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона формулы (I), включающий следующие стадии:

i) взаимодействие 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X) с ацетилидом калия, образующимся in situ в сухом тетрагидрофуране,

ii) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17a-этинил-17b-гидроксиэстра-5(10),9(11)диена формулы (IX) с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты,

iii) взаимодействие полученной смеси изомеров 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17 (20),20-тетраена формулы (VIII) сначала с метоксидом натрия в метаноле, затем с триметилфосфитом,

iv) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17a-гидрокси-20-метокси-19-норпрегна-5(10),9(11),20-триена формулы (VII) с хлороводородом в метаноле,

v) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17a-гидрокси-19-норпрегна-5(10),9(11)диен-20-она формулы (VI) с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и п-толуолсульфокислоты,

vi) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17a-гидрокси-19-норпрегна-5(10),9(11)диена формулы (V) с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона,

vii) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17a-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9-ена формулы (IV), содержащего смесь 5a,10a- и 5b,10b-эпоксидов приблизительно 1:1, без разделения изомеров, с реактивом Гриньяра, полученным из 4-бром-N,N-диметиланилина в тетрагидрофуране в присутствии катализатора, представляющего собой хлорид меди(I),

viii) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5a,17a-дигидрокси-11b-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ена формулы (III) взаимодействует с гидросульфатом калия в воде,

ix) ацетилирование полученного 11b-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17a-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона формулы (II) уксусным ангидридом в присутствии перхлорной кислоты и, наконец,

х) выделение несольватированного соединения формулы (I) из полученного сольватосодержащего соединения формулы (I) в смеси 1:1 этанол/вода при 70°С.

2. Способ по п.1, в котором на стадии ii) используют раствор фенилсульфенилхлорида в хлороформе.

3. Способ по п.1, в котором на стадии ii) реакцию с фенилсульфенилхлоридом проводят при 0-5°С.

4. Способ по п.1, в котором на стадии ii) реакцию с фенилсульфенилхлоридом проводят в присутствии 1,2 экв. уксусной кислоты.

5. Способ по п.1, в котором на стадии iii) реакцию с метоксидом натрия и триметилфосфитом проводят при 62-64°С.

6. 3-(Этилендиокси)-17a-гидрокси-20-метокси-19-нопрегна-5(10),9(11),20-триен формулы (VII).

7. 3-(Этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17 (20),20-тетраен формулы (VIII).

Текст

Смотреть все

ПРОМЫШЛЕННЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА 17-АЦЕТОКСИ-11-[4-(N,NДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-19-НОРПРЕГНА-4,9-ДИЕН-3,20-ДИОНА И НОВЫЕ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛУЧЕННЫЕ В ДАННОМ СПОСОБЕ Настоящее изобретение относится к новому промышленному способу синтеза несольватированного 17 ацетокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона [CDB-2914] формулы (I),представляющего собой сильное антипрогестогенное и антиглюкокортикоидное средство. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (VII) и (VIII), использующихся в указанном способе в качестве промежуточных соединений. Способ по настоящему изобретению состоит в следующем: i) 3(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-он формулы (X) вводят в реакцию с ацетилидом калия, полученнымin situ в сухом тетрагидрофуране известным способом, ii) полученный 3-(этилендиокси)-17-этинил-17 гидроксиэстра-5(10),9(11)диен формулы (IX) вводят в реакцию с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты, iii) полученную смесь изомеров 3-(этилендиокси)-21(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраена формулы (VIII) вводят в реакцию сначала с метоксидом натрия в метаноле, затем с триметилфосфитом, iv) полученный 3-(этилендиокси)-17 гидрокси-20-метокси-19-норпрегн-5(10),9(11),20-триен формулы (VII) вводят в реакцию с хлороводородом в метаноле, затем v) полученный 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он формулы (VI) вводят в реакцию с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и птолуолсульфокислоты по известному способу, vi) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси 19-норпрегн-5(10),9(11)диен формулы (V) вводят в реакцию с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона по известному способу, vii) полученный 3,3,20,20 бис(этилендиокси)-17-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (IV), содержащий смесь 5,10- и 5,10-эпоксидов приблизительно 1:1, выделяют из раствора и вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, полученным из 4-бром-N,N-диметиланилина в тетрагидрофуране в присутствии катализатора,представляющего собой хлорид меди(I), без разделения изомеров по известному способу, viii) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (III) вводят в реакцию с гидросульфатом калия в воде по известному способу, ix) полученный 11[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион формулы (II) ацетилируют уксусным ангидридом в присутствии перхлорной кислоты по известному способу и, наконец, х) несольватированное соединение формулы (I) выделяют из полученного соединения формулы (I), содержащего сольват, в смеси 1:1 этанол/вода при 70 С. 015302 Настоящее изобретение относится к новому промышленному способу синтеза несольватированного 17-ацетокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона [CDB-2914] формулы (I), представляющего собой сильное антипрогестогенное и антиглюкокортикоидное средство. Настоящее изобретение также относится к соединениям формул (VII) и (VIII), используемым в указанном способе в качестве промежуточных соединений. Названия соединений, соответствующих формулам, пронумерованным римскими цифрами на приложенной схеме, даны в описании способа по настоящему изобретению. Способ по настоящему изобретению состоит в следующем:i) 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-он формулы (X) вводят в реакцию с ацетилидом калия,полученным in situ в сухом тетрагидрофуране известным способом,ii) полученный 3-(этилендиокси)-17-этинил-17-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен формулы (IX) вводят в реакцию с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты,iii) полученную смесь изомеров 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна 5(10),9(11),17(20),20-тетраена формулы (VIII) вводят в реакцию сначала с метоксидом натрия в метаноле,затем с триметилфосфитом,iv) полученный 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн-5(10),9(11),20-триен формулы (VII) вводят в реакцию с хлороводородом в метаноле, затемv) полученный 3-(этилендиокси)-17 а-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)-диен-20-он формулы (VI) вводят в реакцию с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и птолуолсульфокислоты по известному способу,vi) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)-диен формулы(V) вводят в реакцию с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона по известному способу,vii) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (IV), содержащий приблизительно 1:1 смесь 5,10- и 5,10-эпоксидов, выделяют из раствора и вводят в реакцию с реактивом Гриньяра, полученным из 4-бром-N,N-диметиланилина в тетрагидрофуране в присутствии катализатора, представляющего собой хлорид меди(I), без разделения изомеров по известному способу,viii) полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (III) вводят в реакцию с гидросульфатом калия в воде по известному способу,ix) полученный 11 -[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион формулы (II) ацетилируют уксусным ангидридом в присутствии перхлорной кислоты по известному способу, и наконец х) несольватированное соединение формулы (I) выделяют из полученного соединения формулы (I),содержащего сольват, в смеси 1:1 этанол/вода при 70 С. Синтез соединения формулы (I) был впервые описан в патенте US 4954490, исходя из 3-метокси-19 норпрегна-1,3,5(10),17(20)-тетраена. Сначала окислением 17(20)-двойной связи тетраоксидом осмия синтезируют 17,20-диол, который превращают в 3-метокси-19-норпрегн-2,5(10)-диен-17,20-диол восстановлением по Берчу. Затем с помощью пиридиний трибромида формируют 4,9-диеновую структуру с получением 17,20-дигидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3-она, который окисляют оксалилхлоридом, получая 17 ангидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион. Затем синтезируют 3,3,20,20-бис(этилендиокси)19-норпрегн-5(10),9(11)-диен-17-ол посредством получения кеталя, и полученное соединение вводят в реакцию с мета-хлорпербензойной кислотой, получая 5,10-эпокси-3,3,20,20-бис(этилендиокси)-19 норпрегн-9(11)-ен-17-ол. Последний превращают в 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси 11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен реакцией Гриньяра с п-(N,N-диметиламино)фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора CuCl, и наконец получают соединение формулы (I) посредством ацилирования смесью уксусного ангидрида и фосфорной кислоты. Это 10-стадийный синтез, где общий выход составляет 0,62%, вследствие чего он неприменим для промышленного производства указанного активного ингредиента. Согласно патенту US 5929262, прегнановую боковую цепь синтезируют так называемым SNAP способом, который описан в следующей публикации: J. Am. Chem. Soc, 112, 6449-6450 (1990). Исходным веществом в данном синтезе является 3,3-(этилендиокси)норандрост-5(10),9(11)-диен-17-он, который сначала превращают в 17-гидрокси,17-циангидрин. Последний вводят в реакцию с хлор-(хлорметил)диметилсиланом в присутствии 4-(N,N-диметиламино)пиридина, получая 17-циано-17-[(хлорметил)диметилсилил]эстра-5(10),9(11)диен, который превращают в 17-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20 дион внутримолекулярным присоединением в присутствии литий ди-трет-бутилбифенила с последующим взаимодействием полученного продукта с соляной кислотой. 17-Гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен 3,20-дион без дополнительной очистки превращают в 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-1 015302 норпрегн-5(10),9(11)диен реакцией с этиленгликолем и триметилортоформатом в присутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты. Следующей стадией является окисление 5(10)-двойной связи в эпоксид 30% пероксидом водорода в присутствии гексафторацетона и динатрийфосфата. Затем получают 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19 норпрегн-9-ен реакцией Гриньяра с п-(N,N-диметиламино)фенилмагнийбромидом в присутствии катализатора CuCl, и синтезируют соединение формулы (I) ацилированием трифторуксусным ангидридом и уксусной кислотой в присутствии катализатора, представляющего собой п-толуолсульфокислоту. Реактивы, использующиеся на первых стадиях данного 9-стадийного процесса, являются опасными с точки зрения охраны окружающей среды (для синтеза циангидрина используются цианиды щелочных металлов и металлический литий), и температура реакции составляет -70 С, что невыгодно в промышленном производстве. Общий выход данного синтеза равен 13%. В заявке на патент WO 2004/078709 описана следующая модификация приведенного выше процесса: из полученного упомянутым выше способом 17-гидрокси-19-норпрегна-4,9-диена сначала синтезируют 17-ацетоксипроизводное реакцией со смесью уксусной кислоты и трифторуксусного ангидрида. Следующая стадия представляет собой образование кеталя из оксогруппы в положении 3 реакцией с этиленгликолем и триэтилортоформатом в присутствии п-толуолсульфокислоты с получением 3,3(этилендиокси)-17-ацетокси-19-норпрегна-5(10),9(11)диен-20-она. Полученныйпродукт превращают в 5,10-эпоксидное производное взаимодействием с 30% пероксидом водорода в присутствии гексафторацетона и динатрийгидрофосфата, и получают 5-гидрокси 17-ацетокси-3,3-(этилендиокси)-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(10)-ен-20-он реакцией Гриньяра с использованием всего 2 эквивалентов реагента, в отличие от упомянутых выше процессов Конечный продукт формулы (I) получают гидролизом с использованием разбавленной уксусной кислоты. Синтез 13-этильного аналога соединения формулы (I) описан в следующей публикации: Steroids 63,50-57 (1998). Исходным веществом для данного синтеза служит левоноргестрел (17-этинил-17 гидрокси-13-этил-гон-4-ен-3-он), и последовательность реакций следующая: сначала образуется 3,3(этилендиокси)-кеталь, из которого синтезируют 17-этинил-17-гидрокси-13-этил-гон-4,9-диен-3-он реакцией с пиридиний трибромидом через 5(10)-производное. Затем получают 17-нитрокси производное, после чего проводят его реакцию со смесью муравьиной кислоты и диметилфорамида в присутствии ацетата ртути, получая 17-формилокси-13-этил-18,19-динорпрегн-4,9-диен-3,20-дион, который гидролизуют гидрокарбонатом калия с получением 17-гидрокси-13-этил-18,19-динорпрегна-4,9-диен-3,20 диона, и последний превращают в 3,3,20,20-бис(этилендиокси) производное. Последующие стадии синтеза соединения формулы (I) такие же, как описаны выше (образование эпоксида, реакция Гриньяра,гидролиз кеталя и ацилирование). Выход в синтезе 17-нитрокси производного и образовании боковой цепи составляет 29%, общий выход синтеза равен 3,5%. Дополнительным недостатком данного способа является то, что промежуточные соединения данного синтеза очищают колоночной хроматографией, что очень дорого в промышленном масштабе. В следующей публикации: Bioorg. Med. Chem. Lett, 1997, 2229-2234, описан синтез 17-этинил производного и 5,10-эпоксида из него, исходя из 3,3-(этилендиокси)-19-норандроста-5(10),9(11)-диен 17-она, который также используется в качестве исходного вещества в способе по настоящему изобретению. Способ синтеза прегнановой боковой цепи в серии кортикоидов описан в патенте US 4041055, согласно которому 21-(фенилсульфинил)прегнановое производное получают из 17-этиниландростанового производного взаимодействием с фенилсульфенилхлоридом в присутствии триэтиламина, с последующим присоединением по Михаэлю, получая 20-метокси-21-(фенилсульфинил) производное. Последнее вводят в реакцию с триметилфосфитом, получая производное 17-гидрокси-20-кетопрегнана, и получают 17-гидрокси-20-кетопрегнан гидролизом в кислой среде. Известно, что 3-(этилендиокси)-17-этинил-17-гидрокси-эстра-5(10),9(11)диен формулы (IX) можно синтезировать из 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X), который представляет собой промышленный продукт, легко доступный в больших количествах. Основой настоящего изобретения является обнаружение того, что новый 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегн 5(10),9(11),17(20),20-тетраен формулы (VIII) можно синтезировать, исходя из 3-(этилендиокси)-17 этинил-17-гидроксиэстра-5(10),9(11)диена формулы (IX) реакцией с фенилсульфинилхлоридом в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты с хорошим выходом и при более высокой температуре, чем описано в патенте US 4041055 (-70 С). Новый 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн 5(10),9(11),20-триен формулы (VII) можно получить из соединения формулы (VIII) добавлением метанола с последующей реакцией с триметилфосфитом. Новый 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн 5(10),9(11)диен-20-он формулы (VI) синтезируют из 20-метокси производного гидролизом с применением соляной кислоты. Известный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен формулы (V) получают из соединения формулы (VI) по реакции образования кеталя с этиленгликолем в-2 015302 присутствии триметилортоформата и п-толуолсульфокислоты. Целевой продукт формулы (I) синтезируют из соединения формулы (V) в 4 стадии, но требуется выделение только 2 промежуточных соединений. Сначала синтезируют 5,10-эпоксид формулы (IV), затем его превращают в 5-гидрокси-11-[4(N,N-диметиламино)фенил]производное формулы (III) реакцией Гриньяра в присутствии катализатораCuCl. После гидролиза в кислой среде получают 17-гидрокси-11-[4-(N,Nдиметиламино)фенил]прегна-4,9-диен-3,20-дион формулы (II) и последний ацилируют смесью уксусного ангидрида и перхлорной кислоты, получая целевое соединение формулы (I), которое переводят в несольватированную форму. Способ по настоящему изобретению можно предпочтительно осуществлять посредством взаимодействия 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X) с ацетилидом калия, полученным insitu из трет-бутоксида калия и ацетилена в сухом тетрагидрофуране при температуре между -5 и +5 С,предпочтительно между 0 и -2 С. Полученный 3-(этилендиокси)-17-этинил-17-гидроксиэстра 5(10),9(11)диен формулы (IX) вводят в реакцию в дихлорметановом растворе с раствором 1,3 эквивалента фенилсульфенилхлорида в хлороформе при температуре между -10 и +5 С, предпочтительно между 0 и -5 С, в присутствии 1,3 эквивалента триэтиламина и 1,2 эквивалента уксусной кислоты. Полученный 3(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегн-5(10),9(11),17(20),20-тетраен формулы (VIII) вводят в реакцию сначала с 0,5 эквивалента метоксида натрия в метаноле, затем с 1,1 эквивалента триметилфосфата при температуре между 50 и 60 С, предпочтительно между 62 и 64 С. Полученный 3(этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-норпрегн-5(10),9(11),20-триен формулы (VII) гидролизуют с использованием 0,08 эквивалента хлороводорода в метаноле при температуре между 20 и 25 С. Полученный 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он формулы (VI) вводят в реакцию с 10 эквивалентами этиленгликоля и 6 эквивалентами триметилортоформата в дихлорметане в присутствии п-толуолсульфокислоты при температуре между 20 и 25 С. Полученный 3,3,20,20 бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен формулы (V) вводят в реакцию с 5 эквивалентами 50% раствора пероксида водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии 0,25 эквивалента гексахлорацетона при температуре между -10 и +10 С, предпочтительно между 0 и -2 С. Полученный 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (IV), содержащий 55:45 смесь 5,10 и 5,10-эпоксидов, вводят в реакцию на следующей стадии без очистки и разделения изомеров. Смесь эпоксидов формулы (IV) вводят в реакцию с 5 эквивалентами 4-(N,Nдиметиламино)фенилмагнийбромида, полученного из 4-бром-N,N-диметиланилина и магния, в тетрагидрофуране в присутствии катализатора CuCl при температуре между 15 и 20 С. Полученный 3,3,20,20 бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ен формулы (III) вводят в реакцию с 2,5 эквивалентами гидросульфата калия в воде при температуре между 0 и 5 С, затем реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном. Полученный раствор 11-[4-(N,Nдиметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-диона формулы (II) в дихлорметане используют непосредственно на последней стадии синтеза при ацилировании 17-гидроксигруппы. Раствор соединения формулы (II) вводят в реакцию с 10 эквивалентами уксусного ангидрида в присутствии 1,5 эквивалента 70% перхлорной кислоты при температуре между -10 и -40 С. предпочтительно между -25 и-30 С в течение 1 ч. Полученный сырой 17-ацетокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн 4,9-диен-3,20-дион формулы (I) перекристаллизовывают из изопропанола, затем несольватированное соединение выделяют из полученного соединения формулы (I), содержащего сольват, в 1:1 смеси этанола и воды. Преимущества настоящего изобретения состоят в следующем: 1) Способ можно осуществлять в промышленном масштабе, используя коммерчески доступное исходное вещество. 2) Способ включает 9 стадий, но требуется выделение всего 7 промежуточных соединений. 3) Для серии норстероидов применен новый способ с использованием фенилсульфенилхлорида в синтезе боковой цепи. С точки зрения применения в промышленности преимущество этого состоит в том, что данную реакцию проводят через новые промежуточные соединения формул (VIII) и (VII) при температуре между 0 и -5 С, вместо температуры -70 С, которая применялась для синтеза аналогичных соединений согласно литературным данным. 4) Разделение смеси изомеров 5,10 и 5,10-эпоксидов соединения формулы (IV) не является необходимым, поскольку образующиеся при синтезе побочные продукты можно легко отделить на следующей стадии. 5) Несольватированный продукт получают в менее опасном растворителе, а именно в смеси этанола и воды 1:1 при 70 С, по сравнению с легковоспламеняющимся, взрывоопасным, не применимым в промышленности диэгиловым эфиром, применение которого описано в литературе. На фиг. 1 изображена формула (I); на фиг. 2 - формула (II); на фиг. 3 - формула (III); на фиг. 4 - формула (IV);-3 015302 на фиг. 5 - формула (V); на фиг. 6 - формула (VI); на фиг. 7 - формула (VII); на фиг. 8 - формула (VIII); на фиг. 9 - формула (IX); на фиг. 10 - формула (X). Способ по настоящему изобретению проиллюстрирован следующими неограничивающими примерами. Пример 1. 3-(Этилендиокси)-17-этинил-17-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен (IX) Трет-бутоксид калия (60 г) растворяли в сухом тетрагидрофуране (1500 мл) в атмосфере азота и через смесь барботировали ацетилен при 20 С в течение 30 мин, затем раствор охлаждали до 0-(-2)С и продолжали барботировать ацетилен в течение ещ 30 мин. Затем добавляли соединение формулы (X)(119,4 г, 0,38 моль), продолжая барботировать ацетилен. Полученную реакционную смесь перемешивали 1 ч и через смесь барботировали азот для удаления избытка ацетилена. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (750 мл) и реакционную смесь перемешивали 10 мин. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали тетрагидрофураном (300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония (150 мл), концентрировали до объема 600 мл и выливали в смесь воды и льда (4 л). Полученную смесь перемешивали 30 мин, выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и сушили при 40 С, получая 122,8 г (95%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Пример 2. 3-(Этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраен (VIII) К суспензии соединения формулы (IX) (122,5 г, 0,36 моль), триэтиламина (151 мл) и уксусной кислоты (24,6 мл) в дихлорметане (2200 мл) добавляли по каплям раствор фенилсульфенилхлорида (67,9 г,0,47 моль) в хлороформе (170 мл), поддерживая температуру между 0 и -5 С. Реакционную смесь перемешивали 10 мин, затем добавляли воду (250 мл) и метанол (100 мл). Органический слой отделяли, промывали 1 Н соляной кислотой и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 185 мл. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (120 мл) и смесь охлаждали до 5 С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили при температуре ниже 60 С, получая 144 г (88%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 176-180 С. Пример 3. 3-(Этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн-5(10),9(11),20-триен (VII) К раствору метоксида натрия (8,67 г, 0,16 моль) в метаноле (4320 мл) добавляли соединение формулы (VIII) (144 г, 0,321 моль). Реакционную смесь перемешивали при 62-64 С в течение 3 ч, затем добавляли триметилфосфит (42 мл, 0,35 моль), и перемешивание продолжали при 62-64 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20 С и выливали в раствор хлорида натрия (288 г) в воде (14 л). Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 40 С, получая 80,2 г (67%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 128-132 С. Пример 4. 3-(Этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он (VI) Суспензию соединения формулы (VII) (80 г, 0,27 моль) в смеси 1 Н соляной кислоты (18 мл) и метанола (800 мл) перемешивали при 20-25 С в течение 40 мин, затем добавляли воду (800 мл), имеющую температуру 10 С, и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60 С, получая 73 г (95%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 140-140 С. Пример 5. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен (V) К раствору соединения формулы (VI) (73 г, 0,2 моль) в дихлорметане (580 мл) добавляли этиленгликоль (126 мл, 2,26 моль), триметилортоформат (132 мл, 1,21 моль) и п-толуолсульфокислоту (4,85 г). Реакционную смесь перемешивали при 20-25 С в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (380 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (400 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 175 мл. Добавляли метанол (230 мл), содержащий 0,5% пиридина, и раствор концентрировали до объема 175 мл для удаления дихлорметана. Полученную суспензию кристаллического вещества охлаждали до 0-2 С,перемешивали 2 ч, выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при 50 С, получая 71,5 г(87%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 172-174 С. Пример 6. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен (V) В атмосфере азота к раствору соединения формулы (V) (71 г, 0,176 моль) в дихлорметане (360 мл) и пиридине (1,8 мл) добавляли гексахлорацетон (6,5 мл, 0,043 моль) и 50% раствор пероксида водорода(51,5 мл, 0,9 моль) при 0-(-2)С и реакционную смесь перемешивали при 0-2 С в течение 3 ч. Затем до-4 015302 бавляли дихлорметан (1800 мл) и ледяную воду (1440 мл), содержащую тиосульфат натрия (160 г), и полученную смесь перемешивали при 0-10 С в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 83 г продукта, представляющего собой смесь 5,10 и 5,10-эпоксидов 55:45. Полученную сырую смесь эпоксидов использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Пример 7. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19 норпрегн-9(11)-ен (III) Смесь магниевых стружек (23,3 г, 0,97 моль) и 1,2-дибромэтана (0,35 мл) в тетрагидрофуране (44 мл) перемешивали при 40-50 С в течение 5 мин, затем реакционную смесь охлаждали до 15 С и добавляли раствор 4-бром-N,N-диметиланилина (176 г, 0,88 моль) в тетрагидрофуране (1050 мл) с такой скоростью, чтобы температура не поднималась выше 15 С. Затем реакционную смесь перемешивали при 1618 С в течение 2 ч для получения раствора реактива Гриньяра. Смесь эпоксидов (74 г, 0,176 моль), полученную на предыдущей стадии, растворяли в дихлорметане(300 мл) и добавляли хлорид меди (I) (4 г). Реакционную смесь перемешивали при 20-25 С в течение 15 мин,затем охлаждали до 15 С и добавляли раствор реактива Гриньяра в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20-25 С в течение 2 ч, затем выливали в воду (1400 мл), содержащую хлорид аммония (170 г). Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2200 мл), объединенные органические слои промывали водой (5 500 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (200 мл) при температуре кипения, раствор охлаждали до -5 С и полученную суспензию кристаллического вещества выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при 60 С, получая 41,7 г (46%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 228-232 С. Пример 8. 11-[4-(N,N-Диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (II) К раствору гидросульфата калия (27,5 г, 0,2 моль) в воде (230 мл) добавляли соединение формулы(III) (41,7 г, 0,077 моль) при +5 С, и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Затем добавляли дихлорметан (230 мл) и раствор гидроксида калия (4,3 г) в воде (40 мл), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Добавляли силикагель (7,5 г) и перемешивали дихлорметановый раствор при 20-25 С в течение 30 мин. Фильтрат концентрировали до объема 100 мл и полученный таким образом раствор, содержащий 11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19 норпрегн-4,9-диен-3,20-дион, использовали на следующей стадии. Пример 9. 17-Ацетокси-11-[4-N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (I) Уксусный ангидрид (73 мл, 0,77 моль) охлаждали до -10 С и добавляли 70% перхлорную кислоту(10,8 мл, 0,124 моль). Полученный таким образом раствор охлаждали до -30 С и добавляли раствор соединения формулы (II) в дихлорметане (100 мл), полученный на предыдущей стадии, с такой скоростью,чтобы температура поддерживалась в диапазоне от -20 до -30 С, затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, охлажденным до 0 С (300 мл) и выливали в воду (400 мл), содержащую ацетат натрия (10,25 г, 0,125 моль). Органический слой отделяли, промывали водой (3 100 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое сиропообразное вещество кристаллизовали из изопропанола(150 мл), получая 27 г указанного в заголовке соединения в виде сольвата, содержащего 5-10% растворителя. Данное вещество растворяли в этаноле (230 мл) при 60 С, затем нагревали до 70 С и добавляли прошедшую ионообмен воду (260 мл). Через полученный таким образом раствор, температуру которого поддерживали равной 70 С, барботировали азот в течение 14 ч. Из раствора постепенно осаждался несольватированный кристаллический продукт. Кристаллы отфильтровывали при 70 С, промывали водой,имеющей температуру 70 С, и сушили при 40 С, получая 24 г (66%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 99% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 184-186 С. Пример 10. 3-(Этилендиокси)-17-этинил-17-гидроксиэстра-5(10),9(11)диен (IX) Трет-бутоксид калия (22,6 кг) растворяли в сухом тетрагидрофуране (565 л) в атмосфере азота и через смесь барботировали ацетилен при 20 С в течение 30 мин, затем раствор охлаждали до 0-(-2)С и продолжали барботировать ацетилен в течение ещ 30 мин. Затем добавляли соединение формулы (X)(45 кг, 143 моль), продолжая барботировать ацетилен. Полученную реакционную смесь перемешивали 1 ч и через смесь барботировали азот для удаления избытка ацетилена. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (280 л) и реакционную смесь перемешивали 20 мин. Органический слой отделяли и водную фазу экстрагировали тетрагидрофураном (110 л). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида аммония (55 л), концентрировали до объема 220 л и выливали в смесь воды и льда (1500 л). Полученную смесь перемешивали 30 мин, выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и сушили при 40 С, получая 47,4 кг (97,2%) соединения 1X. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ).-5 015302 Пример 11. 3-(Этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегн-5(10),9(11),17(20),20-тетраен (VIII) К суспензии соединения формулы (IX) (40 кг, 117 моль), триэтиламина (49 л) и уксусной кислоты (8 л) в дихлорметане (720 л) добавляли по каплям раствор фенилсульфенилхлорида (22,1 кг, 153 моль) в хлороформе (55 л), поддерживая температуру между 0 и -5 С. Реакционную смесь перемешивали 10 мин,затем добавляли воду (80 л) и метанол (32 л). Органический слой отделяли, промывали 1 Н соляной кислотой и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 28 л. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (40 л) и смесь охлаждали до 5 С. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили при температуре ниже 60 С, получая 45,8 кг (87,3%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 176-180 С. Пример 12. 3-(Этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-нопрегн-5(10),9(11),20-триен (VII) К раствору метоксида натрия (1,2 кг, 22,2 моль) в метаноле (600 л) добавляли соединение формулы(VIII) (20 кг, 44,6 моль). Реакционную смесь перемешивали при 62-64 С в течение 3 ч, затем добавляли триметилфосфит (5,8 л, 48,6 моль) и перемешивание продолжали при 62-64 С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 20 С и выливали в раствор хлорида натрия (40 кг) в воде (1940 л). Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 40 С, получая 12,5 кг (75,3%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 128-132 С. Пример 13. 3-(Этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен-20-он (VI) Суспензию соединения формулы (VII) (56 кг, 150 моль) в смеси 1 Н соляной кислоты (12,6 л) и метанола (560 л) перемешивали при 20-25 С в течение 40 мин, затем добавляли воду (560 л), имеющую температуру 10 С, и реакционную смесь перемешивали 30 мин. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили при 60 С, получая 51,1 кг (95%) соединения VI. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 140-140 С. Пример 14. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегн-5(10),9(11)диен (V) К раствору соединения формулы (VI) (49,3 кг, 137 моль) в дихлорметане (390 л) добавляли этиленгликоль (85 л, 1527 моль), триметилортоформат (89 л, 818 моль) и п-толуолсульфокислоту (3,28 кг). Реакционную смесь перемешивали при 20-25 С в течение 2 ч, затем добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (260 л) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Органический слой отделяли,промывали водой (270 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали до объема 118 л. Добавляли метанол (150 л), содержащий 0,5% пиридина и затем упаривали для удаления дихлорметана. Полученную суспензию кристаллического вещества охлаждали до 0-(-2)С, перемешивали 2 ч, выпавший в осадок продукт отфильтровывали и сушили при 50 С, получая 48,33 кг (87%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 98% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 172-174 С. Пример 15. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-17-гидрокси-5,10-эпокси-19-норпрегн-9(11)-ен (IV) В атмосфере азота к раствору соединения формулы (V) (20 кг, 49,7 моль) в дихлорметане (100 л) и пиридине (0,5 л) добавляли гексахлорацетон (1,8 л, 12 моль) и 50% раствор пероксида водорода (14,5 л,253 моль) при 0-(-2)С и реакционную смесь перемешивали при 0-2 С в течение 3 ч. Затем добавляли дихлорметан (500 л) и ледяную воду (400 л), содержащую тиосульфат натрия (50 кг), и полученную смесь перемешивали при 0-10 С в течение 30 мин. Органический слой отделяли, промывали водой (85 л),сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 23,3 кг продукта,представляющего собой смесь 5,10- и 5,10-эпоксидов 55:45. Полученную сырую смесь эпоксидов использовали в следующей стадии без дальнейшей очистки. Пример 16. 3,3,20,20-Бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-N,N-диметиламино)фенил]-19 норпрегн-9(11)-ен (III) Смесь магниевых стружек (6,55 кг, 272 моль) и 1,2-дибромэтана (0,1 л) в тетрагидрофуране (13 л) перемешивали при 40-50 С в течение 5 мин, затем реакционную смесь охлаждали до 15 С и добавляли раствор 4-бром-N,N-диметиланилина (49,5 г, 247 моль) в тетрагидрофуране (300 л) с такой скоростью,чтобы температура не поднималась выше 15 С. Затем реакционную смесь перемешивали при 16-18 С в течение 2 ч для получения раствора реактива Гриньяра. Смесь эпоксидов (20,8 кг, 49,7 моль), полученную на предыдущей стадии, растворяли в дихлорметане(85 л) и добавляли хлорид меди (I) (1,12 кг). Реакционную смесь перемешивали при 20-25 С в течение 15 мин,затем охлаждали до 15 С и добавляли раствор реактива Гриньяра в течение 45 мин. Реакционную смесь перемешивали при 20-25 С в течение 2 ч, затем выливали в воду (400 л), содержащую хлорид аммония (48 кг). Органический слой отделяли, водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 60 л), объединенные органические слои промывали водой (5 140 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в этилацетате (60 л) при температуре кипения, раствор охлаждали до -5 С и полученную суспензию кристаллического вещества выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. Выпавший в осадок про-6 015302 дукт отфильтровывали и сушили при 60 С, получая 12,6 кг (47%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла минимум 95% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 228-232 С. Пример 17. 11-[4-(N,N-Диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (II) К раствору гидросульфата калия (7,12 кг, 51,8 моль) в воде (60 л) добавляли соединение формулы(III) (11,7 кг, 21,7 моль) при +5 С и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 4 ч. Затем добавляли дихлорметан (60 л) и раствор гидроксида калия (1,11 кг) в воде (10 л), органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия. Добавляли силикагель (2 кг) и перемешивали дихлорметановый раствор при 20-25 С в течение 30 мин, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали до объема 26 л, и полученный таким образом раствор использовали на следующей стадии. Пример 18. 17-Ацетокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19-норпрегн-4,9-диен-3,20-дион (I) Уксусный ангидрид (18,9 л, 199 моль) охлаждали до -10 С и добавляли 70% перхлорную кислоту(2,8 л, 32,1 моль). Полученный таким образом раствор охлаждали до -30 С и добавляли раствор соединения формулы (II) в дихлорметане (26 л), полученный на предыдущей стадии, с такой скоростью, чтобы температура поддерживалась в диапазоне от -20 до -30 С, затем реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли дихлорметаном, охлажденным до 0 С(80 л) и выливали в воду (100 л), содержащую ацетат натрия (2,65 кг, 32,4 моль). Органический слой отделяли, промывали водой (325 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое сиропообразное вещество кристаллизовали из изопропанола (40 л), получая 7 кг указанного в заголовке соединения в виде сольвата, содержащего 5-10% растворителя. Данное вещество растворяли в этаноле (60 л) при 60 С, затем нагревали до 70 С и добавляли прошедшую ионообмен воду (67 л). Через полученный таким образом раствор, температуру которого поддерживали равной 70 С, барботировали азот в течение 14 ч. Из раствора постепенно осаждался несольватированный кристаллический продукт. Кристаллы отфильтровывали при 70 С, промывали водой, имеющей температуру 70 С, и сушили при 40 С, получая 6,6 кг (64%) указанного в заголовке соединения. Чистота продукта составляла 99% (согласно данным ВЭЖХ). Температура плавления: 184-186 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза несольватированного 17-ацетокси-11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-19 норпрегна-4,9-диен-3,20-диона формулы (I), включающий следующие стадии:i) взаимодействие 3-(этилендиокси)эстра-5(10),9(11)диен-17-она формулы (X) с ацетилидом калия,образующимся in situ в сухом тетрагидрофуране,ii) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17-этинил-17-гидроксиэстра-5(10),9(11)диена формулы (IX) с фенилсульфенилхлоридом в дихлорметане в присутствии триэтиламина и уксусной кислоты,iii) взаимодействие полученной смеси изомеров 3-(этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19 норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраена формулы (VIII) сначала с метоксидом натрия в метаноле, затем с триметилфосфитом,iv) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-норпрегна 5(10),9(11),20-триена формулы (VII) с хлороводородом в метаноле,v) взаимодействие полученного 3-(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегна-5(10),9(11)-диен-20 она формулы (VI) с этиленгликолем в дихлорметане в присутствии триметилортоформата и птолуолсульфокислоты,vi) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-19-норпрегна 5(10),9(11)-диена формулы (V) с пероксидом водорода в смеси пиридина и дихлорметана в присутствии гексахлорацетона,vii) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-17-гидрокси-5,10-эпокси-19 норпрегн-9-ена формулы (IV), содержащего смесь 5,10- и 5,10-эпоксидов приблизительно 1:1, без разделения изомеров, с реактивом Гриньяра, полученным из 4-бром-N,N-диметиланилина в тетрагидрофуране в присутствии катализатора, представляющего собой хлорид меди(I),viii) взаимодействие полученного 3,3,20,20-бис(этилендиокси)-5,17-дигидрокси-11-[4-(N,Nдиметиламино)фенил]-19-норпрегн-9(11)-ена формулы (III) взаимодействует с гидросульфатом калия в воде,ix) ацетилирование полученного 11-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-17-гидрокси-19-норпрегна 4,9-диен-3,20-диона формулы (II) уксусным ангидридом в присутствии перхлорной кислоты и, наконец,х) выделение несольватированного соединения формулы (I) из полученного сольватосодержащего соединения формулы (I) в смеси 1:1 этанол/вода при 70 С. 2. Способ по п.1, в котором на стадии ii) используют раствор фенилсульфенилхлорида в хлороформе.-7 015302 3. Способ по п.1, в котором на стадии ii) реакцию с фенилсульфенилхлоридом проводят при 0-5 С. 4. Способ по п.1, в котором на стадии ii) реакцию с фенилсульфенилхлоридом проводят в присутствии 1,2 экв. уксусной кислоты. 5. Способ по п.1, в котором на стадии iii) реакцию с метоксидом натрия и триметилфосфитом проводят при 62-64 С. 6. 3-(Этилендиокси)-17-гидрокси-20-метокси-19-нопрегна-5(10),9(11),20-триен формулы (VII). 7. 3-(Этилендиокси)-21-(фенилсульфинил)-19-норпрегна-5(10),9(11),17(20),20-тетраен формулы

МПК / Метки

МПК: C07J 31/00, C07J 41/00, C07J 21/00, C07J 71/00

Метки: соединения, способе, промышленный, данном, промежуточные, способ, 17a-ацетокси-11b-[4-(n,n-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона, синтеза, новые, полученные

Код ссылки

<a href="http://easpatents.com/10-15302-promyshlennyjj-sposob-sinteza-17a-acetoksi-11b-4-nn-dimetilaminofenil-19-norpregna-49-dien-320-diona-i-novye-promezhutochnye-soedineniya-poluchennye-v-dannom-sposobe.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Промышленный способ синтеза 17a-ацетокси-11b-[4-(n,n-диметиламино)фенил]-19-норпрегна-4,9-диен-3,20-диона и новые промежуточные соединения, полученные в данном способе</a>

Похожие патенты